艾羅燕， 余一祎*

1. 復旦大學附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200032 2. 復旦大學附屬中山醫(yī)院腫瘤防治中心，上海 200032 3. 復旦大學附屬中山醫(yī)院循證醫(yī)學中心，上海 200032

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)如細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4)和程序性死亡因子-1(programmed death 1，PD-1)及其配體(PD-L1)抑制劑通過對T細胞的調(diào)控，恢復T細胞殺傷腫瘤細胞的能力，抑制腫瘤生長，成為近年來腫瘤研究領域的重大突破。這使得原本有效藥物極少的晚期黑素瘤患者有治愈的可能。ICIs在多種腫瘤如非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性或攜帶錯配修復基因缺失的實體瘤中都有很好的應答反應，能顯著延長部分患者生存期。但與此同時，ICIs因抑制機體免疫系統(tǒng)關鍵調(diào)節(jié)位點，可引發(fā)多系統(tǒng)正常組織的一系列炎癥反應，如心肌炎、肺炎、腸炎、垂體炎、甲狀腺炎等。這類炎癥反應統(tǒng)稱為免疫相關不良事件(immune-related adverse events，irAEs)。最常見的irAEs為皮膚反應和結(jié)腸炎，其次為肺炎和肝炎[1]。相比于大多數(shù)不良反應表現(xiàn)為低級別性和可控性，心臟相關不良反應雖發(fā)生率低，但往往是致命的，嚴重影響患者的臨床轉(zhuǎn)歸。ICIs導致的心臟不良反應表現(xiàn)形式多樣，包括心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病和心室功能損害等。ICIs相關心肌炎目前尚無大樣本研究，本文就心肌炎部分個案報道及管理策略作一述評，以期提高臨床醫(yī)師對ICIs相關心肌炎的認知，盡早診斷，盡早干預，提高患者生存率，改善預后。

1 流行病學

自從2016年開始，陸續(xù)有ICIs相關性心肌炎的個案報道。目前報道的發(fā)病率為0.09%～1.14%[2-3]，而病死率則高達35%～50%[3-6]。心肌炎是所有irAEs中發(fā)病率低，但病死率最高的疾病[7]。通常ICIs相關的免疫性心肌炎在首次用藥后即可發(fā)病。Mahmood等[3]在1項8家多中心注冊研究中對35例ICIs相關心肌炎的統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，其中位發(fā)病時間為34(21，75)d。另1項研究調(diào)取WHO安全報告數(shù)據(jù)庫VigiBase中101例ICIs相關性心肌炎的相關資料，發(fā)現(xiàn)其中位發(fā)生時間為27(5，155) d[4]。這2項結(jié)果均提示心肌炎在ICIs應用較早時期即可出現(xiàn)。

目前，哪類患者易誘發(fā)心肌炎并不確定。聯(lián)合治療(抗CTLA-4聯(lián)合PD-1/PD-L1)較單藥治療心肌炎發(fā)生率明顯更高(34%vs2%)[3-4]，合并糖尿病患者可能也更易發(fā)生心肌炎(34%vs13%)[3]，但是并沒有其他因素如冠狀動脈(冠脈)硬化性心臟病等病史與心肌炎易感有關。上述2項研究中男性發(fā)生心肌炎的比例均高于女性，分別為66%vs34% 和71%vs29%，這可能與男性心肌炎發(fā)病率更高有關。另外，65歲以上患者更易發(fā)生心肌炎。有研究[8]表明，發(fā)生irAEs的患者可能有更敏感的免疫系統(tǒng)以及趨向于更強免疫反應的調(diào)節(jié)點。本中心既往也發(fā)現(xiàn)患者有自身免疫性疾病病史如銀屑病，用藥前有自身抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)、抗SSA抗體等陽性可能更易誘發(fā)心肌炎。

2 發(fā)病機制

irAEs主要機制為阻斷CTLA-4和PD-1/PD-L1后導致免疫細胞(特別是T細胞)發(fā)生組織浸潤，引發(fā)局部炎癥。發(fā)生irAEs的受損皮膚和內(nèi)臟組織中，免疫組化可見大量CD4+、CD8+T細胞浸潤。PD-1/PD-L1和CTLA-4均屬于免疫檢查點中的共抑制分子。抑制該類分子活性后，T細胞的增殖和殺傷能力明顯增強。如果心臟和腫瘤組織有共同的抗原表位而導致活化T細胞無法辨別，ICIs確有可能導致心臟毒性。雖然該類患者尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心臟和腫瘤組織中有相同的T細胞克隆[2]，但是目前并未檢測到針對心肌結(jié)構的特異性自身抗體存在。多項小鼠模型則證實PD-1/PD-L1通路可抑制心臟炎癥及細胞損害。PD-1-/-小鼠體內(nèi)因產(chǎn)生針對肌鈣蛋白I的自身抗體，引起擴張性心肌病[9]；在易感自身免疫性疾病的MRL小鼠模型中敲除PD-1，小鼠在進展到腎臟疾病之前就因自身免疫性心肌炎而死亡，其心臟組織中可見大量的CD4+、CD8+T細胞和髓系細胞浸潤，同時還有大量的針對肌球蛋白的自身抗體存在[10]；同樣的，在CD8+和CD4+T細胞介導的心肌炎模型中，PD-1敲除后，小鼠均表現(xiàn)為更嚴重的心肌損害[11]。因此，PD-1/PD-L1信號通路可能介導心臟組織免疫耐受，阻斷該通路則會導致耐受失敗，發(fā)生心臟炎癥反應。

3 臨床分型與診斷

3.1 臨床表現(xiàn)和分型 ICIs相關的心臟不良反應表現(xiàn)形式多樣，除心肌炎外，還包括心包炎、心律失常、急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)、Takotsubo綜合征(心碎綜合征)、心室功能損害、血管炎等。

心肌炎患者可表現(xiàn)為乏力、氣促，氣促是主要臨床表現(xiàn)，通常無明顯胸痛，部分患者無癥狀[12]，另一部分則可進展為急性心衰、心肌病，甚至突發(fā)死亡。由于患者癥狀不典型，以及臨床醫(yī)護人員關注的意識不夠，導致心肌炎的發(fā)生率可能被低估[13]。前文提及的VigiBase數(shù)據(jù)庫中101例心肌炎患者有25%同時并發(fā)心肌炎，10%并發(fā)重癥肌無力[14]。與臨床表現(xiàn)一致的是，尸檢報告也發(fā)現(xiàn)淋巴細胞僅浸潤心肌和骨骼肌，而平滑肌則無明顯浸潤[2]。

所有ICIs心臟不良事件中，7%患者可出現(xiàn)心包積液[15]。心包炎可與心肌炎同時存在，也可單獨出現(xiàn)，死亡率約為21%[16]。臨床表現(xiàn)無明顯特異性，氣促是最常見的臨床癥狀，可有心前區(qū)疼痛，或表現(xiàn)為上腔靜脈淤血，甚至心源性休克。病理可見淋巴細胞浸潤和纖維蛋白滲出。

ACS在ICIs治療中發(fā)生率也明顯增高[13]，患者可表現(xiàn)為胸痛等典型ACS癥狀[15]。另在1項回顧性研究[16]中發(fā)現(xiàn)，14%的ICIs相關不良反應患者可表現(xiàn)為心碎綜合征。與心肌炎不同，心碎綜合征的病理生理機制可能是非炎性的，其診斷需排除心肌炎和ACS。

3.2 輔助檢查 對于典型的心肌炎，肌鈣蛋白升高預測心肌炎的靈敏度為94%～100%[17]。氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)可升高[13]。心電圖上可有異常，如傳導阻滯、室性期前收縮[18]。約半數(shù)患者超聲心動圖可見左室射血分數(shù)<50%[19]。最新研究[6]表明，心肌炎患者超聲心動圖中整體縱向應變(global longitudinal strain，GLS)值減低，且重癥患者中GLS更低，提示GLS可能為ICIs相關性心肌炎的重要診斷和預后指標。心臟磁共振(cardiac magnetic resonance, CMR)檢測中，48%的ICIs相關心肌炎患者可有釓延遲顯像，28%的患者表現(xiàn)為T2加權的薄層短翻轉(zhuǎn)恢復成像序列(short tau inversion recovery，STIR)增強，但CMR表現(xiàn)正常不能排除心肌炎可能[20]。心內(nèi)膜心肌活檢被認為是診斷的金標準，最常見的組織學表現(xiàn)為以T細胞為主的淋巴細胞浸潤，但由于病變呈斑片狀分布，有時可呈假陰性。心內(nèi)膜心肌活檢為侵入性檢查，一般只有在癥狀嚴重時考慮。

ACS患者除肌鈣蛋白升高，心電圖動態(tài)變化外，冠脈造影可明確血管堵塞部位及程度。超聲心動圖可明確有無心包積液。CMR也可看到有無心包炎癥改變。

4 臨床管理建議

ICIs導致的心肌炎病死率高、其監(jiān)測與診斷成為首要問題。在臨床上使用ICIs之前有必要充分評估患者可能發(fā)生心肌損害的高危因素，如既往自身免疫性疾病史，蒽環(huán)類等心臟毒性抗腫瘤藥物史、糖尿病史等；完善心肌標志物、NT-proBNP、超聲心動圖、心電圖、自身免疫性抗體譜等篩查；充分告知患者可能出現(xiàn)的藥物不良反應和用藥期間要注意自我癥狀監(jiān)測；用藥后心內(nèi)科定期隨訪，尤其是對聯(lián)合用藥者[21]。用藥早期可以考慮每周篩查心臟指標。尤其是當患者出現(xiàn)乏力、胸痛、心悸、呼吸困難、水腫等臨床癥狀時，應高度懷疑ICIs相關心肌炎的可能性，及早完善肌鈣蛋白、肌酸激酶、BNP/NT-proBNP、生長刺激表達基因2蛋白(ST2)、心電圖等檢查。CMR 為高度特異性檢查，超聲心動圖是確定左室功能不全程度的首選檢查，心內(nèi)膜心肌活檢為診斷自身免疫性心肌炎金標準。同時要注意合并其他組織器官免疫不良反應的可能，如肌炎、結(jié)腸炎等。

早期發(fā)現(xiàn)、及時停藥和對癥治療是減少ICIs相關性心肌炎的主要措施。PD-1/PD-L1抑制劑所引起的免疫不良反應通常對糖皮質(zhì)激素敏感，而且ICIs的抗腫瘤效應不會因糖皮質(zhì)激素的使用而明顯降低[21]。前文所述35例ICIs相關心肌炎研究[4]發(fā)現(xiàn)，初始使用大劑量的糖皮質(zhì)激素與發(fā)生嚴重心臟不良反應負相關，提示早期足量糖皮質(zhì)激素為重要治療措施。目前各大指南推薦的糖皮質(zhì)激素用量也逐漸增大，如2017年SITC (the Society for Immunotherapy of Cancer)指南[21]推薦G4級ICIs相關心肌炎糖皮質(zhì)激素劑量為1 mg·kg-1·d-1，2018年美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)指南[22]建議甲潑尼龍采用1～2 mg·kg-1·d-1，療效不佳時1 g/d。2019年中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)和2020年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南均推薦，對G3～G4級免疫性心肌炎采用甲潑尼龍1 g/d治療，持續(xù)3～5 d，4～6周后逐漸減量。激素效果不佳時可酌情考慮抗胸腺免疫球蛋白、英夫利昔單抗、免疫球蛋白和嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑。各指南管理建議大體分述如下。

4.1 NCCN指南 2020版NCCN指南[23]建議對于ICIs治療過程中懷疑心臟不良事件者，應立即請心內(nèi)科會診，完善心電圖、超聲心動圖、心臟核磁共振等項目，加強肌酸激酶、肌鈣蛋白、炎癥指標(如血常規(guī)、C-反應蛋白、紅細胞沉降率等)、病毒滴度檢測(如柯薩奇病毒等)的檢測。對于嚴重病例，應考慮心內(nèi)膜心肌活檢。如果毒副分級為G3或G4級，永久停用ICIs，靜脈應用甲潑尼龍1 g/d，持續(xù)3～5 d，心功能恢復至基線后再4～6周內(nèi)逐漸減量。如果糖皮質(zhì)激素24 h無改善，應考慮加用抗胸腺球蛋白(ATG)、英夫利昔單抗、靜脈應用丙種球蛋白(2 g/kg)和嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑。重癥患者入住ICU進行監(jiān)測。對于心律失?；颊撸煽紤]安裝臨時起搏器。

4.2 ASCO指南 2018年ASCO指南[22]建議心臟irAEs患者停止免疫治療，G1級以上永久停止。糖皮質(zhì)激素推薦劑量較NCCN指南弱，初始劑量為1～2 mg/kg潑尼松龍，無效者再增強至甲潑尼龍1 g/d，同時加用嗎替麥考酚酯、英夫利昔單抗或ATG。余建議與NCCN類似。

4.3 ESMO指南 2017年ESMO指南[1]建議對于出現(xiàn)ICIs心臟毒性反應患者，用甲潑尼龍1～2 mg/kg處理，如果病情惡化，加用免疫抑制劑(嗎替麥考酚酯、他克莫司)。

4.4 SITC指南[24]該指南強調(diào)血脂水平在鑒別ACS和心肌炎的重要地位。對于G1/G2級癥狀輕微者，積極處理心臟疾病相關危險因素如血壓、血脂、血糖等。G3級伴肌鈣蛋白升高，BNP大于500 pg/mL或者心電圖有新發(fā)異常(如QT間期延長、傳導阻滯、ST-T改變)，考慮停用ICIs。如果病情穩(wěn)定，而且心臟irAEs不考慮，可在嚴密監(jiān)測的條件下，再次啟動ICIs治療。如果證實為心臟損傷，則應停用ICIs治療直至疾病穩(wěn)定。懷疑心肌炎者，考慮糖皮質(zhì)激素治療。G4級心臟不良事件永久停用ICIs，心肌炎用甲潑尼龍1 mg·kg-1·d-1直至恢復至G1級，4～5周內(nèi)減停。糖皮質(zhì)激素抵抗患者可加用免疫抑制劑，并且積極處理并發(fā)癥。

近期阿倫單抗(alemtuzumab)和阿巴西普(abatacept)被報道可用于心肌炎的治療[25-26]。本中心既往經(jīng)驗表明，ICIs心肌炎患者多有炎癥因子明顯升高，如對足量激素無效，建議早期進行血漿置換，條件不足時，可考慮免疫球蛋白2 g·kg-1·d-1。一旦發(fā)生G3～G4級心臟不良反應，建議ICIs永久停藥。對于血流動力學不穩(wěn)定者，初始給予呼吸和血流動力學支持，如體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)。對于血流動力學穩(wěn)定患者，考慮對癥支持治療。ICIs相關性心肌炎患者病死率高，病程通常較長，建議建立多學科診療團隊，有利于實施心臟不良反應評估、診斷、治療和監(jiān)測。

5 小結(jié)和展望

ICIs心臟不良反應致死率高，即使按照目前指南迅速處理，病死率仍高達23%[26]。如何預測和篩選高危人群是未來研究的重點。目前發(fā)現(xiàn)較高的肌鈣蛋白和傳導異?？赡芘c預后不良相關。對于激素抵抗患者后續(xù)ICIs的聯(lián)合使用，目前僅有少數(shù)病例報道，未來應鼓勵大型前瞻性臨床研究。對于心臟irAEs患者停藥后，是否可以復用ICIs尚無定論。目前指南通常建議G3/G4級永久停用，G2級恢復至G1級后經(jīng)嚴密監(jiān)測，充分評估利弊后考慮再用。對于已發(fā)生心臟irAEs、腫瘤穩(wěn)定的情況下，暫不考慮繼續(xù)ICIs治療。對于因抗CTLA-4導致的心臟irAEs，可以考慮換用抗PD-1/PD-L1。另外，心臟irAEs的發(fā)生機制目前仍不清楚，進一步的機制探討有利于后續(xù)治療的精確和優(yōu)化。

臨床醫(yī)師對ICIs導致的不良反應，尤其是相關的心臟事件，應予以重視。在用藥前后，特別是藥物治療早期，監(jiān)測心血管功能；關注疲勞、胸痛、氣促、心悸、心電圖新發(fā)傳導阻滯等癥狀；把握發(fā)生時機，及早完善肌鈣蛋白I、磷酸肌酸激酶、NT-proBNP、CMR、超聲心動圖等檢查，早期給予足量糖皮質(zhì)激素治療及對癥處理。應建立包括腫瘤內(nèi)科、心臟內(nèi)外科、心臟ICU、放射科等的多學科協(xié)作組[27]，通過積極預防、嚴密監(jiān)測、及時治療，合理管控，降低ICIs相關心臟損害的發(fā)生率和病死率，最大程度保證患者用藥安全。