劉肖 李樹仁 高楠 鄭瑜 張一峰 黨懿 劉惠良 孟存良 張飛飛 郝瀟

我國冠心病的發(fā)病率逐年增高。ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）是冠心病中較為危重的一種類型。直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（primary percutaneous coronary intervention，PPCI）是STEMI的首選治療方法［1］。然而，對于那些具有高危特征的患者，如高齡、心原性休克等，院內(nèi)短期預(yù)后一般較差。2016年全國冠心病行介入治療的總患者數(shù)為666 495例，其中PPCI共55 833例，總的介入治療死亡率為0.21%［2］。雖然目前經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)已日趨成熟，但仍有部分STEMI患者即使行PPCI后，院內(nèi)死亡率仍較高。哪些患者屬于高危人群，哪些因素決定了患者的高死亡風(fēng)險(xiǎn)，如何早期識別高?；颊?，這給臨床醫(yī)師提出了挑戰(zhàn)。本研究旨在在連續(xù)接受PPCI的STEMI患者中篩選出與發(fā)生院內(nèi)死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2016年9月至2018年6月在河北省人民醫(yī)院心臟中心行PPCI的STEMI患者共428例，排除36例，其中單造影4例、球囊擴(kuò)張5例、溶栓治療7例、臨床資料不完整16例、術(shù)中死亡4例。最終392例STEMI患者納入本研究，其中男性318例（79.7%），女性74例（20.3%），平均年齡（60.95±12.75）歲。根據(jù)是否發(fā)生術(shù)后死亡分為存活組與死亡組，發(fā)生院內(nèi)死亡27例，死亡率為6.9%。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［3］的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）從發(fā)病到入院12 h內(nèi)行PPCI，至少置入1枚支架。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急診單冠狀動脈造影或球囊擴(kuò)張；（2）已在院外行溶栓治療；（3）臨床資料不完整；（4）術(shù)中死亡。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集患者在院期間的基本資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、血壓、Killip心功能分級、吸煙、飲酒、既往史、院前用藥情況、血液化驗(yàn)、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）等，發(fā)生院內(nèi)死亡的記錄死亡原因。收集患者手術(shù)資料，包括SYNTAX評分、發(fā)病至球囊擴(kuò)張時(shí)間（time from symptom onset to balloon，TSOB）、罪犯血管情況、病變部位、血栓負(fù)荷、術(shù)中是否血栓抽吸、是否應(yīng)用主動脈內(nèi)球囊反搏（intraaortic balloon pumping，IABP）裝置、術(shù)中并發(fā)癥、術(shù)中用藥、置入支架數(shù)量、術(shù)后心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級、術(shù)后用藥、術(shù)后并發(fā)癥等情況。

1.2.2 相關(guān)定義 泵衰竭：心力衰竭（Killip心功能分級≥Ⅲ級且LVEF≤40%）、心原性休克；致命性心律失常：室性心動過速（室速）、心室顫動（室顫）、高度房室傳導(dǎo)阻滯及不明原因的心搏驟停等；機(jī)械并發(fā)癥：心臟破裂、乳頭肌斷裂及室間隔穿孔等；非心臟原因：消化道出血、卒中及呼吸衰竭等。

1.2.3 PPCI術(shù) PPCI術(shù)由經(jīng)驗(yàn)豐富具有介入手術(shù)資質(zhì)的醫(yī)師完成，根據(jù)《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［3］推薦，術(shù)前雙聯(lián)抗血小板治療負(fù)荷劑量：頓服阿司匹林300 mg＋氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg；術(shù)前抗凝：靜脈注射普通肝素3000 U。術(shù)中抗凝：根據(jù)患者體重以70～100 U/kg補(bǔ)充肝素，或根據(jù)患者綜合情況若聯(lián)合應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體拮抗藥，維持活化凝血時(shí)間（activated coagulation time，ACT）在250～300 s。術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療：阿司匹林（100 mg、每日1次）＋氯吡格雷（75 mg、每日1次）或替格瑞洛（90 mg、每日2次）維持。術(shù)后均轉(zhuǎn)入冠心病重癥監(jiān)護(hù)病房，且根據(jù)《經(jīng)皮冠狀動脈介入治療圍術(shù)期非口服抗凝藥物臨床應(yīng)用中國專家共識》［4］進(jìn)行二級預(yù)防治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料均行正態(tài)性檢驗(yàn)：正態(tài)分布數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)數(shù)據(jù)用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。若計(jì)量資料符合正態(tài)性，則組間比較應(yīng)用t檢驗(yàn)；若計(jì)量資料不符合正態(tài)性，則組間比較應(yīng)用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分位數(shù)表示，組間比較用卡方檢驗(yàn)、校正卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。對兩組中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的一般資料進(jìn)行l(wèi)ogistic單因素回歸分析，篩選出P＜0.20的因素，再進(jìn)行l(wèi)ogistic多因素回歸分析，篩選出與發(fā)生院內(nèi)死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較（表1）

兩組患者心率、高血壓病、卒中史、PCI史、心肌梗死史、心絞痛史、入院前血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（angiotensin converting eniyme inhibitors/angiotensinⅡreceptor antagonists，ACEI/ARB）使用、入院前β阻滯藥使用，雙聯(lián)抗血小板治療負(fù)荷劑量等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。死亡組患者女性占比更多、年齡更大，且Killip心功能分級≥Ⅲ級、糖尿病、心房顫動（房顫）、他汀類用藥比例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板分布體積寬度、K+濃度、肌酐、尿酸、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）峰值均明顯高于存活組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。死亡組BMI、收縮壓、舒張壓、LVEF值均較低，且Ca2+濃度、估算的腎小球?yàn)V過率，術(shù)后用阿司匹林＋替格瑞洛、ACEI/ARB、β阻滯藥、他汀類、螺內(nèi)酯的比例均低于存活組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 兩組患者手術(shù)相關(guān)資料比較（表2）

兩組患者TSOB、病變血管內(nèi)徑、病變長度、側(cè)支循環(huán)、同時(shí)處理非罪犯血管、高血栓負(fù)荷、血栓抽吸、置入多枚支架、罪犯血管等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。死亡組的SYNTAX評分、完全閉塞比例、多支病變（≥2支）比例、術(shù)后TIMI血流分級≤Ⅱ級比例、術(shù)中應(yīng)用比伐蘆定、應(yīng)用IABP，術(shù)中并發(fā)癥（慢血流、心搏驟停、急性心臟壓塞），術(shù)后并發(fā)癥（心原性休克、心搏驟停、房顫、室顫、室速、室間隔穿孔、高度房室傳導(dǎo)阻滯、消化道出血）均明顯高于存活組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。死亡組患者術(shù)中應(yīng)用肝素比例小于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 logistic單因素回歸分析

logistic單因素回歸分析顯示，性別（女）、年齡≥65歲、收縮壓＞140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、Killip心功能分級≥Ⅲ級、糖尿病、既往房顫史、院前應(yīng)用他汀類藥物、完全閉塞、多支病變、術(shù)后TIMI血流分級≤Ⅱ級、術(shù)中心搏驟停、術(shù)中IABP、術(shù)后發(fā)生心搏驟停、術(shù)后室顫、術(shù)后房顫、術(shù)后室速、術(shù)后高度房室傳導(dǎo)阻滯、術(shù)后消化道出血、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、K+≥4.1 mmol/L、Ca2+（＜2.11 mmol/L或≥2.52 mmol/L）、肌酐＞132 μmol/L、尿酸＞250 μmol/L、CK-MB峰值＞25 U/L、LVEF≤40%是與死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素，而K+≥4.1 mmol/L、 術(shù)后使用ACEI/ARB、β阻滯藥、他汀類、螺內(nèi)酯藥物是與患者生存的保護(hù)因素（均P＜0.05，表3）。

2.4 logistic多因素回歸分析

將logistic單因素回歸分析結(jié)果中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)行l(wèi)ogistic多因素回歸分析顯示，年齡≥65歲（OR 3.552，95%CI 1.086～11.62，P=0.036）、LVEF≤40%（OR 6.754，95%CI 1.982～23.02，P=0.002）、CK-MB峰值＞25 U/L（OR 4.243，95%CI 1.219～14.77，P=0.023）、TSOB≥195 min（OR 3.490，95%CI 1.079～11.29，P=0.037）、術(shù)后TIMI血流分級≤Ⅱ級（OR 8.425，95%CI 2.899～24.49，P＜0.001）為STEMI患者行急診PPCI術(shù)后發(fā)生院內(nèi)死亡的獨(dú)立預(yù)測因素（表4）。

表1 兩組患者基本臨床資料分析

表2 兩組患者手術(shù)相關(guān)資料分析

3 討論

雖然STEMI死亡率最近有所下降，但來自國內(nèi)外一些注冊登記的數(shù)據(jù)表明，死亡風(fēng)險(xiǎn)仍然很大，特別是在STEMI的早期階段，早期PPCI術(shù)愈發(fā)顯得重要［5-8］。本文就PPCI術(shù)后發(fā)生院內(nèi)死亡的患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示年齡≥65歲、LVEF≤40%、CK-MB峰值＞25 U/L、TSOB≥195 min、術(shù)后TIMI血流分級≤Ⅱ級為STEMI患者行急診PPCI術(shù)后發(fā)生院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素。

表3 發(fā)生院內(nèi)死亡的logistic 單因素回歸分析

老年人有較高的心血管危險(xiǎn)因素，較年輕人更容易患冠心?。?-10］。有研究表明，年齡較大的STEMI患者無論治療與否，都有較高的死亡、出血和并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)［11］。老年人在接受雙重抗血小板或三重抗凝治療時(shí)也有更高的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)［12］。老年人的腎功能也較差，在PPCI中使用對比劑可能會增加腎功能衰竭和對比劑腎病的風(fēng)險(xiǎn)［13-14］。此外，PCI相關(guān)并發(fā)癥，如無復(fù)流、慢血流，對老年人的打擊可能比對年輕患者的打擊更大［15］。本研究中死亡組的中位年齡為76歲，存活組為60歲，更進(jìn)一步說明死亡與高齡有關(guān)。

一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，13.6% STEMI患者在住院期間被診斷為心力衰竭（heart failure，HF）［16］。本研究中定義Killip心功能分級≥Ⅲ級且LVEF≤40%為HF，發(fā)生率為7.9%。STEMI后發(fā)生HF是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素之一［17］。不可逆的心肌細(xì)胞損傷或微血管功能障礙和左心室結(jié)構(gòu)的改變，即使在成功的PPCI中，也可能影響左心室功能的恢復(fù)，并導(dǎo)致梗死后左心室重構(gòu)。左心室重構(gòu)的發(fā)生本身就會帶來更高的HF和致命性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致更壞的預(yù)后［18-19］。但隨著PPCI的廣泛應(yīng)用，STEMI合并左心室功能受損患者的總體心原性死亡率在下降［20］。而Stolfo等［21］研究發(fā)現(xiàn)，大部分STEMI和左心室功能不全患者中，在出院前重新評估時(shí)已發(fā)現(xiàn)左心室收縮功能有明顯改善。本研究組將進(jìn)一步隨訪在門診進(jìn)行規(guī)律復(fù)查的患者，從而觀察患者行PPCI術(shù)后對心功能的影響。

心肌標(biāo)志物CK-MB和肌鈣蛋白與梗死面積密切相關(guān)，與左心室收縮功能相關(guān)性較小。在Hartman等［22］研究中，CK-MB峰值水平被認(rèn)為是判斷梗死面積大小的最佳預(yù)測指標(biāo)，可作為行PPCI STEMI患者3～6個(gè)月發(fā)生主要不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子［23］。本研究的CK-MB峰值取自患者入院及第2～3天的心肌酶譜測定。當(dāng)STEMI患者血運(yùn)重建后心肌中的CK-MB被血流沖刷出來，引起血液中CK-MB濃度升高，峰值時(shí)間提前。因此可通過CK-MB定量檢測結(jié)果來判斷心肌再灌注以及觀察治療效果等。

快速而有效的再灌注措施可以降低STEMI患者死亡率和致殘率。PPCI實(shí)施每延遲30 min，死亡率增加7.5%～10.0%［24］。缺血再灌注的關(guān)鍵是縮短心肌總?cè)毖獣r(shí)間，心肌血供恢復(fù)越及時(shí)，患者預(yù)后越好。本院于2017年4月正式通過中國胸痛中心認(rèn)證，使得門-球時(shí)間較前明顯降低［25］。隨著門-球時(shí)間的降低，使得到達(dá)可以行PPCI醫(yī)院之前的時(shí)間顯得更加重要。不同院前診斷及區(qū)域協(xié)同救治主要影響STEMI患者從發(fā)病至進(jìn)入導(dǎo)管室的過程，進(jìn)而影響心肌總?cè)毖獣r(shí)間［26］。因此，增加患者對癥狀的認(rèn)識，減少從癥狀發(fā)作到治療的時(shí)間間隔，以及縮短醫(yī)療單位之間的轉(zhuǎn)移時(shí)間是降低TSOB的關(guān)鍵［27］。Doost Hosseiny等［5］對澳大利亞地區(qū)心肌梗死患者資料進(jìn)行分析表明，TSOB＞240 min的患者1年內(nèi)主要不良心血管事件發(fā)生率明顯上升。影響STEMI患者TSOB延長的因素包括患者高齡、教育程度、經(jīng)濟(jì)及交通狀況、首診醫(yī)院無PCI條件、醫(yī)院綠色通道條件等諸多指標(biāo)。公眾缺乏急性胸痛相關(guān)知識和院前急救醫(yī)療服務(wù)體系不完善也是主要原因［28］。因此，向公眾普及胸痛急救相關(guān)知識以及基層胸痛中心的建立迫在眉睫。

表4 發(fā)生院內(nèi)死亡的logistic 多因素回歸分析

本研究中術(shù)后TIMI血流分級≤Ⅱ級定義為慢血流/無復(fù)流。慢血流/無復(fù)流的發(fā)生阻礙了有效的心肌再灌注，成為主要不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子［29］。有研究表明，慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象是一個(gè)復(fù)雜且多因素相關(guān)的病理生理過程，其確切機(jī)制尚不清楚，但目前認(rèn)為這一現(xiàn)象與微循環(huán)、再灌注損傷和微血栓形成有關(guān)［30-31］。據(jù)報(bào)道，缺血時(shí)間延長會導(dǎo)致遠(yuǎn)端毛細(xì)血管床水腫和腫脹，損傷心肌細(xì)胞，改變毛細(xì)血管的完整性，從而破壞微血管床，這一切都有利于慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生［32］。本研究中死亡組慢血流/無復(fù)流的發(fā)生比例為55.6%，再次說明慢血流/無復(fù)流的發(fā)生與STEMI患者近期及遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)。多項(xiàng)研究顯示，術(shù)中應(yīng)用硝普鈉、血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體拮抗藥、重組人尿激酶原可以改善術(shù)后慢血流的發(fā)生［33-37］。

本研究通過對392例經(jīng)PPCI術(shù)的STEMI患者的臨床資料及手術(shù)資料進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)高齡、心功能差、CK-MB峰值升高、TSOB、PPCI后慢血流是STEMI患者住院期間死亡的高危因素，對STEMI患者住院期間發(fā)生死亡具有較好的預(yù)測價(jià)值。本研究為單中心研究，收集的樣本量較小，總體數(shù)據(jù)的基數(shù)較小，陽性例數(shù)較少，對結(jié)果會產(chǎn)生一些統(tǒng)計(jì)偏倚，從而影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。目前我們已經(jīng)聯(lián)合河北省多家三甲醫(yī)院進(jìn)行大樣本數(shù)據(jù)分析，未來本中心會統(tǒng)計(jì)大量數(shù)據(jù)來建立一種預(yù)測發(fā)生院內(nèi)死亡的模型，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床工作。