陳金湖, 葉青, 黃峰

胃癌(gastric cancer)是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。對于晚期胃癌的治療,美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)、歐洲臨床腫瘤學會(European Society for Medical Oncology, ESMO)和日本胃癌學會(Japanese Gastric Cancer Association, JGCA)的胃癌診療指南均推薦以化療為主或聯(lián)合靶向治療的系統(tǒng)治療[1-3]。外科手術在晚期胃癌中的應用價值爭議較大,REGATTA研究進一步否定了姑息性手術在晚期胃癌初始治療中的應用[4],上述三大指南均推薦外科手術僅適用于處理出血、穿孔、梗阻等急癥。外科手術在晚期胃癌治療中是否僅作為姑息治療手段?目前已有少數研究表明部分晚期胃癌患者化療后行手術治療可延長生存時間[5-7],但關于晚期胃癌化療后的手術指征及手術時機尚無統(tǒng)一標準。本研究分析福建省腫瘤醫(yī)院收治的化療后行D2手術和(或)擴大切除術的40例Ⅳ期胃癌患者的臨床資料,分析其臨床病理特征及影響預后的相關因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月至2018年3月福建省腫瘤醫(yī)院收治的化療后行手術治療的Ⅳ期胃癌患者。入組標準:① 年齡18～80歲;② 病理證實為胃癌;③ CT、PET-CT或腹腔鏡探查證實為轉移性胃癌(臨床分期M1期,包含16組淋巴結轉移);④ 初始治療為全身化療;⑤ 手術為胃癌D2手術和(或)擴大切除術;⑥ 病歷資料詳細，影像學資料及術后病理學資料完整。排除標準:① 外院化療后就診我院進行手術者;② 因出血、穿孔、梗阻等腫瘤急癥行姑息性手術;③ 臨床分期為T4bM0;④ 合并其他未治愈惡性腫瘤(治愈后≤3年);⑤ 神經內分泌癌等罕見類型胃癌;⑥ 參加臨床研究未公開數據者。最終納入符合上述標準的患者共40例,其中男19例,女21例,中位年齡57.5(21～77)歲,體重指數(BMI)為(21.6±3.3)kg/m2。

1.2 患者分類 根據日本Yoshida教授[8]提出的晚期胃癌分類方法(Yoshida分型)將本組患者分為4種類型:1型指臨床分期為Ⅳ期,但轉移灶屬于技術上可切除,包括單發(fā)肝轉移(<5 cm)、No.16a2,b1轉移及單純腹腔細胞學陽性(CY1);2型指轉移灶潛在可切除,但手術切除不是首選治療策略,包括多發(fā)肝轉移、單發(fā)肝轉移[>5 cm或緊鄰肝靜脈和(或)門靜脈]、遠處淋巴結轉移(No.16a1,b2、縱隔、左鎖骨上、腋窩)和其他遠處轉移;3型指僅有肉眼可見腹膜轉移癌(常規(guī)臨床檢查、腹腔鏡探查或開腹手術發(fā)現(xiàn));4型指肉眼可見腹膜轉移癌合并其他遠處轉移。本研究組中:1型12例(30%)、2型11例(27.5%)、3型7例(17.5%)、4型10例(17.5%)。

1.3 方法 通過數字化病案管理系統(tǒng)查閱各項臨床資料并進行隨訪,隨訪方式包括電話隨訪、門診復查等。隨訪起始時間為患者首次化療時間,終點為患者腫瘤出現(xiàn)復發(fā)進展、死亡及到隨訪截止時間。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行分析,繪制Kaplan-Meier生存曲線,預后的單因素分析采用Log-rank檢驗,采用COX回歸行多因素分析預后的影響因素,檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 臨床病理特征分析 腫瘤發(fā)生部位:近端胃13例(32.5%)、胃體14例(35.0%)、遠端胃12例(30.0%)、全胃1例(2.5%)。病理類型:低分化腺癌18例(45.0%)、印戒細胞癌8例(20.0%)、中分化腺癌8例(20.0%)、腺癌4例(10.0%)、黏液腺癌2例(5.0%)。轉移臟器包括遠處淋巴結23例(57.5%)、腹膜17例(42.5%)、肝臟8例(20.0%)、卵巢4例(10.0%)、肺部1例(2.5%)、橫結腸1例(2.5%)。轉移臟器數:單發(fā)轉移24例(60.0%),轉移兩個臟器14例(35.0%),3個臟器2例(5.0%)。

2.2 初始治療及療效評價 初始化療方案包括兩藥方案和三藥方案,兩藥方案包括奧沙利鉑+氟尿嘧啶類15例(37.5%)、奧沙利鉑+紫杉醇類7例(17.5%)、紫杉醇類+氟尿嘧啶類2例(5.0%),三藥方案為奧沙利鉑+氟尿嘧啶類+紫杉醇類16例(40.0%)。采用2周方案30例(75.0%),3周方案10例(25.0%)。7例(17.5%)行腹腔灌注化療,3例(7.5%)聯(lián)合應用靶向藥阿帕替尼,10例(25.0%)行術前二線化療。術前中位化療時間109(27～1 475)d。術前均依據RECIST 1.1標準進行療效評價,部分緩解(PR)24例(60.0%)、疾病穩(wěn)定(SD)15例(37.5%)、疾病進展(PD)1例(2.5%)。

2.3 手術治療情況 手術與首次化療間距131.5(31～1581)d。手術方式:30例(75.0%)行全胃切除術,10例(25.0%)行遠端胃大部切除術。8例(20.0%)行16組淋巴結清掃術,12例(30.0%)行聯(lián)合臟器切除,包括胰體尾及脾臟3例、肝轉移瘤2例、附件5例、橫結腸2例。其中R0切除24例(60.0%),R2切除15例(37.5%),R1切除1例(2.5%)。手術時間222.8(140～420)min,術中出血量為237(100～800)ml。術后發(fā)生并發(fā)癥16例(40.0%),包括腹腔感染5例、肺部感染3例、腸梗阻3例、吻合口出血2例、乳糜漏3例、胰漏1例、尿潴留1例,未發(fā)生圍手術期死亡。術后病理T分期:yT04例(10.0%)、yT11例(2.5%)、yT22例(5.0%)、yT35例(12.5%)、yT4a25例(62.5%)、yT4b3例(7.5%);病例N分期:yN09例(22.5%)、yN14例(10.0%)、yN210例(12.5%)、yN317例(42.5%)。其中3例(7.5%)獲得病理完全緩解(PCR),36例(90.0%)行術后全身化療。

2.4 預后情況 截至2018年8月18日,完成隨訪38例,失訪2例,隨訪率達95%,隨訪時間(24.4±17.5)個月。腫瘤復發(fā)進展33例,其中死亡24例,中位總生存時間(MST)為27個月(95%CI:17.3～36.7個月),中位無進展生存時間為8個月(95%CI:4.8～11.2個月)。單因素分析結果顯示，術前化療>12周患者的預后優(yōu)于化療≤12周者,差異有統(tǒng)計學意義;而不同性別、年齡、腫瘤位置、病理類型、轉移部位、轉移臟器個數、Yoshida分型、一線化療方案、是否行二線化療、化療后療效評價、手術方式、是否聯(lián)合臟器切除、腫瘤切除程度及是否發(fā)生術后并發(fā)癥患者的預后差異無統(tǒng)計學意義,見表1。COX多因素分析也顯示術前化療時長>12周是預后的保護因素[OR(95%CI)=2.601(1.072～6.313),P=0.035]。

3 討論

目前晚期胃癌的標準治療以全身化療為主,除了處理出血、穿孔、梗阻等急癥外,外科手術在晚期胃癌治療中的地位尚不明確[1-2, 9]。REGATTA研究結果顯示姑息性胃原發(fā)灶切除+全身化療與單純化療相比并不能改善晚期胃癌的遠期療效,該研究進一步否定了姑息性胃切除手術在晚期胃癌初始治療中的應用[4]。鑒于轉化治療在晚期結直腸癌中取得良好的療效,學者們也正積極探索轉化治療在晚期胃癌中的應用。Yamaguchi等[5]回顧性分析了2001—2013年在岐阜和廣島大學醫(yī)院治療的259例晚期胃癌患者的資料,其中84例在化療后接受手術治療,175例接受單純化療,結果顯示化療后手術組的預后明顯優(yōu)于單純化療組,兩組的MST分別為30.5個月和11.3個月。Fukuchi等[7]研究發(fā)現(xiàn)中晚期胃癌轉化治療后行手術治療患者的MST達53個月,5年生存率為43%,而單純化療者的MST僅為14個月,5年生存率為1%。2017年Al-Batran等[6]報道了前瞻性Ⅱ期研究AIO-FLOT3的結果,該研究共納入252例胃癌患者,包括60例局限性轉移的晚期胃癌患者,其中36例(60%)經過4周期FOLT方案化療后行手術治療,其MST為31.3個月,而未行手術組的MST僅為15.9個月。本研究40例均為化療后行D2手術和(或)擴大切除術的Ⅳ胃癌患者,全組患者的MST為27個月,療效與上述研究相當,提示部分經選擇的晚期胃癌患者在化療后行D2手術和(或)擴大切除術可改善預后。Yoshida等[8]根據腫瘤的轉移部位、病灶大小、轉移臟器數目等將晚期胃癌分為4種類型,旨在從腫瘤負荷角度篩選出適合轉化治療的患者,其提出轉化治療適用于2型和部分3型、4型患者,而對1型患者應采用新輔助化療。

表1 不同臨床特征的Ⅳ期胃癌患者的中位生存時間比較

臨床特征例(%)中位生存期(月)χ2值P值 性別0.9080.341 男19(47.5)27 女21(52.5)22年齡(歲) 0.1900.663 ≤57 20(50.0) 27 >57 20(50.0) 27 腫瘤位置 0.6260.429 遠端胃 12(30.0) 22 非遠端胃 28(70.0) 27 病理類型 0.0670.796 低分化/印戒細胞癌 26(65.0) 21 非低分化/印戒細胞癌 14(35.0) 28 轉移臟器數(個) 2.5350.112 1 24(60.0) 21 2/3 16(40.0) 41 轉移部位 0.0710.790 腹膜轉移 23(57.5) 21 非腹膜轉移 17(42.5) 27 Yoshida分型 4.1190.249 1型 12(30.0) 21 2型 11(27.5) 28 3型 7(17.5) 27 4型 10(25.0) 41 一線化療方案 0.0720.789 兩藥方案 24(60.0) 21 三藥方案 16(40.0) 27 二線化療 1.1940.275 無 30(75.0) 22 有 10(25.0) 41 療效評價 0.8870.346 PR 24(60.0) 27 SD、PD 16(40.0) 27 術前化療時長(周) 4.9870.026 ≤12 14(35.0) 21 >12 26(65.0) 41 手術方式 0.0740.786 遠端胃切除 10(25.0) 28 全胃切除 30(75.0) 27 聯(lián)合臟器切除 0.8160.366 有 19(47.5) 28 無 21(52.5) 21 腫瘤切除程度 R0 24(60.0) 21 0.2370.626 R1、R2 16(40.0) 28 術后并發(fā)癥 <0.0010.987 有 16(40.0) 27 無 24(60.0) 22

對于晚期胃癌化療后行手術治療的患者選擇目前尚無相關指南及標準推薦。Fukuchi等[7]研究認為單一不可治愈因素是晚期胃癌轉化治療后行手術治療的影響因素。通常認為,對于Yoshida 1型患者,因其僅存在單一不可治愈因素,轉移灶屬于技術上可切除,故為化療后行手術治療的最佳候選患者。基于JCOG0405研究[10],對于Bulky N患者(包括16組淋巴結陽性:No.16a2,b1有1個淋巴結≥1 cm),日本《胃癌治療指南》將術前采用CS方案新輔助化療后續(xù)行胃癌擴大根治術作為標準治療方案[3]。而對Yoshida分型的驗證研究發(fā)現(xiàn),1型晚期胃癌患者預后并未明顯優(yōu)于更高分型者,各型化療后行手術和未手術組的MST如下:1型分別為28.3個月和5.8個月,2型分別為30.5個月和11.0個月,3型分別為31.0個月和18.5個月,4型分別為24.7個月和10.0個月[5]。本研究得出類似結論,各型MST分別為:1型21個月、2型28個月、3型27個月、4型41個月。因此認為,即使僅存在單一不可治愈因素,化療后行手術治療的預后不一定優(yōu)于其他分型的晚期胃癌患者,不能直接將1型患者作為晚期胃癌化療后行手術治療的適應證。既往多項研究認為能否達到R0切除應該作為晚期胃癌化療后行手術治療的最重要篩選指標[7, 11]。Yamaguchi等[5]最近的研究亦顯示R0切除組的預后要明顯優(yōu)于R1～2切除組,MST分別為41.3個月和21.2個月。本研究中R0切除組的預后并不優(yōu)于R1～2切除組,MST分別為21個月和28個月,考慮原因有兩方面:一是本研究為回顧性研究,R1～2切除患者手術距首次化療的時間多數較長(R0切除組20周,R1～2切除組34周),故延長了R1～2切除組的生存時間;二是晚期胃癌中確切的R0切除較難確定,各個研究中R0切除并無統(tǒng)一標準,本研究參照既往研究,將遠處轉移灶行局部治療或手術切除、腹膜轉移患者術中無肉眼可見病灶、遠處淋巴結轉移患者術前影像學評估為CR或行16組淋巴結清掃定義為R0切除。Fukuchi等[7]和Sato等[11]等研究結果均提示化療后療效評價達到PR為預后良好的影響因素,本研究顯示PR組預后并不優(yōu)于SD/PD組,MST均為27個月,原因可能是本研究部分患者一線化療達到PR后未直接行手術治療,維持治療期間出現(xiàn)腫瘤進展行二線化療后再進行手術,其療效評估是根據二線化療反應情況,部分評估為SD/PD。因此筆者認為,對于晚期胃癌化療后手術患者的選擇很大程度上仍取決于對化療的反應程度,對于化療反應良好且能夠行R0切除者才應該行手術治療,而對于部分1型患者,如果對化療反應不敏感,即使行手術治療預后多數不理想。晚期胃癌在理論上屬于不可治愈,只有篩選出生物學行為良好且對化療反應較好者,后續(xù)行手術治療才能取得更好的療效。寡轉移是指轉移腫瘤數目和部位局限(包括系統(tǒng)化療后),生物學行為相對惰性,可通過局部治療手段改善預后[12-13]。寡轉移方面的探索或許能為晚期胃癌化療后行手術治療的患者篩選提供幫助,有待后續(xù)研究。

晚期胃癌化療后的手術時機也沒有統(tǒng)一標準,一般原則是腫瘤對化療達到最大反應時,不能等到腫瘤耐藥再次增大。Yoshida等[8]認為最佳手術時機為4～6周期S-1+DDP或S-1+多西他賽化療后療效評估為CR或PR時。AIO-FLOT3研究對術前采用FOLT方案化療4周期后重新評估,如能達到原發(fā)腫瘤R0切除標準且至少肉眼觀察下腫瘤轉移灶可完全切除,則行手術治療[6]。本研究單因素及多因素分析均提示術前化療時長(>12周)是Ⅳ期胃癌化療后手術治療患者生存時間的獨立影響因素。結合上述研究,筆者推薦晚期胃癌患者于化療后行手術治療應在全身化療12周以后選擇性實施(2周方案>6周期,3周方案>4周期)。

關于初始化療方案的選擇,最新轉化治療研究多提示以紫杉醇為基礎的三藥方案可以使初始不可切除胃癌患者獲得較高的R0切除率。Mieno等[14]報道的DCS方案應用于初始不可切除胃癌轉化治療的手術R0切除率高達74.2%(23/31),MST達56.1個月。AIO-FLOT3研究顯示局限性轉移的晚期胃癌患者經過4周期FOLT方案化療后,手術切除率達到60%(36/60),MST為31.3個月[6]。目前尚缺乏兩藥與三藥方案在晚期胃癌轉化治療中的頭對頭對照研究。本研究一線化療方案中兩藥和三藥方案的使用比例分別為60%和40%,雖然單因素分析顯示兩藥或三藥方案與預后無關,但三藥方案的MST略優(yōu)于兩藥方案(27個月vs. 21個月)。因此,筆者建議對于全身狀況良好的患者推薦使用含紫杉類的三藥方案,兩藥方案因為毒性低作為常規(guī)方案推薦。

綜上所述,部分經選擇的Ⅳ期胃癌患者在初始化療后行D2手術和(或)擴大切除術可改善預后,中位生存期近30個月。對于Ⅳ期胃癌化療后手術患者的選擇很大程度上取決于對化療的反應程度,對化療反應良好且能夠達到R0切除是手術治療的最重要篩選指標,手術時機建議在全身化療12周后實施。