高蘭，譚喜瑩

(1.南京市江寧區(qū)中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)室，南京 211100；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210029)

近年來，中草藥在臨床應(yīng)用越來越廣泛，其安全性問題也日益引起臨床醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注。其中，中草藥相關(guān)肝損傷(herb-induced liver injury，HILI)報(bào)道呈上升趨勢。中藥的安全性問題是中藥臨床藥師臨床重點(diǎn)監(jiān)護(hù)方向。筆者對(duì)1例中藥煎劑引起肝功能異常的患者進(jìn)行分析探討。

1 病例介紹

患者，女，57歲。因“急性冠脈綜合征”于2018年9月6日收入江蘇省中醫(yī)院。患者入院時(shí)神志清楚，精神尚可，胸悶胸痛間歇發(fā)作，心慌偶爾發(fā)作，飲食正常，大小便及睡眠正常，近期體質(zhì)量無明顯改變。入院后給予口服替格瑞洛90 mg，bid，阿司匹林100 mg，qd，抗血小板治療，阿托伐他汀20 mg，qd，穩(wěn)定斑塊治療；中藥方面治以益氣養(yǎng)陰，化痰通絡(luò)，具體方藥如下：黨參、麩炒白術(shù)、茯苓、丹參、麥冬、黃精、川芎、當(dāng)歸、紅景天、首烏藤各15 g，牡丹皮10 g，炒酸棗仁20 g，共8劑，每日1劑，每劑400 mL，分2次口服。

入院第2天，患者肝功能檢查提示天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)59 U·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)130 U·L-1，停用阿托伐他汀，加用多烯磷脂酰膽堿和依折麥布。入院第8天，肝功能AST 215 U·L-1，ALT 540 U·L-1，加用異甘草酸鎂改善肝功能。入院第9天，轉(zhuǎn)入消化科，復(fù)查肝、膽、胰、脾彩色B超未見明顯異常，通過測定糖類抗原(CA72-4)、戊型肝炎抗體(Anti-HEV)、丙型肝炎抗體(Anti-HCV)、 各類病原體DNA、自身免疫性肝病血清學(xué)標(biāo)記物檢查均未見明顯異常，排除病毒性肝炎、膽汁性肝病、自身免疫性肝病可能。懷疑其肝酶升高與中藥煎劑有關(guān)，停用中藥，其余治療方案不變。入院第15天復(fù)查肝功能AST 75 U·L-1，ALT 209 U·L-1。入院第20天給予雙環(huán)醇片25 mg，tid，po，2 d后復(fù)查肝功能AST 36 U·L-1，ALT 73 U·L-1，患者癥狀平穩(wěn)，肝酶降至正常值3倍內(nèi)，雙脅部未見不適，出院。患者出院后一直服用阿司匹林腸溶片、依折麥布片、泮托拉唑腸溶膠囊、多烯磷脂酰膽堿膠囊及雙環(huán)醇片，1個(gè)月后電話隨訪訴復(fù)查肝功能AST 21 U·L-1，ALT 26 U·L-1，已恢復(fù)正常。

2 藥物性肝損傷的判定

藥物性肝損傷是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料所誘發(fā)的肝損傷[1-2]。藥物性肝損傷是最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡[3]。根據(jù)2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組制定的《藥物性肝損傷診治指南》及2016年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》，藥物性肝損傷迄今仍缺乏簡便、客觀、特異的診斷指標(biāo)和特效治療手段，是一種排除性診斷。該患者肝功能突發(fā)異常，通過檢查病毒性肝炎、自身免疫性肝病血清學(xué)標(biāo)記物未見明顯異常，排除其他肝病可能，懷疑藥物性肝損傷?；仡櫥颊呷朐河盟幨?，其中阿托伐他汀鈣引起肝酶異常在說明書中早已明確，患者入院第1天曾給予阿托伐他汀鈣片。目前，國內(nèi)外指南均將他汀類藥物作為冠心病二級(jí)預(yù)防的Ⅰ類推薦[4-5]，他汀類藥物除了可以降低血脂，還有穩(wěn)定斑塊的作用。阿托伐他汀不良反應(yīng)以肌肉和肝臟不良反應(yīng)最為嚴(yán)重。他汀類藥物所致的藥物性肝損傷主要發(fā)生在服藥后的 1～2個(gè)月，該患者第2天肝功能檢查結(jié)果回示AST 59 U·L-1，ALT 130 U·L-1，立即停用阿托伐他汀，并積極進(jìn)行保肝治療，停藥1周后復(fù)查肝功能，肝酶上升近4倍，故排除他汀類藥物所致肝損傷因素。該患者停用了可能引起肝損的藥物，并進(jìn)行保肝治療，為何肝酶不降反升？

患者2018年9月14日轉(zhuǎn)入消化內(nèi)科加強(qiáng)保肝治療，治療方案予多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合異甘草酸鎂保肝降酶，替格瑞洛、阿司匹林抗血小板凝集，泮托拉唑抑酸護(hù)胃，依折麥布調(diào)節(jié)血脂穩(wěn)定斑塊，西藥治療方案與心內(nèi)科時(shí)相同，僅中藥煎劑停用。因此，臨床藥師考慮此次入院后出現(xiàn)肝酶異?？赡芘c中藥煎劑有一定關(guān)系。檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、Pubmed數(shù)據(jù)庫，查閱1988—2018年該中藥處方中所有中藥發(fā)生肝損傷的文獻(xiàn)報(bào)道，檢索詞為各中藥飲片名、肝損傷、肝功能、肝毒性、飲片拉丁名、induce/cause、safety、hepatotoxicity等，結(jié)果僅發(fā)現(xiàn)方中首烏藤有致變態(tài)反應(yīng)報(bào)道[6]，酸棗仁有致皮膚及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)[7-8]。中藥致肝損傷的報(bào)道屢見不鮮，中藥致肝毒性的問題也日益受到關(guān)注，侯鳳琴等[9]報(bào)道，40.3%的慢性藥物性肝損傷為中草藥所致。文獻(xiàn)報(bào)道中涉及中草藥相關(guān)肝損傷(herb-induced liver injury，HILI)較多的中藥主要有何首烏、白鮮皮、雷公藤、黃藥子、補(bǔ)骨脂、三七等，也有大黃、番瀉葉、澤瀉、蘆薈等致HILI的文獻(xiàn)報(bào)道[10]。美國國家醫(yī)學(xué)圖書館發(fā)布的LiverTox網(wǎng)站也收載了何首烏、柴胡、淫羊藿等30種中藥肝毒性報(bào)道[11]。分析該患者的中藥煎劑處方，發(fā)現(xiàn)該患者中藥處方中有首烏藤。近年來對(duì)何首烏引起的肝損傷不良反應(yīng)報(bào)道越來越多，而首烏藤引起肝損傷不良反應(yīng)筆者未見報(bào)道。2006年，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)[12]發(fā)布了有關(guān)何首烏肝損傷不良反應(yīng)的相關(guān)信息，指出何首烏存在肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。2014年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布通報(bào)，提醒關(guān)注口服何首烏及其成方制劑有引起肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，超劑量、長期連續(xù)用藥等可能會(huì)增加此風(fēng)險(xiǎn)[13]。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為何首烏致肝毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)主要是其所含的蒽醌類成分[14-15]，因蒽酚衍生物在結(jié)腸內(nèi)可生成高活性的蒽酮，吸收入肝后導(dǎo)致肝損傷[16]。有效成分中含蒽醌類成分中藥何首烏、大黃、番瀉葉在一定程度均引起肝損傷[17]。首烏藤主要成分為蒽醌類，包括大黃素、大黃酚及大黃素甲醚。大島俊幸等[18]通過高效液相色譜法測定何首烏和夜交藤中蒽醌類成分的含量發(fā)現(xiàn)，首烏藤中大黃素與大黃素甲醚的測定結(jié)果與何首烏相似，但結(jié)合型的大黃素與大黃素甲醚的比值差異較大。羅益遠(yuǎn)等[19]測定同基源不同入藥部位何首烏和首烏藤中蒽醌類成分，結(jié)果提示何首烏和首烏藤中蒽醌類成分的總量分別為15.608，10.034 mg·g-1。首烏藤與何首烏為同種植物不同藥用部位，且成分極為相似，但含量存在顯著差異，考慮到該患者入院時(shí)肝功能指標(biāo)輕微上升，且未停用首烏藤，保肝治療1周后復(fù)查肝功能仍然呈上升趨勢，停用中藥后，保肝治療效果明顯，肝酶下降顯著，因此認(rèn)為患者個(gè)體體質(zhì)可能對(duì)首烏藤較敏感，以致不良反應(yīng)明顯，而停用后指標(biāo)恢復(fù)也較為迅速。

采用“諾氏評(píng)估量表法”[20]及Roussel Uclaf 因果關(guān)系評(píng)估法(Roussel Uclaf Causality Assessmant Method，RUCAM)量表[21]，評(píng)價(jià)該病例的ADR因果關(guān)系。結(jié)果見表1，提示“可能”相關(guān)。根據(jù)我國《藥物性肝損傷診治指南2015》RUCAM量表適用于評(píng)價(jià)藥物與肝損傷之間的關(guān)系。通過RUCAM量表客觀評(píng)估，在肝細(xì)胞型項(xiàng)目下得分為9分，結(jié)果見表2，提示非?？赡芟嚓P(guān)。

表1 諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表及病例評(píng)估結(jié)果

相關(guān)問題問題分值是否未知最終得分1.以前有類似的報(bào)道嗎?+10002.ADR是否使用可疑藥物后發(fā)生的?+2-10+23.ADR是否在停藥或應(yīng)用拮抗劑后得到緩解?+100+14.ADR是否在再次使用可疑藥物后重復(fù)出現(xiàn) ?+2-1005.是否存在其他原因引起該ADR?-1+2006.該ADR是否在應(yīng)用安慰劑后重復(fù)出現(xiàn)?-1+10+17.藥物在血液或其他體液中是否達(dá)到毒性濃度?+10008.隨劑量增加(或減少)ADR是否加重(或減輕)?+10009.患者是否曾暴露于該藥或同類藥出現(xiàn)類似反應(yīng)?+100010.是否存在任何客觀證據(jù)證實(shí)該反應(yīng)?+1000

判斷標(biāo)準(zhǔn)：總分≥9分為肯定；5～8分為很可能；1～4分為可能；≤0分為可疑。

3 討論

藥物性肝損傷是臨床常見的不良反應(yīng)之一，而HILI的不良反應(yīng)雖然已經(jīng)引起臨床重視，但是與西藥比較，目前尚缺乏中藥煎劑不良反應(yīng)的上報(bào)系統(tǒng)，并且由于其本身的復(fù)雜性，臨床報(bào)道和機(jī)制研究較少。作為中藥臨床藥師，在監(jiān)測西藥引起不良反應(yīng)的同時(shí)，也應(yīng)該高度重視中藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)，對(duì)中草藥應(yīng)用史進(jìn)行詳細(xì)調(diào)查，對(duì)可疑產(chǎn)生不良反應(yīng)的中藥進(jìn)行監(jiān)測及追溯，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，優(yōu)化醫(yī)師治療方案，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

表2 RUCAM量表及病例評(píng)估結(jié)果

①表示慢代謝型藥物除外。最后判斷：>8 分，非?？赡?；6～8分，很可能；3～ 5 分，可能；1～2 分，不太可能；≤ 0 分，無關(guān)。