王 瑩，李 歆

(1.南京醫(yī)科大學醫(yī)政學院，江蘇 南京 211166； 2.南京醫(yī)科大學藥學院，江蘇 南京211166； 3.南京醫(yī)科大學全球健康中心，江蘇 南京 211166)

抗菌藥物一般指具有殺菌或者抑菌活性的藥物，在臨床藥物治療過程中不可或缺。然而，由于抗菌藥物的過度使用，耐藥菌株越來越多，出現(xiàn)了多重耐藥菌，導致耐藥菌感染患者死亡率升高。國內(nèi)外針對如何促進抗菌藥物的合理使用開展了大量實踐和研究?？咕幬飳?antimicrobial stewardship，AMS)策略在國際上被公認為是解決全球細菌耐藥性升級危機的關鍵戰(zhàn)略，是發(fā)達國家和地區(qū)為促進抗菌藥物合理應用的主要策略?！癆MS”一詞于1996年被首次提出，指有組織的抗菌藥物管理[1]?？咕幬飳蛴媱?antimicrobial stewardship program，ASP)是國際上普遍采用的AMS策略的具體體現(xiàn)。美國是采用AMS策略開展抗菌藥物使用管理的典型國家，始終力推醫(yī)院實施AMS策略，當前已在減少細菌耐藥性、減少抗菌藥物不良反應、降低艱難梭菌感染(clostridium difficile infection，CDI)率和改善抗菌藥物使用等方面取得了進展。本文選取中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫及PubMed等數(shù)據(jù)庫，以“抗菌藥物管理”“評價”“干預”“Antimicrobial stewardship”“intervention”及“evaluation”為關鍵詞，組合檢索2014年1月至2019年9月的文獻；共檢索到相關文獻613篇，排除抗菌藥物生產(chǎn)研發(fā)、專利及臨床療效等研究性論文，納入抗菌藥物管理現(xiàn)狀、干預及效果評價的有關文獻94篇。通過文獻分析，對近年來美國醫(yī)院抗菌藥物管理項目的主要內(nèi)容和最新實踐及其實施效果評價進行梳理，為我國建立醫(yī)院抗菌藥物管理模式提供借鑒。

1 美國醫(yī)院抗菌藥物管理項目實施的現(xiàn)狀

AMS策略在美國醫(yī)院的實施較為普遍。Kelly等[2]在評估退伍軍人醫(yī)院ASP實施情況時發(fā)現(xiàn)，有125個醫(yī)療中心定義了抗菌藥物的管理團隊，115個醫(yī)療中心制定了抗菌藥物書面管理政策。Mistry等[3]對37家兒童醫(yī)院的調(diào)查結果發(fā)現(xiàn)，有36家醫(yī)院實施了功能性ASP，35家醫(yī)院為抗菌藥物處方制定了臨床用藥指南。Chou等[4]在調(diào)查130家醫(yī)院抗菌藥物管理的實施現(xiàn)狀時發(fā)現(xiàn)，92%的醫(yī)院采取了處方集限制策略，96%的醫(yī)院制定了書面的臨床路徑，98%的醫(yī)院采取了抗菌藥物暫停策略。

2 美國醫(yī)院AMS策略的主要特點

2.1 突出藥師在抗菌藥物管理團隊(antimicrobial steward-ship team，AMT)中的作用

美國醫(yī)療機構評審聯(lián)合委員會頒布的《關于抗菌藥物管理的標準》中強調(diào)，AMT應由接受過專業(yè)的感染疾病培訓的感染科醫(yī)師和藥師共同領導。感染科醫(yī)師要時刻關注診治感染性疾病的國家方針、臨床微生物學的發(fā)展以及擴大的抗菌藥物種類。藥師在醫(yī)院AMS管理中的主要工作見圖1。相較于普通藥師，感染專科藥師參與的AMS在治療依從性方面有更好的結果，因此，越來越多的醫(yī)院讓藥師接受專業(yè)的AMS培訓，以便有效地參與AMS活動[5]。

圖1 藥師在醫(yī)院AMS管理中的作用Fig 1 Role of pharmacists in the AMS

2.2 貫徹AMS核心策略和輔助策略

2.2.1 加強處方集限制與藥師預授權：處方集限制是指根據(jù)藥物的療效、毒性、不良反應及成本因素對抗菌藥物處方進行限制。藥師預授權是指開具限制性抗菌藥物時需要感染專科藥師的事先批準。臨床醫(yī)師開具限制性抗菌藥物時，必須提供明確的用藥依據(jù)；藥師同意授權后，則需要與感染科醫(yī)師及臨床醫(yī)師確定具體病例的用藥劑量和療程，特殊情況要聯(lián)系抗感染團隊進行會診。該策略是減少抗菌藥物不合理應用最有效的方法[6]；但是干預了醫(yī)師的處方權，使得部分醫(yī)師并不樂意接受該項策略。

2.2.2 加強AMS管理中的及時反饋：帶有干預和反饋的用藥審核(prospective audit with intervention and feedback，PAIF)的目標是改善抗菌藥物的使用，減少不良反應、細菌耐藥性等意外后果的發(fā)生。在美國，藥師依據(jù)微生物學結果開展PAIF工作，評估用藥適應證、給藥途徑、劑量和用藥持續(xù)時間的合理性以及與臨床指南的一致性。PAIF的一個新形式是“握手管理”，指藥師和臨床醫(yī)師以每周5 d的頻率在24、72 h的時間點審核所有抗菌藥物的使用[7]。PAIF維護了臨床醫(yī)師選擇抗菌藥物的自主權，能夠在反饋過程中對醫(yī)師進行教育，但是需要耗費大量的時間和精力。

2.2.3 AMS輔助策略：(1)快速診斷技術(rapid diagnostics，RDT)的應用。RDT允許同時對多個生物體進行敏感檢測，有效提高了傳染病的診治能力。為實現(xiàn)RDT的最佳目標，AMS需要制定相關戰(zhàn)略以確定最能滿足臨床醫(yī)師需求的RDT，包括如何將RDT納入臨床工作流程，同時如何保證最佳的患者結果、成本效益和診斷指導等。(2)發(fā)揮抗菌藥物暫停與降階梯治療的作用?？咕幬飼和Ｖ杆帋熢诳咕幬镏委熀?8～72 h內(nèi)重新審核和評估抗菌藥物的使用情況，得到了美國疾病控制和預防中心的認可。降階梯治療策略有2個階段，即使用廣譜抗菌藥物的經(jīng)驗性治療和轉向窄譜抗菌藥物的治療[8]。經(jīng)驗性治療的參考依據(jù)一般為當?shù)丶毦退幥闆r、臨床用藥指南以及患者發(fā)病場所等，在提供了明確的病原學結果后，醫(yī)師會調(diào)整治療策略，從而實現(xiàn)有針對性的抗菌治療。(3)注重注射轉口服治療(intravenous to oral，IV-PO)策略的運用。IV-PO策略能減少靜脈注射引起的相關感染，節(jié)約醫(yī)院成本和縮短住院時間[9]。IV-PO策略要求藥師及臨床醫(yī)師知曉患者的身體狀況(年齡、免疫性、易感性及耐藥性等)、抗菌藥物的主要特點(生物利用度、滲透性及抗菌活性等)以及疾病特征(可疑或明確的病原體等)。美國大型醫(yī)院都有詳細的IV-PO用藥的內(nèi)部協(xié)議，藥師能在協(xié)議范圍內(nèi)直接更改患者的給藥途徑。

2.3 強調(diào)AMS管理中信息系統(tǒng)的應用

2.3.1 電子病歷系統(tǒng)(electronic medical records，EMR)：EMR通常用于限制抗菌藥物的使用：當醫(yī)師開具限制性抗菌藥物時，需要答復EMR設置的抗菌藥物的預期適應證、生物覆蓋、感染部位和治療類型以及是否獲得微生物學檢測結果等問題，EMR會記錄醫(yī)師的答復并自動提醒藥師授權[10]。將EMR應用于抗菌藥物暫停也是常見的策略：醫(yī)師在患者持續(xù)用藥3 d后進行審核，若繼續(xù)或停用之前的治療方案，則可以通過EMR直接批準，減輕了醫(yī)師的勞動強度。

2.3.2 臨床決策支持系統(tǒng)(clinical decision support system，CDSS)：美國馬里蘭醫(yī)學中心在2006年證實CDSS可以改善AMS[11]。CDSS基于患者、病房及微生物等數(shù)據(jù)過濾信息，能實現(xiàn)抗菌藥物敏感模式的醫(yī)院流行病學數(shù)據(jù)的可能性，對于經(jīng)驗性治療意義重大[12]。CDSS通過追蹤患者的藥物敏感試驗數(shù)據(jù)、血液檢查結果等信息，能構建科學合理的實時警報，減少抗菌藥物致不良事件的發(fā)生概率。當監(jiān)測的患者血液培養(yǎng)為陽性、白細胞及肝功能檢測結果改變、有特定的細菌培養(yǎng)和開具限制性抗菌藥物時，便會觸發(fā)警報并生成詳細的患者報告。CDSS允許AMT對患者進行持續(xù)的追蹤，當觸發(fā)警報時，藥師應及時審核并與臨床醫(yī)師進行討論，以確定下一步治療方案。

3 美國抗菌藥物管理項目的實施效果

3.1 過程效果

Flett等[13]評估間隔教育策略對重復厭氧治療的影響時發(fā)現(xiàn)，AMT團隊在10個月內(nèi)提出了26項審核和反饋建議，其中21項是建議停止該項治療。Willis等[14]調(diào)查44家獨立的兒童醫(yī)院的患者時發(fā)現(xiàn)，醫(yī)院共開展了634項ASP干預，主要干預是危重醫(yī)療服務。Hurst等[7]在評估“握手管理”的實施效果時發(fā)現(xiàn)，調(diào)查醫(yī)院進行了3 078次干預，接受率為86%。

3.2 結局效果

美國抗菌藥物管理項目的特征見表1。Perez等[15]收集了AMS策略實施前后敗血癥患者的治療信息，發(fā)現(xiàn)干預后藥物治療時間縮短，平均住院費用減少了26.298美元。Donà等[16]對社區(qū)獲得性肺炎患者開展了為期6個月的ASP干預，結果顯示，廣譜抗菌藥物使用比例降低了33.3%。Pardo等[17]采用歷史對照的方法，評估了血液培養(yǎng)鑒定對革蘭陽性球菌感染患者的影響，結果顯示，該策略經(jīng)濟可行。Morrill等[18]利用Cox比例風險回歸模型和間斷時間序列模型分析了干預對2 696例患者的影響，結果顯示，干預后患者的不良反應發(fā)生率降低1.6%。Lighter-Fisher等[19]設計前瞻性試驗評估審核和反饋策略對兒科患者的影響時發(fā)現(xiàn)，革蘭陰性菌的耐藥率有所降低。

表1 美國抗菌藥物管理項目的特征Tab 1 Characteristics of AMS in America

4 美國醫(yī)院抗菌藥物管理項目對我國的啟示

4.1 突出臨床藥師的作用，組建多學科管理團隊

國內(nèi)多數(shù)醫(yī)院都已建立了多學科協(xié)作小組(multi-disciplinary team，MDT)，用于抗菌藥物管理和會診工作，小組的領導通常為分管院長。相較于美國的AMT，國內(nèi)的MDT更像是一個行政機構。借鑒美國的特點，應加強藥師的抗菌藥物臨床應用技術指導工作，提供合理用藥的技術支撐，促進國內(nèi)的MDT成為“管理+技術”的團隊[20]。國內(nèi)抗菌藥物管理工作的主要特點是臨床藥師干預，臨床藥師具備一定的藥學理論知識和臨床藥物治療能力，能為醫(yī)師提供用藥協(xié)助，在抗菌藥物處方點評、Ⅰ類切口手術監(jiān)測和專家會診等工作中不可或缺。而美國更關注藥師的臨床藥學實踐、管理及培訓等綜合能力[20]。建議醫(yī)院加強對臨床藥師感染性疾病專業(yè)知識以及抗菌藥物臨床應用的培訓，鼓勵其參與臨床診療實踐工作，不斷提升對感染性疾病的用藥經(jīng)驗。

4.2 加強以反饋為核心的處方審核策略的實施

國內(nèi)醫(yī)院實施的處方審核工作是減少抗菌藥物使用的重要干預工具，然而，實時審核反饋的處方點評形式在國內(nèi)抗菌藥物管理中仍處于探索階段。此外，藥師專業(yè)知識和決策能力的差異導致審核工作出現(xiàn)了審核標準不統(tǒng)一和反饋不及時的問題[21]。國內(nèi)在推廣審核反饋策略的同時，不能照搬美國的工作形式，應考慮到藥師的臨床實踐能力和工作負擔。建議加強對審核隊伍的教育培訓，推廣CDSS系統(tǒng)在處方點評中的應用，以實現(xiàn)對不合理醫(yī)囑的提示。

4.3 構建符合我國醫(yī)院特點的患者抗菌藥物使用追蹤警報體系

盡管CDSS系統(tǒng)在美國醫(yī)院取得了一定效果，但是國內(nèi)多數(shù)醫(yī)院在實施基于抗菌藥物管理的臨床決策方面還缺乏一定的軟硬件基礎。一方面，醫(yī)院可以初步嘗試由臨床藥師人工采集住院患者的肝腎功能檢測結果、細菌培養(yǎng)等信息，時刻關注患者在住院治療中的重要指標變化情況，并實時記錄其臨床檢查結果和抗菌藥物使用信息，針對特殊疾病和特殊用藥、檢查指標異常值設置警報觸發(fā)機制[10]。另一方面，醫(yī)院也可以將CDSS嵌入電子病歷管理系統(tǒng)，實現(xiàn)患者抗菌藥物使用、微生物檢查等信息的連接，當不合理用藥或細菌培養(yǎng)被記錄在病歷系統(tǒng)中時，CDSS能自動識別并觸發(fā)警報機制。

4.4 優(yōu)化抗菌藥物分級管理策略

國內(nèi)的抗菌藥物分級管理制度與美國實施的限制與預授權策略相似。醫(yī)院應依據(jù)原衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應用管理辦法》(衛(wèi)生部令第84號)的要求，結合醫(yī)院的疾病譜、收治人群特征等因素，制定適合本院的抗菌藥物分級管理目錄，并詳細明確抗菌藥物的使用級別[22]。為了提高分級管理的效率，可以借鑒美國EMR的經(jīng)驗，當醫(yī)師開具分級管理的抗菌藥物時，需要回答EMR中設置的藥品名稱及適應證、感染部位和病原學送檢情況等問題，填寫后系統(tǒng)會線上提醒相關人員開展審核和會診工作；越權使用抗菌藥物時，也可以設置緊急情況下的審批程序。

4.5 完善評價指標體系的建設

國內(nèi)學者在探索抗菌藥物管理措施的效果時，多集中于Ⅰ類切口圍術期抗菌藥物預防性使用率、微生物標本送檢率和抗菌藥物使用率等結局指標的評價。借鑒美國的評估體系，國內(nèi)應加強對抗菌藥物管理項目的全流程評估，包括實施前的基線評估，如實施項目投入的人力、設施、制定的文件以及具體措施等；項目實施過程中對干預流程的評估，如處方審核的頻率、提供的反饋建議等。此外，回顧性研究的數(shù)據(jù)是難以控制的，建議學者使用前瞻性方法，設置統(tǒng)一的測量標準。

總之，基于以往針對抗菌藥物管理的研究[23-24]，本文補充了美國近年來醫(yī)院抗菌藥物管理采取的輔助措施，并整理分析了近2年來醫(yī)院AMS管理的干預評價。借鑒美國AMS的管理經(jīng)驗，國內(nèi)應組建多學科抗菌藥物管理團隊，加強臨床藥師在抗菌藥物管理中的作用，推廣以反饋為核心的實時用藥審核工作，優(yōu)化抗菌藥物分級管理，加強CDSS的應用并鼓勵抗菌藥物追蹤警報體系的建立。下一步學者可以開展前瞻性研究，利用量化指標全面評價抗菌管理的實施效果。