王麗艷，徐哲龍

近年來，全球范圍內(nèi)心血管疾病，如急性心肌梗死、動脈粥樣硬化、高血壓、心肌肥厚和心力衰竭等疾病的患病率和死亡率日益增加，是人類疾病死亡和殘疾的主要原因。線粒體是具有雙層膜結(jié)構(gòu)的細(xì)胞器，其通過氧化磷酸化產(chǎn)能以滿足心臟代謝的高能量需求［1］。線粒體對所處環(huán)境的變化極其敏感，當(dāng)外界環(huán)境，如營養(yǎng)、氧氣供應(yīng)發(fā)生改變時，線粒體會作出相應(yīng)的代謝適應(yīng)；然而，在心血管疾病中，線粒體的適應(yīng)性被破壞，并伴隨著呼吸鏈功能異常、三磷酸腺苷（ATP）合成障礙、氧化應(yīng)激增加以及線粒體結(jié)構(gòu)的完整性喪失等，最終導(dǎo)致線粒體功能進(jìn)行性下降［2］。在功能障礙的線粒體中，電子傳遞鏈的解耦聯(lián)導(dǎo)致活性氧（ROS）的大量產(chǎn)生、ATP耗竭，引起心肌細(xì)胞廣泛受損并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或壞死，加重心肌組織損傷［3］。目前，線粒體功能障礙與心血管疾病的關(guān)系已經(jīng)得到證實(shí)，其中線粒體功能障礙、線粒體生物合成和動力學(xué)受損以及ROS產(chǎn)生失控引起的細(xì)胞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA的氧化損傷是多種心血管疾病的病理生理基礎(chǔ)［1］。本文旨在對線粒體功能障礙在心血管疾病中的作用機(jī)制以及一些新型的治療措施展開綜述。

1 線粒體及其功能障礙概述

1.1 線粒體概述 線粒體是細(xì)胞的動力源，利用脂肪酸、葡萄糖和氨基酸的代謝產(chǎn)物，經(jīng)三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化途徑合成ATP，以滿足機(jī)體各組織器官的能量需求；此外，線粒體在鈣穩(wěn)態(tài)、血紅蛋白合成、脂肪酸氧化、ROS的產(chǎn)生和清除、調(diào)控細(xì)胞生長和凋亡等方面發(fā)揮重要作用［2，4］。線粒體內(nèi)膜上的多亞基復(fù)合體即電子傳遞鏈?zhǔn)钱a(chǎn)生ATP 的重要場所，電子傳遞鏈的主要組分包括復(fù)合體Ⅰ（NADH 脫氫酶）、Ⅱ（琥珀酸脫氫酶）、Ⅲ（細(xì)胞色素C還原酶）、Ⅳ（細(xì)胞色素C氧化酶）和Ⅴ（ATP合成酶），這5個復(fù)合體由76 個蛋白亞基構(gòu)成，其中13 個亞基由線粒體DNA（mtDNA）編碼，其余均由核DNA 編碼［5］。心肌組織中線粒體產(chǎn)生的ATP 主要負(fù)責(zé)心肌收縮、細(xì)胞興奮性和鈣穩(wěn)態(tài)的維持等。因此，線粒體正常結(jié)構(gòu)和功能在滿足機(jī)體重要生命活動的能量需求、維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和調(diào)控細(xì)胞生長等方面起重要作用。

1.2 線粒體功能障礙與氧化應(yīng)激 線粒體功能障礙是指在各種損傷因素，如缺血、缺氧的刺激下，細(xì)胞中ROS 的積累使線粒體發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能異常，包括膜電位降低、線粒體生物合成減少、ATP合成障礙以及呼吸鏈功能異常等；線粒體呼吸鏈功能異常，不能進(jìn)行正常的氧化磷酸化，此時會產(chǎn)生大量的ROS，造成細(xì)胞和線粒體蛋白質(zhì)、脂質(zhì)以及DNA的氧化損傷，加重線粒體功能障礙，形成損傷線粒體的惡性循環(huán)［6-7］。

當(dāng)線粒體發(fā)生功能障礙時，ROS 的大量產(chǎn)生超過機(jī)體抗氧化系統(tǒng)的清除能力，會引起氧化應(yīng)激，造成組織損傷。心臟中大多數(shù)ROS由線粒體呼吸鏈解耦聯(lián)產(chǎn)生，其他如煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH 氧化酶，NOX）、黃嘌呤氧化酶及一氧化氮合酶（NOS）也是ROS 的來源之一［8］。ROS 通過誘導(dǎo)線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）的開放、激活各種酶及轉(zhuǎn)錄因子、刺激炎癥反應(yīng)以及損傷線粒體DNA（mtDNA），觸發(fā)細(xì)胞凋亡并加重組織損傷［7］。因此，ROS造成的氧化應(yīng)激性損傷在線粒體功能障礙引起的心肌組織損傷中發(fā)揮重要作用。綜上，線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激參與許多心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展。因此，及早糾正線粒體功能障礙并減少氧化應(yīng)激是臨床上治療心血管疾病的新靶點(diǎn)。

2 線粒體功能障礙與心血管疾病

2.1 線粒體功能障礙與心肌缺血及缺血再灌注損傷

2.1.1 線粒體功能障礙在心肌缺血性損傷中的作用 心肌缺血性損傷發(fā)生于冠脈血流減弱或停止時心肌的氧供不足，無法滿足心肌收縮和維持正常細(xì)胞功能所需要的氧，導(dǎo)致心肌組織損傷和心功能降低。缺血性心肌損傷常常開始于冠脈阻塞20 min左右，冠脈血流中斷3～4 h則會發(fā)生不可逆的透壁性心肌梗死。缺血性心肌損傷在臨床上常造成急性心肌梗死，且治療時間窗較短，嚴(yán)重可導(dǎo)致病人昏迷甚至死亡。

不可逆性心肌缺血性損傷的發(fā)生與線粒體功能障礙有關(guān)。McCully等［9］研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血后線粒體復(fù)合體Ⅰ和復(fù)合體Ⅱ呼吸態(tài)3（State3）的耗氧量和呼吸控制指數(shù)均明顯降低，這些指標(biāo)的下降均伴隨著高能磷酸物質(zhì)，如ATP儲存率的降低，這些結(jié)果表明心肌缺血缺氧導(dǎo)致線粒體呼吸鏈功能下降、呼吸功能受損以及ATP合成障礙。而ATP合成障礙又會引起心肌細(xì)胞多種生化和超微結(jié)構(gòu)的改變，如胞質(zhì)、線粒體和細(xì)胞核內(nèi)鈣離子堆積和酸中毒等，導(dǎo)致線粒體功能進(jìn)行性下降以及心肌細(xì)胞活性的降低。

冠脈血流阻斷后，缺血心肌隨著氧氣的耗盡，心肌細(xì)胞開始進(jìn)行無氧糖酵解，導(dǎo)致乳酸堆積和細(xì)胞pH值降低，胞質(zhì)H+濃度增加并通過Na+/H+交換體和Na+/Ca2+交換體，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)鈣超載，進(jìn)而造成線粒體鈣超載，為了將多余的Ca2+轉(zhuǎn)移出去，線粒體會消耗大量用于維持生命活動所必須的ATP，造成ATP的過度消耗；線粒體鈣超載還會引起線粒體膜電位降低、線粒體腫脹等，進(jìn)一步損傷線粒體結(jié)構(gòu)和功能［10-11］。研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血20～30 min后線粒體呈半透明狀，膜間隙增大、線粒體嵴擴(kuò)大、基質(zhì)破壞；由于線粒體膜間距的增大，ATP 的有效轉(zhuǎn)移和合成受阻，導(dǎo)致心肌細(xì)胞活性和心功能降低［9］。因此，線粒體功能障礙與心肌缺血性損傷有著密切的關(guān)系，是心肌缺血性損傷過程中心肌細(xì)胞死亡和組織損傷的重要線粒體機(jī)制。

2.1.2 線粒體功能障礙在心肌缺血再灌注損傷（I/RI）中的作用 心肌I/RI在臨床上非常常見，其是指缺血心肌組織恢復(fù)血液供應(yīng)后反而加重其結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙的病理生理過程。心肌I/RI 與氧化應(yīng)激、鈣超載、細(xì)胞自噬與凋亡以及線粒體功能障礙等因素有關(guān)，其中功能受損的線粒體ATP 合成障礙和呼吸鏈功能異常是心肌I/RI 的重要線粒體機(jī)制［12-13］。

線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）是一種非特異性通道，在心肌I/RI 過程中發(fā)揮重要作用：mPTP 在正常狀態(tài)下或心肌缺血時處于關(guān)閉狀態(tài)，再灌注時mPTP開放，分子質(zhì)量小于1.5 ku的物質(zhì)可自由通過線粒體膜，導(dǎo)致線粒體腫脹、膜電位降低以及電子傳遞鏈解耦聯(lián)，最終線粒體膜破裂、線粒體裂解并釋放細(xì)胞色素C至胞質(zhì)中，激活凋亡信號級聯(lián)反應(yīng)，介導(dǎo)心肌細(xì)胞死亡［14-15］。缺血再灌注心肌線粒體呼吸鏈功能受損，會產(chǎn)生大量的ROS，ROS 是誘導(dǎo)mPTP 開放的主要因素之一，mPTP的開放可加重線粒體結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙［16-17］。再灌注時，機(jī)體抗氧化系統(tǒng)難以清除大量產(chǎn)生的ROS，導(dǎo)致mtDNA 氧化損傷、線粒體復(fù)合體活性改變，并促進(jìn)炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡的發(fā)生，這些因素都將加重再灌注心肌組織的損傷［8］。研究發(fā)現(xiàn)，再灌注期線粒體ROS 的產(chǎn)生與缺血期琥珀酸鹽的堆積有關(guān)；缺血期間，復(fù)合體Ⅱ的逆向作用使延胡索酸轉(zhuǎn)變?yōu)殓晁?，從而?dǎo)致琥珀酸的堆積；再灌注時，缺血期積累的琥珀酸迅速被復(fù)合體Ⅱ氧化，其氧化速率超過ATP合成的最大速率，此時會產(chǎn)生過量的電子池，驅(qū)動反向電子傳遞（RET）將電子傳遞至復(fù)合體Ⅰ，當(dāng)電子強(qiáng)行通過復(fù)合體Ⅰ時，NADH脫氫酶的逆反應(yīng)會產(chǎn)生大量的超氧化物，造成細(xì)胞氧化損傷，加重再灌注心肌組織的損傷［5，18］。

Zhang 等［19］在大鼠離體心臟 I/RI 模型的研究中發(fā)現(xiàn)，鋅離子通過激活ERK/ STAT3 通路誘導(dǎo)心肌STAT3 蛋白727 位點(diǎn)絲氨酸殘基的磷酸化，并促進(jìn)p-STAT3（Ser727）的線粒體轉(zhuǎn)位，改善心肌線粒體呼吸功能，從而發(fā)揮抗I/RI 的心肌保護(hù)作用。這些結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了線粒體功能障礙是心肌I/RI的機(jī)制之一，減少線粒體功能障礙對于減輕再灌注心肌組織損傷有重要意義。

心肌缺血性損傷及再灌注損傷均與線粒體功能障礙有關(guān)。線粒體損傷發(fā)生于缺血期，再灌注進(jìn)一步加重線粒體損傷，而受損的線粒體是ROS的主要來源，大量產(chǎn)生的ROS誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡或壞死，導(dǎo)致心肌組織損傷和心功能障礙。

2.2 線粒體功能障礙與動脈粥樣硬化（AS）

2.2.1 AS 概述 冠心病是心血管疾病的主要死亡原因之一，以冠狀動脈急性或慢性缺血導(dǎo)致心肌供氧不足為特點(diǎn)。AS是冠心病的發(fā)病基礎(chǔ)，以血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）凋亡增加和血管壁重構(gòu)為特征。研究證實(shí)，AS 是一種慢性炎癥和自身免疫性疾病，其發(fā)生過程包括：低密度脂蛋白（LDL）的氧化、炎癥、細(xì)胞黏附、血管壁纖維化和鈣化［20］。AS 斑塊通常形成于內(nèi)皮損傷和循環(huán)脂質(zhì)聚集部位，當(dāng)斑塊受損破裂進(jìn)入血液循環(huán)，阻塞動脈血管造成急性腦梗死、腦出血和急性心肌梗死等急癥的發(fā)生，嚴(yán)重可危及病人生命。

2.2.2 線粒體功能障礙在AS 中的作用 線粒體參與脂肪酸氧化、類固醇合成等脂質(zhì)代謝過程，因此線粒體功能障礙在AS 的發(fā)病過程中起重要作用。線粒體發(fā)生功能障礙時，三酰甘油的分解加速，血清中游離脂肪酸和甘油隨之增加，促進(jìn)AS的形成。受損的線粒體產(chǎn)生的大量ROS 造成細(xì)胞蛋白、脂質(zhì)和線粒體DNA的氧化損傷；線粒體DNA處于持續(xù)復(fù)制狀態(tài)且修復(fù)能力較弱，極易受到氧化損傷，mtDNA 受損會進(jìn)一步刺激ROS的生成，形成一種惡性循環(huán)，加重AS血管的損傷［21-22］。

炎癥貫穿于AS的各個階段，在AS早期，炎癥反應(yīng)主要通過吞噬細(xì)胞的吞噬作用增加ROS 的產(chǎn)生，ROS 促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管壁重構(gòu)。浸潤的單核/巨噬細(xì)胞、功能失調(diào)的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞均為ROS 的產(chǎn)生源，這些細(xì)胞產(chǎn)生的ROS 氧化LDL 形成氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），巨噬細(xì)胞吞噬ox-LDL 形成富含脂質(zhì)和細(xì)胞碎片的泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞的形成是AS 發(fā)生的關(guān)鍵；泡沫細(xì)胞釋放多種炎性介質(zhì)，如黏附分子和細(xì)胞因子等，通過趨化作用將炎細(xì)胞吸引到受損的血管壁，刺激VSMCs的增殖、遷移和分化，促進(jìn)新內(nèi)膜的形成和血管壁重構(gòu)［8］。此外，ox-LDL 還通過下調(diào)細(xì)胞抗凋亡蛋白的表達(dá)、促進(jìn)線粒體源性凋亡因子的釋放以及mPTP 的開放，最終激活線粒體凋亡通路，促進(jìn)細(xì)胞壞死和凋亡［1］。

研究發(fā)現(xiàn)，超氧化物產(chǎn)生蛋白NADPH 氧化酶（Nox蛋白家族）在吞噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中表達(dá)，是AS過程中ROS的主要來源之一；其中 Nox1、Nox2、Nox5 的激活促進(jìn) ROS 的生成，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、炎癥和細(xì)胞凋亡，表明ROS信號通路的激活在AS中起關(guān)鍵作用［8］。

線粒體功能障礙通過影響脂質(zhì)的正常代謝、增加ROS 的生成、刺激炎癥反應(yīng)和血管壁重構(gòu)，在AS過程中發(fā)揮重要的作用。因此，改善線粒體功能障礙并減少ROS的生成為冠心病的臨床治療提供了新策略和新思路。

2.3 線粒體功能障礙與心力衰竭（HF）

2.3.1 HF 概述 HF 是一種慢性進(jìn)行性疾病，在臨床上是多種心臟疾病的共同轉(zhuǎn)歸結(jié)果。HF 時會出現(xiàn)心肌纖維化和心室壁重構(gòu)，功能上表現(xiàn)為心肌收縮/舒張功能障礙和心輸出量的減少。缺血性心臟病、高血壓、糖尿病、肥胖以及高脂血癥等代謝綜合征為HF發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素［23］。據(jù)調(diào)查，在全球范圍內(nèi)2%～17%的心衰患者于首診入院時死亡，17%～45%的患者于入院后1 年內(nèi)死亡，50%的患者于入院后5 年內(nèi)死亡［24］。HF 的不良后果已嚴(yán)重威脅到病人的生命，給臨床治療帶來了巨大的壓力。因此，探討HF 的潛在發(fā)病機(jī)制并探索有效的治療策略具有重要意義。

2.3.2 線粒體功能障礙在HF中的作用 在HF患者和動物模型中均存在心肌細(xì)胞線粒體形態(tài)和結(jié)構(gòu)的異常。研究發(fā)現(xiàn)，心衰犬模型的心肌細(xì)胞線粒體存在基質(zhì)耗竭、髓鞘化和線粒體膜的破壞，而正常對照組很少出現(xiàn)以上線粒體結(jié)構(gòu)的異常［25］。HF 心臟的線粒體功能障礙表現(xiàn)為線粒體膜電位降低、mPTP開放、呼吸鏈復(fù)合體活性降低、ATP合成減少以及ROS的過量產(chǎn)生。線粒體ROS的過量產(chǎn)生以及心肌細(xì)胞抗氧化系統(tǒng)受損與心室肥厚和室壁重構(gòu)有關(guān)，最終導(dǎo)致HF 的發(fā)生［26］。線粒體功能障礙主要通過ROS的過量產(chǎn)生和ATP 合成不足兩方面對HF 心臟的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生不良影響：ROS造成細(xì)胞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和mtDNA的氧化損傷，誘導(dǎo)細(xì)胞損傷和凋亡；此外，ROS還損傷肌動蛋白和興奮-收縮耦聯(lián)蛋白，造成心肌收縮/舒張功能障礙。ATP 合成不足導(dǎo)致心肌細(xì)胞能量供應(yīng)的缺失，對心肌細(xì)胞存活和正常心功能的發(fā)揮均產(chǎn)生嚴(yán)重的不良影響。

研究表明，衰竭心臟心肌線粒體存在生物合成和動力學(xué)異常：在心衰患者心肌中，線粒體生物發(fā)生相關(guān)蛋白過氧化物酶體增殖物激活受體-γ 共激活因子-1α（PGC-1α）明顯下調(diào)且磷酸化水平降低、融合蛋白水平降低以及分裂蛋白水平升高，提示HF心肌線粒體分裂增加且生物合成減少［27］。在PGC-1α基因敲除小鼠的心臟中，線粒體超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的表達(dá)均明顯降低，提示PGC-1α 在機(jī)體抗氧化系統(tǒng)中起重要作用［1］。因此，線粒體功能障礙、線粒體生物合成減少以及動力學(xué)異常是導(dǎo)致HF發(fā)生的重要線粒體機(jī)制。

目前，臨床上大多數(shù)的心衰治療可改善患者的心衰癥狀，提高患者的存活率，卻不能提高患者整體的生存質(zhì)量。線粒體功能障礙參與HF 的發(fā)生與發(fā)展，因此糾正HF患者心肌線粒體功能障礙有助于改善患者的心功能，以達(dá)到提高患者生存質(zhì)量的治療目的。

2.4 線粒體功能障礙與高血壓 高血壓是一種以體循環(huán)動脈血壓增高為特征的臨床綜合征，是冠心病、HF等心血管疾病發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素之一。沉默信息調(diào)節(jié)因子（SIRT）蛋白家族是一類組蛋白去乙?；福哂泻軓?qiáng)的抗炎和抗氧化特性，與高血壓的發(fā)病有著密切的關(guān)系。研究報(bào)道，老年人高血壓與SIRT3 蛋白活性降低和線粒體代謝受損有關(guān)，過表達(dá)SIRT1 可減輕高血壓患者腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS 系統(tǒng)）中血管緊張素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，AngⅡ）誘導(dǎo)的高血壓和血管重構(gòu)［28］。RAS 系統(tǒng)在高血壓的病生理過程中起重要作用：Ang Ⅱ激活NOX，引起細(xì)胞氧化損傷、ATP合成酶和肌酸激酶活性降低、細(xì)胞色素C和凋亡蛋白酶Caspase-3釋放增加，激活細(xì)胞凋亡途徑［1］。高血壓患者線粒體代謝受損、ATP合成減少，導(dǎo)致心肌細(xì)胞能量供應(yīng)不足，直接造成心肌收縮功能障礙、降低患者的心功能。

Dengjel 等［29］在高血壓大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，線粒體融合蛋白和OPA1蛋白（調(diào)節(jié)線粒體分裂與融合）明顯下調(diào)，導(dǎo)致線粒體分裂和氧化應(yīng)激增加，表明高血壓可影響線粒體動力學(xué)和生物合成。還有研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者線粒體心磷脂（維持線粒體功能的重要磷脂）明顯減少，心磷脂的減少可促進(jìn)細(xì)胞色素C釋放至胞質(zhì)中，觸發(fā)細(xì)胞凋亡［1］。線粒體功能障礙在高血壓患者中普遍存在，疾病早期及時糾正線粒體功能障礙、改善能量產(chǎn)生的不足成為高血壓心臟病治療的關(guān)鍵。

3 線粒體功能障礙的治療

3.1 線粒體移植 線粒體移植是近年來治療缺血性心臟病等心血管疾病的一種新型治療方法，是指從正常組織中，如非缺血區(qū)分離出活性線粒體，通過自體移植（直接注射或血管輸送）的方式將功能正常的線粒體運(yùn)送到受損的組織器官中，以替代受損的線粒體，從而恢復(fù)線粒體正常結(jié)構(gòu)和功能，以達(dá)到減輕心肌組織損傷和改善心功能的治療目的［30-31］。2009 年，線粒體移植在Langendorff 離體灌流兔心臟模型中被首次應(yīng)用，并證實(shí)具有心肌保護(hù)作用；2016年，波士頓兒童醫(yī)院對一名心肌I/RI 患者進(jìn)行心肌線粒體移植，線粒體移植首次應(yīng)用于臨床，并取得良好的療效［5］。

線粒體移植發(fā)揮心肌保護(hù)作用的機(jī)制目前尚未完全闡明，已被證實(shí)的有：（1）增加ATP的合成，提高心肌組織中ATP含量。（2）增加與細(xì)胞呼吸以及能量產(chǎn)生有關(guān)的前體代謝物的生成，以恢復(fù)受損的線粒體功能。（3）上調(diào)細(xì)胞因子和趨化因子，刺激心肌細(xì)胞生長、增殖和遷移，減少心肌細(xì)胞的凋亡，改善心功能和心肌組織重建。（4）修復(fù)受損的線粒體DNA，減少由線粒體DNA損傷導(dǎo)致的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，從而挽救受損的心肌細(xì)胞并減輕組織損傷。（5）線粒體移植后10 min～1 h，線粒體通過內(nèi)吞作用增加心肌組織ATP 含量，修復(fù)受損的心肌細(xì)胞［32-33］。線粒體的多樣性和可傳遞性，以及其在細(xì)胞分化和生存中的作用不容小覷，線粒體移植為心血管疾病尤其是缺血性心臟病的心肌保護(hù)治療提供了有價(jià)值的策略，為人們深入探索線粒體功能和治療潛力打開了大門。

3.2 生活方式干預(yù) 最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，體育活動有助于增加線粒體的生物合成并改善線粒體呼吸功能，減少線粒體功能障礙的發(fā)生；運(yùn)動通過激活A(yù)MPK-PGC 1α通路促進(jìn)線粒體的生物合成［34］。此外，適當(dāng)?shù)臒崃肯拗埔彩且环N有效的非藥物性干預(yù)，通過減少ROS的生成和氧化損傷、增強(qiáng)線粒體功能，預(yù)防與年齡相關(guān)的代謝紊亂疾病并延長機(jī)體壽命［35］。

3.3 藥物干預(yù) ROS 在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激的增加使線粒體結(jié)構(gòu)和功能受損。因此，一些限制細(xì)胞內(nèi)ROS 過量產(chǎn)生并減少氧化應(yīng)激的藥物是改善線粒體功能障礙的潛在治療方案：（1）SIRT1 屬于組蛋白去乙?；讣易?，通過胰島素信號通路調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝，SIRT1 還具有抗炎、抗氧化以及抗凋亡的作用［28，36］。SIRT1 的激活劑白藜蘆醇通過激活SIRT1-PGC 1α信號通路，明顯增加線粒體生物合成、減少ROS的產(chǎn)生并改善線粒體功能［1］。（2）研究證實(shí)，一些線粒體分裂抑制劑，如Mdivi1、P110、Dynasore 也具有減少線粒體氧化應(yīng)激和改善線粒體功能的作用［37］。（3）維生素E 和維生素C 是常見的抗氧化物質(zhì)，可減輕許多慢性疾病中組織器官的氧化損傷。（4）輔酶Q10（CoQ10）存在于線粒體內(nèi)膜，對ATP 的產(chǎn)生起重要作用且具有抗氧化特性，通過減少線粒體氧化應(yīng)激并增加ATP 的合成，改善高血壓患者血管內(nèi)皮功能并減少心肌肥厚的發(fā)生。CoQ10是目前治療人類線粒體功能障礙的安全藥物，臨床上可單獨(dú)使用，也可與其他抗高血壓或心衰藥物聯(lián)合使用［38］。

4 總結(jié)與展望

線粒體通過氧化磷酸化產(chǎn)生能量以滿足機(jī)體重要生命活動的能量需求，同時還是調(diào)控細(xì)胞生長和死亡的重要細(xì)胞器。許多心血管疾病，如心肌缺血再灌注損傷、AS、高血壓和HF等均證實(shí)與線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激有關(guān)。目前，許多以線粒體功能障礙為靶點(diǎn)的新型干預(yù)性治療，如線粒體移植、線粒體靶向抗氧化治療等已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)和臨床研究中取得進(jìn)展。疾病早期有效的線粒體質(zhì)量控制、減少線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激，已成為心血管疾病治療中的新靶點(diǎn)。本文為心血管疾病的治療提供有價(jià)值的策略，為人們深入探索線粒體功能和治療潛力提供了新思路。