陶娟

[摘要] 藥物口服固體制劑臨床應用廣泛，對其質(zhì)量安全的關注度低于其他劑型，口服固體制劑安全不容忽視，2010版藥品GMP提出質(zhì)量風險管理理念，如何實施藥品生產(chǎn)質(zhì)量風險管理，成為各界關注的焦點。該文系統(tǒng)探討我國藥品質(zhì)量風險管理的實施與研究現(xiàn)狀，分析口服固體制劑實施生產(chǎn)質(zhì)量風險管理的途徑，為藥物口服固體制劑生產(chǎn)質(zhì)量風險管理的有效實施提供參考。

[關鍵詞] 口服固體制劑;GMP管理;質(zhì)量風險管理

[中圖分類號] R197 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-5654（2019）10（c）-0069-02

藥物口服制劑質(zhì)量穩(wěn)定，服用方便，易于攜帶儲運，其生產(chǎn)質(zhì)量安全直接影響公共的健康及生命安全?？诜腆w制劑在國家基本藥物目錄，OTC藥品中占據(jù)很大比例，從其質(zhì)量抽檢現(xiàn)狀來看，注射劑質(zhì)量質(zhì)量風險較大，口服固體制劑占民用藥比例很大，“毒膠囊事件”等藥害事件說明口服固體制劑質(zhì)量安全存在很大的風險。目前對于藥品安全的關注忽視了口服固體制劑的質(zhì)量安全。2011年，SFDA發(fā)布的藥品GMP中首次引入風險管理的思想，要求藥品生產(chǎn)企業(yè)實施質(zhì)量風險管理，是藥品自身質(zhì)量安全的需求。目前我國藥品質(zhì)量風險管理中存在諸多問題，藥品生產(chǎn)企業(yè)風險意識淡薄，缺乏相應的技術指南。國內(nèi)關于藥品質(zhì)量風險管理的研究主要集中于理論研究，關于藥品質(zhì)量風險管理的應用，相關生產(chǎn)風險管理研究文獻較少。加強對藥物口服固體制劑的生產(chǎn)質(zhì)量風險管理研究，對加強藥品生產(chǎn)質(zhì)量風險管理具有重要的現(xiàn)實意義。

1 ?藥品生產(chǎn)質(zhì)量風險管理概述

風險管理用以預防風險事故的發(fā)生，在社會生活各領域發(fā)揮重要的作用。風險管理指系統(tǒng)地運用質(zhì)量管理政策及方法進行風險評價與通報，質(zhì)量風險指產(chǎn)品質(zhì)量危害發(fā)生的可能性，質(zhì)量風險是貫穿于生命周期的產(chǎn)品質(zhì)量風險評估及回顧的系統(tǒng)化過程。

藥品質(zhì)量風險是在藥品生命周期有關質(zhì)量方面的危害發(fā)生概率，藥品生產(chǎn)質(zhì)量風險是分析與藥品生產(chǎn)相關的系列因素，對藥品質(zhì)量產(chǎn)生的影響，對藥品質(zhì)量進行風險評估及回顧的活動。對其進行質(zhì)量風險管理主要對藥品生產(chǎn)制造活動中相關的系列人、機、物、法、環(huán)等因素進行分析，對影響藥品質(zhì)量的因素進行評估控制及回顧評審等。

藥品質(zhì)量風險管理實施要以科學知識為基礎，具有科學合理的質(zhì)量管理程序?qū)嵤┑牧Χ扰c文件。質(zhì)量風險管理包括風險識別，評估及控制等環(huán)節(jié)。質(zhì)量風險管理方法包括基本簡明的風險識別法[1]。

2 ?我國藥品質(zhì)量風險管理研究

目前我國對于藥品質(zhì)量安全性的監(jiān)測主要手段是ADR（藥物不良反應）監(jiān)測，ADR報告數(shù)逐年提高，相關法律體系不斷完善，通過覆蓋全國的ADR信息監(jiān)測網(wǎng)絡系統(tǒng)，及時收集藥品生產(chǎn)企業(yè)及各級監(jiān)測中心的信息，實現(xiàn)電子報告。

通過系列法律及監(jiān)測手段，采取相應的行政措施控制藥品風險，如石杉堿甲口服固體制劑風險控制主要通過完善其說明書的安全信息控制風險。藥品GMP在藥品生產(chǎn)中對其質(zhì)量進行全程監(jiān)管，在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中，藥品GMP是必須遵守的基本準則。藥品GMP的推行實施有效的保證了生產(chǎn)藥品質(zhì)量，但在實際生產(chǎn)中企業(yè)仍存在很多問題。

藥品生產(chǎn)每個階段基本條件是通過藥品GMP管理體系進行監(jiān)管，藥品GMP中引入質(zhì)量風險管理已成為法規(guī)的一部分。根據(jù)藥品GMP的要求將質(zhì)量風險管理融入到生產(chǎn)質(zhì)量管理中，明確各部門的職責，積極開展藥品質(zhì)量風險管理工作。實施質(zhì)量風險管理，對人員資質(zhì)要求提高，對廠房設施與設備的確認與校驗等要求提高，企業(yè)通過投訴與不良反應、偏差與OOS、變更控制、產(chǎn)品年報等GMP體系運行過程中，及時發(fā)現(xiàn)影響藥品質(zhì)量的風險因素強化藥品生產(chǎn)監(jiān)管等環(huán)節(jié)銜接，提高產(chǎn)品質(zhì)量風險的可控性。藥品GMP強調(diào)藥品生產(chǎn)與其一致性的要求。我國藥品質(zhì)量風險管理因起步較晚，實施中在法律建設等方面存在一定的問題。目前《中國藥品管理法》僅對上市后的藥品監(jiān)測進行規(guī)定，缺乏具體指導措施，藥品GMP僅提出質(zhì)量風險管理的基本要求，藥品風險管理相關法規(guī)有待完善。

生產(chǎn)企業(yè)在風險控制措施方面缺乏技術支持，實施沒有指南性的技術文件作指導，生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)基礎薄弱，生產(chǎn)技術低下，藥品質(zhì)量風險高。缺乏完善有效的數(shù)據(jù)支持系統(tǒng)對監(jiān)測數(shù)據(jù)的整合。不能對數(shù)據(jù)進行深入挖掘分析。

藥品質(zhì)量風險管理工作的實施需要完善的風險管理組織體系，在完善的法律體系下，采取科學的風險管理措施，才能更好的發(fā)展。

3 ?藥物口服固體制劑特征及其風險管理

口服固體制劑主要包括片劑、膠囊劑、顆粒劑等劑型，口服固體制劑有很多其他制劑不具備的優(yōu)勢。

口服固體制劑品種繁多，應用廣泛，主要優(yōu)勢是質(zhì)量穩(wěn)定，劑量準確，服用方便?？诜腆w制劑因其自身的許多優(yōu)點，已成為目前發(fā)展的主要劑型，在生產(chǎn)企業(yè)的數(shù)量及藥物劑型占有率占據(jù)首位。

口服固體制劑在國產(chǎn)化學制藥中占51.1%，我國所有藥品生產(chǎn)企業(yè)不同化學藥品共有121 626種，口服固體片劑有47 803種[2]。在國產(chǎn)中藥中口服固體制劑占76.8%?？诜腆w制劑在OTC中占有較大比例，據(jù)SFDA數(shù)據(jù)查詢系統(tǒng)中收集相關數(shù)據(jù)統(tǒng)計，企業(yè)生產(chǎn)的不同保健品有11 708種，口服固體制劑占總數(shù)的67.7%。

2010年，國家藥品不良反應監(jiān)測中心收到藥品不良反應報告692 904例，口服制劑占37.0%，嚴重的藥品不良反應報告109 991例，口服制劑占19.7%?？诜腆w制劑具有其他制劑沒有的優(yōu)勢，在生產(chǎn)及臨床應用方面存在很大優(yōu)勢，通過對口服固體制劑質(zhì)量監(jiān)督抽查狀況進行安全分析，口服制劑存在不合格的情況，說明口服制劑存在風險。藥品GMP明確規(guī)定了質(zhì)量風險管理的基本要求，對口服固體制劑實施生產(chǎn)質(zhì)量風險管理非常必要。

4 ?藥物口服固體制劑質(zhì)量風險管理模型

對藥物口服固體制劑實施生產(chǎn)質(zhì)量風險管理，按ICH風險管理流程，采取相應的風險控制措施進行風險控制。采用RRF（residual renal function殘余腎功能）法對口服固體制劑的生產(chǎn)質(zhì)量進行風險管理，對風險劃分等級，執(zhí)行相應的管理方法。

風險評估是風險管理的首步，包括風險識別分析與評價等環(huán)節(jié)。分析識別主要采用流程圖法，從生產(chǎn)每流程中相關的人、機、法、環(huán)等環(huán)節(jié)活動進行分析。確定生產(chǎn)工藝流程后，分析每個子步驟，對現(xiàn)場相關活動進行調(diào)查。結合流程圖，確定影響藥品質(zhì)量的風險因素，擬確定產(chǎn)品的主要風險。

風險分析是對已識別出的風險進行分析，通過分析每個風險發(fā)生的可能性，對風險進行深入描述，對口服固體制劑生產(chǎn)過程進行分析。風險評價是將已識別風險通過分析后評價其嚴重性，對風險等級的劃分可采用高中低等定性描述[3]。

對口服固體制劑的質(zhì)量風險管理，常用的風險控制措施主要有持續(xù)完善硬件設施與標準操作程序（SOP）及組織人員培訓等，所有措施必須依據(jù)企業(yè)GMP管理體系實施要求進行變更控制、確認與驗證等。風險審核以評價風險管理活動的有效性及適用性，判斷風險管理實施中各實施的效果是否達到預定目標。定期回顧風險事件，持續(xù)提高風險管理水平。

5 ?基于FMEA風險評估法的依非韋倫片質(zhì)量風險管理

采用FMEA，對依非韋倫片實施生產(chǎn)質(zhì)量風險管理，主要評估該產(chǎn)品的活性成分、共線設備清潔有效性及產(chǎn)品質(zhì)量風險[4-5]。

風險分析具體到FMEA中，失效因子可能造成失效模式的發(fā)生。對依非韋倫片各生產(chǎn)流程中存在的失效影響后果進行評價，依據(jù)風險對產(chǎn)品質(zhì)量，工藝操作確定。

依非韋倫片生產(chǎn)工藝為普通的濕法制粒工藝，主要分為配料，濕法制粒、干燥，總混，壓片，包衣與塑瓶包裝步驟。每一步驟按規(guī)定要求達到預期目的。

依非韋倫片活性成分的獨特物理性質(zhì)，可能導致的制劑的溶出度不合格風險。通過控制其活性成分的顆粒度等物理指標，造粒工藝控制，開發(fā)顆粒溶出度測定方法深度研究工藝對溶出度的影響以降低溶出度不合格的風險，屬于低風險。

與藥品直接接觸的設備內(nèi)表面清潔不徹底，可能導致產(chǎn)品交叉污染的風險。依非韋倫片的活性成分不溶于水，使用車間已建立的設備清潔程序，清潔后設備表面仍有可見殘留，無法達到預期的可接受標準，可能對其他共線產(chǎn)品有潛在的交叉污染風險。清潔可靠性較差，此風險通過常規(guī)目測識別及取樣檢測可識別，屬于高風險。因此需要根據(jù)產(chǎn)品特性，開發(fā)新的清洗程序，如增加清潔溶劑，細化清潔步驟與目測要求等，對新開發(fā)的清潔程序進行清潔驗證以證明清潔程序的有效性，并增加周期性的清洗監(jiān)測，包括對清洗劑殘留限度的檢測，將污染與交叉污染風險控制在低風險水平。

包衣過程中如果配置的包衣漿液未完全溶解，可導致包衣噴頭堵塞及包衣外觀缺陷，分析其根本原因是部分配漿罐未配置攪拌漿轉(zhuǎn)速顯示，操作人員憑個人經(jīng)驗設置攪拌轉(zhuǎn)速，開始噴液前未檢查漿液是否完全溶解導致。通過對配漿罐進行改造，增加漿轉(zhuǎn)速顯示，并在程序中規(guī)定轉(zhuǎn)速范圍、攪拌時間及開始噴液前的漿液溶解檢查等措施，未影響產(chǎn)品質(zhì)量要素的可靠性或可檢測性影響較小。出現(xiàn)此風險可能性發(fā)生概率小。屬于低風險。

依非韋倫片經(jīng)風險分析實施控制措施后，RPN值明顯降低。采用FMEA法對依非韋倫片實施風險評估，有效降低了風險級數(shù)。FMEA是持續(xù)的動態(tài)過程，要在不斷變化中改進優(yōu)化，提高產(chǎn)品質(zhì)量與企業(yè)的經(jīng)濟效益。

6 ?結語

該研究以藥物口服固體制劑生產(chǎn)質(zhì)量風險管理為研究對象，探討口服固體制劑生產(chǎn)狀況，采用不同的風險管理工具對口服固體制劑生產(chǎn)質(zhì)量風險管理模式進行市政研究。實施生產(chǎn)質(zhì)量風險管理是藥品GMP的規(guī)定。構建科學適用的生產(chǎn)質(zhì)量風險管理模型，是有效實施質(zhì)量風險管理的保障。

[參考文獻]

[1] ?劉炳坤，羅麗珠.口服固體制劑GMP車間合理設計思路與改造研究[J].當代化工研究，2018（11）：172-173.

[2] ?歐陽小鳳.質(zhì)量風險管理在藥物口服固體制劑生產(chǎn)中的應用[J].中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2018，15（8）：33-34.

[3] ?經(jīng)營管理創(chuàng)新科學技術創(chuàng)新《中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)》征稿函[J].系統(tǒng)醫(yī)學，2017，2（14）：170.

[4] ?《中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)》征稿函[J].糖尿病新世界，2017，20（14）：200.

[5] ?余紅偉.新版GMP下口服固體制劑的工藝設計[J].臨床醫(yī)藥文獻電子雜志，2017，4（50）：9896-9897.

（收稿日期：2019-07-24）