周銀斌， 陳東風

中國人民解放軍陸軍特色醫(yī)學中心(大坪醫(yī)院)消化科，重慶 400042

膽汁反流性胃炎是臨床常見疾病，其發(fā)病率約11.30%[1]，膽汁反流反復刺激胃、食管黏膜，導致?lián)p傷并出現(xiàn)腸化、Barrett食管等癌前病變，甚至引起食管腺癌及胃癌等疾病[2-4，5]。目前對于膽汁反流性胃炎的發(fā)病機制尚不明確，診斷方法較多各有優(yōu)缺點，而治療方法也無統(tǒng)一方案。本文重點從膽汁反流性胃炎的發(fā)病機制、診斷及治療作一概述。

1 膽汁反流的發(fā)病機制

1.1 胃-幽門-十二指腸運動功能障礙膽汁反流發(fā)生的主要機制是胃-幽門-十二指腸運動功能失調時十二指腸內容物會反流入胃內[6]。胃大部切除、膽囊切除等均會導致胃十二指腸協(xié)調功能失調。而運動復合波(MMC)紊亂也會導致膽汁反流入胃內[7]。

1.2 胃腸激素和神經肽分泌紊亂胃腸道產生的胃泌素(GAS)、胃動素、膽囊收縮素等激素水平變化影響十二指腸的規(guī)律運動，從而導致膽汁反流的發(fā)生。

1.3 幽門螺桿菌(H.pylori)感染與膽汁反流H.pylori感染可與膽汁反流性胃炎共存，H.pylori影響十二指腸及胃竇的節(jié)律收縮，導致胃蠕動減弱，從而引起或加重膽汁反流入胃，并和其他因素一道協(xié)同加重胃黏膜損傷[8]。

1.4 膽道系統(tǒng)疾病膽囊結石、膽囊炎、膽囊切除術后引起膽汁反流，此類患者約占膽汁反流性胃炎患者的1/2，其機制是膽囊收縮素(CCK)和胃動素(MTL)分泌及調節(jié)功能均紊亂，引起胃膽汁反流[9]。

1.5 膽汁反流的損傷機制十二指腸液中的膽鹽、胰酶等物質反流入胃內溶解胃黏膜的磷脂層和膽固醇，損傷胃黏膜物理屏障，同時還會導致胃內H+和胃蛋白酶跨過黏液屏障逆向彌散，加重胃黏膜的損傷。有研究[10]發(fā)現(xiàn)，十二指腸胃反流的嚴重程度與胃黏膜炎癥程度呈正相關。

2 膽汁反流的診斷

2.1 Bilitec 2000儀膽汁反流監(jiān)測Bilitec 2000儀是使用光度計探頭探測胃內膽紅素特征性的吸收峰，從而診斷膽汁反流。檢測值與膽汁反流具有較好的一致性，其特異性高，但敏感性稍差，約23%的膽汁反流不能被發(fā)現(xiàn)[11]。當胃內有血紅蛋白或其他有色食物、藥物時會影響測量值。另一個缺陷是當pH<3.5時，膽紅素的吸收峰向400 nm方向偏移，從而導致測定值的不準確。生理情況下也會發(fā)生膽汁反流，而Bilitec 2000儀只能監(jiān)測胃內是否有膽汁反流，對于是否為病理性反流及胃黏膜炎癥程度無法判斷，需要結合胃鏡、病理及臨床表現(xiàn)來判斷。

2.2 放射性肝核素顯像將放射性物質99Tcm標記的亞氨基二乙酸靜脈注射，然后使用單光發(fā)射計算機斷層成像技術檢測，有膽汁反流的患者可以看到放射性核素逆向從十二指腸反流到胃內。通過計算(胃內高計數(shù)/肝內高計數(shù))×100%，可以得到十二指腸胃反流指數(shù)。有研究[12]表明，反流指數(shù)與胃內膽汁酸濃度相關，存在膽汁反流的患者該指數(shù)明顯高于健康對照者。該方法主要缺陷在于其為一種半定量檢測，加上小腸核素顯像或肝影像的重疊會影響檢測結果。同時由于膽汁反流常為間斷發(fā)生，單次核素成像陰性并不能排除膽汁反流的存在，同時也可能將生理性的反流判斷為病理性反流。

2.3 胃鏡診斷膽汁反流膽汁反流性胃炎典型的胃鏡表現(xiàn)是胃竇或吻合口縱行分布的條狀紅斑，病變以胃竇或吻合口周圍最重，近端胃較輕[12]。還可有胃黏膜水腫、充血、腫脹、糜爛和上皮下出血等非特異性表現(xiàn)，既往研究[12]顯示，有上述表現(xiàn)的患者中54%同時存在膽汁反流。胃內膽汁反流根據(jù)黏液湖的顏色可將反流分為0級：黏液湖清亮、透明；Ⅰ級：黏液湖清亮，淡黃色；Ⅱ級：黏液湖黃色清亮；Ⅲ級：黏液湖呈淡黃色或深綠色[13]。0～Ⅰ級為生理性反流，不會引起上消化道癥狀及胃黏膜病理性改變；而Ⅱ～Ⅲ級會引起上消化道癥狀及胃黏膜病理改變，被認為是病理性反流[14]。而胃鏡檢查具有隨機性，因此不能完全準確反映胃內發(fā)生的膽汁反流是否為病理性反流，可能會將胃內黏膜炎較重同時伴生理性反流患者誤判為膽汁反流性胃炎。膽汁反流指數(shù)(bile reflux index，BRI)是根據(jù)胃黏膜炎癥嚴重程度、黏膜是否有腸化及胃內H.pylori感染等原因計算得出，在一定程度上避免因胃內其他原因引起的胃內炎癥時導致膽汁反流性胃炎的誤診，因此胃鏡檢查結合BRI值診斷膽汁反流性胃炎準確性較高[15]。

2.4 磁共振成像診斷膽汁反流釓塞酸二鈉注射液增強磁共振和胃鏡檢查診斷膽汁反流性胃炎，在使用造影劑60 min后進行胃鏡檢查，并記錄胃內造影劑劑量，評估十二指腸胃膽汁反流。其結果顯示釓塞酸二鈉注射液增強磁共振在胃內膽汁分泌的造影劑與內鏡檢查時膽汁反流性胃炎的存在具有密切的相關性[16]。HYUN等[17]研究也顯示，在釓塞酸二鈉注射液增強磁共振60 min后通過胃鏡檢查抽取進入胃內的造影劑量可能是診斷膽汁反流性胃炎的重要指標。

3 膽汁反流性胃炎的治療

3.1 一般治療糾正不良生活習慣、規(guī)律作息時間、合理均衡膳食、調節(jié)心身狀態(tài)、適當運動鍛煉，忌刺激性食物，這些都是膽汁反流性胃炎的基礎治療。

3.2 藥物治療藥物治療主要包括絡合膽汁藥物、質子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)、胃腸動力藥物、利膽類藥物等。

3.2.1 絡合膽汁藥物：臨床上能減少膽汁損傷的藥物比較少，消膽胺能結合膽酸，減少胃黏膜的損傷。其與膽汁的結合為不可逆，這會影響膽汁酸的腸-肝循環(huán)，影響部分營養(yǎng)物質的吸收[18]?！颁X碳酸鎂”能發(fā)揮一定的中和胃酸的作用，從而保證胃內pH維持在3～5，減輕H+與膽汁協(xié)同損傷作用[19]，還能通過某些機制促進氧自由基的清除，增加前列腺素E的合成，進而減輕胃內黏膜炎癥、促進潰瘍愈合。鋁碳酸鎂的獨特晶狀結構為層狀網絡結構，使其可以在酸性環(huán)境中結合胃內膽汁酸，當結合物進入腸腔的堿性環(huán)境時又與膽汁酸分離，而不會影響腸-肝循環(huán)[20-21]。

3.2.2 PPI：在因膽汁反流引起的胃十二指腸潰瘍的治療或合并H.pylori感染而需要根除時，常需使用PPI。自1988年第一個PPI奧美拉唑上市以來，以及后面上市的蘭索拉唑(1991年)、泮托拉唑(1994年)、雷貝拉唑(1997年)、艾司奧美拉唑(2000年)，還有目前日本上市的全新一代抑酸藥富馬酸沃諾拉贊等，此類藥物安全性高、抑酸能力強等特點成為酸相關疾病及根除H.pylori的首選藥物。此類抑酸藥因其代謝方式的不同各有優(yōu)缺點。

(1)奧美拉唑、蘭索拉唑及泮托拉唑：其主要通過細胞色素P450酶系統(tǒng)(CYP)中的CYP2C19及CYP3A4代謝(以前者為主)，因CYP2C19的基因多態(tài)性影響，在人群中存在因個體及種族的不同效果相差較大[22]。

(2)艾司奧美拉唑及雷貝拉唑：艾司奧美拉唑是奧美拉唑的S-型異構體，主要是經細胞色素P450酶系統(tǒng)(CYP)中的CYP3A4代謝，少量經過CYP2C19代謝[23]。因此避免了因CYP2C19的基因多態(tài)性的影響。雷貝拉唑抑酸機制與艾司奧美拉唑相似，但其主要通過非酶代謝，因此減小了CYP2C19基因多肽性對藥效的影響。其抑酸效果較奧美拉唑等有明顯提高，但價格較高，因此限制其廣泛使用。

(3)富馬酸沃諾拉贊：富馬酸沃諾拉贊是新型的鉀離子競爭性阻滯劑，通過競爭、可逆地抑制K+與質子泵的結合，阻滯K+與H+交換，抑制胃酸分泌[24]。該藥不經過CYP2C19代謝，其具有起效快、抑酸能力強和持續(xù)時間長、安全性較高等特點[25-27]。有研究顯示，其抑酸效果能力強于艾司奧美拉唑等藥物[28]，目前國內未上市。

3.2.3 促胃腸動力藥物：臨床上膽汁反流性胃炎的患者使用胃腸動力藥較為普遍，其臨床效果較好。促胃腸動力藥物按照其作用靶點及機制可以分為：阿片肽受體激動劑、多巴胺受體阻斷劑、胃動素受體激動劑、5-羥色胺4(5-HT4)受體激動劑。

(1)阿片肽受體激動劑：曲美布汀主要通過對胃腸道平滑肌的雙向調節(jié)促進胃腸動力[29]，該藥不良反應主要有便秘、腹瀉、心動過速、頭痛、眩暈等，一般反應均較輕微。

(2)多巴胺受體阻斷劑：甲氧氯普胺主要用于胃動力不足及各種消化不良，其易通過血-腦屏障引起椎體外系反應，發(fā)生率為4%～25%[30]，故在膽汁反流性胃炎中極少使用。多潘立酮為選擇性多巴胺D2受體拮抗劑，極少能通過血腦屏障，在我國應用較為廣泛，但對于老年人可能會導致猝死等不良反應，2012年加拿大衛(wèi)生管理部門建議老年人謹慎使用該藥[31]。

(3)胃動素受體激動劑：紅霉素是較早使用的胃動素受體激動劑，其主要通過與胃腸道平滑肌的胃動素受體競爭結合，促進胃腸動力。因其是一種抗生素，長期使用引起胃腸道菌群失調，臨床較少當作胃腸動力藥物使用。

(4)5-羥色胺4受體激動劑：枸櫞酸莫沙必利是一種選擇性5-HT4受體激動劑，刺激胃腸道平滑肌運動，促進胃排空[32]。其不良反應較少，此藥常與PPI鋁碳酸鎂等胃黏膜保護劑一起合用，治療膽汁反流性胃炎[33]。

(5)鹽酸伊托必利：其促進胃腸動力作用與鹽酸莫沙必利相當[34]。常與鋁碳酸鎂等藥物聯(lián)合使用治療膽汁反流性胃炎[35]。

3.2.4 利膽類藥物：熊去氧膽酸能競爭性地抑制內源性毒性膽酸在回腸的吸收。主要作用于腸-肝循環(huán)，改變膽汁的成分，能減少膽汁反流及反流膽汁對胃黏膜的損傷，常與鋁碳酸鎂咀嚼片及枸櫞酸莫沙必利等藥物聯(lián)合治療膽汁反流性胃炎，且效果較只使用鋁碳酸鎂咀嚼片及莫沙必利更好[36-37]。

3.3 中醫(yī)藥治療既往研究顯示，一些中藥方劑如四磨湯、膽胃舒顆粒等在一定程度上能減少膽汁反流性胃炎的復發(fā)。針灸、推拿、艾灸、穴位注射、穴位理療在治療膽汁反流性胃炎方面也有一定效果[38]。中醫(yī)藥及針灸治療豐富了膽汁反流性胃炎的治療手段，也具有其獨特優(yōu)勢，可以酌情使用。

3.4 手術治療嚴重膽汁反流的患者常規(guī)治療無效時，在充分考慮風險的前提下，可以考慮手術治療，其主要手術方式為Roux-en-Y胃大部切除術，此術式可以從根本上杜絕膽汁反流入胃內，但創(chuàng)傷較大，不作為常規(guī)治療手段。

綜上所述，膽汁反流性胃炎是臨床常見消化系統(tǒng)疾病，有增加的趨勢，由于其病因及發(fā)病機制復雜，涉及胃腸動力、神經內分泌及病理學改變等諸多原因。長期膽汁反流常引起胃食管反流病、Barrett食管、膽汁反流性胃炎甚至食管腺癌及胃癌等疾病。目前膽汁反流性胃炎的診斷尚無“金標準”，各種診斷方法有其優(yōu)缺點，診斷膽汁反流性胃炎要考慮禁食時間、胃黏膜炎癥程度、膽汁反流程度分級及BRI值綜合評估后確定。治療上，應根據(jù)患者的突出臨床表現(xiàn)，分析不同患者可能的關鍵病理生理機制，采用生活行為改善、心身調節(jié)、胃腸動力調節(jié)藥物、絡合膽汁酸藥物、抑制胃酸分泌藥物、胃黏膜保護劑及中醫(yī)藥等治療方式，合理選擇治療手段和治療藥物方可取得較好的臨床效果。