張 超， 王偉藝 綜述 唐文皓 審校

（復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院普外科，上海 200040）

中國國家癌癥中心2018年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌發(fā)病率雖然列中國城市男性惡性腫瘤第8位，但死亡率居第5位［1-2］，5 年生存率為 2%～9%［3］。 胰腺癌之所以成為致命的惡性腫瘤之一，是因為其發(fā)現(xiàn)困難且易轉(zhuǎn)移。臨床上晚期病人多見，治療手段有限，且胰腺癌對大多數(shù)化療方案有高耐藥性［4］。因此，研究胰腺癌發(fā)生、發(fā)展的生物學(xué)特性和機制，并尋找新的治療方法成為當(dāng)前的熱點，而自噬是貫穿胰腺癌發(fā)生、發(fā)展的重要機制，也是胰腺癌耐藥的原因之一［5］。本文就自噬與胰腺癌之間的關(guān)系及自噬在胰腺癌放、化療中作用的研究進(jìn)展作一綜述，并討論自噬作為胰腺癌治療新靶點所面臨的問題及可能的解決方案。

自噬的定義及功能

巨自噬(簡稱自噬)是細(xì)胞降解損傷的蛋白質(zhì)及細(xì)胞器的生理過程。自噬可在細(xì)胞受到饑餓、高溫、低氧及激素等刺激，或細(xì)胞器損壞、突變蛋白質(zhì)積聚及微生物侵襲等應(yīng)激時發(fā)生，以此維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)并提高細(xì)胞生存能力，同時也是一種細(xì)胞死亡機制。

自噬有以下幾個功能［6-7］。①降解作用：去除損傷的生物大分子及細(xì)胞器，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，幫助細(xì)胞重構(gòu)。降解的同時為細(xì)胞提供能量，提高細(xì)胞在惡劣環(huán)境的生存能力。降解的產(chǎn)物為合成葡萄糖、氨基酸及新的細(xì)胞器等提供物質(zhì)基礎(chǔ)。②運輸作用：自噬可作為從細(xì)胞質(zhì)到溶酶體或液泡的通路。自噬也用于主要組織相容性復(fù)合物(MHC)Ⅱ類分子提呈內(nèi)源性抗原。③誘導(dǎo)細(xì)胞死亡：過度激活細(xì)胞自噬可導(dǎo)致細(xì)胞程序性死亡，即Ⅱ型程序性死亡，是除凋亡外的另一種程序性細(xì)胞死亡通路。

自噬與胰腺癌

一、自噬與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展

胰腺癌的發(fā)生是多個基因突變累積的結(jié)果。Yang等［8］發(fā)現(xiàn)，在腫瘤啟動突變(Kras突變和Trp53缺失)的背景下，抑制小鼠自噬更易發(fā)生胰腺腺泡導(dǎo)管化生和癌前病變——胰腺上皮內(nèi)瘤變 (pancreatic intraepithelial neoplasia,PanIN)，尚未癌變的細(xì)胞可能通過自噬清除作用減少DNA的損傷來維持細(xì)胞穩(wěn)定。但自噬缺失引起的胰腺癌前病變向浸潤性癌進(jìn)展的能力受損［9］，說明胰腺癌細(xì)胞形成后又需要通過自噬促進(jìn)自身發(fā)展。

在腫瘤形成后細(xì)胞自噬被高度激活，是胰腺癌在體外和體內(nèi)持續(xù)生長所必需的［10］。 Yang 等［8］觀察到胰腺癌細(xì)胞系中自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ和Atg7的表達(dá)顯著升高。電子顯微鏡觀察也發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞中自噬體與溶酶體的融合過程。在異種移植和原位移植小鼠模型中觀察到，使用自噬抑制劑氯喹(CQ)治療可使Kras驅(qū)動的胰腺癌基因工程小鼠的存活率顯著提高。作者認(rèn)為自噬水平提高是一種后天改變，并指出自噬通過阻止活性氧 (reactive oxygen species,ROS)毒性的積累，并提供物質(zhì)維持氧化磷酸化來促進(jìn)胰腺癌生長。

胰腺癌是一種高度纖維化、乏血供和結(jié)締組織過度增生的惡性腫瘤，其特征之一是間質(zhì)細(xì)胞充斥。間質(zhì)細(xì)胞自噬也促進(jìn)了胰腺癌的發(fā)展。

胰腺星狀細(xì)胞(pancreatic stellate cell,PSC)是與胰腺癌細(xì)胞相互作用的主要基質(zhì)細(xì)胞［11］。PSC可分泌細(xì)胞外基質(zhì)分子和細(xì)胞因子。如白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)，增強腫瘤的侵襲性，與胰腺癌病人生存時間負(fù)相關(guān)，與疾病復(fù)發(fā)正相關(guān)。但PSC需從靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ畹募〕衫w維細(xì)胞樣細(xì)胞才能發(fā)揮作用［11］。 Endo 等［12］發(fā)現(xiàn)，PSC 的激活與自噬相關(guān)。其認(rèn)為是腫瘤微環(huán)境、胰腺癌細(xì)胞分泌的生長因子甚至PSC自分泌的IL-6因子參與促進(jìn)PSC的自噬。抑制PSC自噬可通過改變腫瘤間質(zhì)來降低胰腺癌侵襲性，但未降低其增殖性。Sousa等［13］的研究也證實PSC和腫瘤細(xì)胞在胰腺癌中的交叉作用。其中PSC需自噬來分泌丙氨酸，而腫瘤細(xì)胞吸收丙氨酸以支持其生長。Yang等［8］利用可調(diào)控細(xì)胞自噬相關(guān)基因(ATG4B)表達(dá)水平的小鼠模型，比較PSC和胰腺癌細(xì)胞自噬對腫瘤生長的相對貢獻(xiàn)，證實間質(zhì)細(xì)胞自噬在腫瘤轉(zhuǎn)移植入中起主要作用，而在腫瘤細(xì)胞增殖中起次要作用。另有研究發(fā)現(xiàn)PSC可分泌一種胞外基質(zhì)蛋白Lumican，后者可抑制癌細(xì)胞復(fù)制。其在早期抑制胰腺癌的生長［14］，在晚期胰腺癌中可增強其侵襲性［15］。 Li等［16］的研究表明，缺氧誘導(dǎo)PSC自噬。進(jìn)而降解和降低PSC內(nèi)蛋白質(zhì)合成，使胰腺癌基質(zhì)中的Lumican減少，說明胰腺癌間質(zhì)細(xì)胞的自噬有助于胰腺癌早期的生存發(fā)展。但作者并未具體解釋其對晚期胰腺癌的影響。

成纖維細(xì)胞亦是胰腺癌微環(huán)境的重要組成部分［17］。腫瘤自噬間質(zhì)模型的研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細(xì)胞在癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(carcinoma-associated fibroblast,CAF)和其他基質(zhì)細(xì)胞中誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致ROS過量產(chǎn)生［18-19］。過量的ROS生成會促使鄰近癌細(xì)胞產(chǎn)生抗氧化防御，保護(hù)其不被誘導(dǎo)凋亡。此外，過量的ROS具有旁觀者效應(yīng)，使相鄰癌細(xì)胞中的DNA損傷，并呈現(xiàn)非整倍性DNA，兩者都是基因組不穩(wěn)定的標(biāo)志。最后，ROS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激在腫瘤微環(huán)境中誘導(dǎo)自噬和線粒體自噬，導(dǎo)致含有營養(yǎng)物質(zhì)(如酮和L-乳酸)的基質(zhì)過量產(chǎn)生。這些可循環(huán)利用的營養(yǎng)物質(zhì)或化學(xué)物質(zhì)可促進(jìn)癌細(xì)胞產(chǎn)生線粒體，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的合成代謝。較多的線粒體可維持腫瘤細(xì)胞的高代謝需求。該研究還表明，酮和乳酸有助于促進(jìn)腫瘤生長和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，并作為癌細(xì)胞的化學(xué)引誘劑。這與 Guo 等［20］的研究一致 。Zhang 等［21］胰腺癌細(xì)胞與CAF的研究指出，CAF對癌細(xì)胞的增殖無明顯的刺激作用，但阻斷CAF自噬可抑制癌細(xì)胞增殖，并提高胰腺癌細(xì)胞對化療的敏感性。

胰腺癌微環(huán)境中間質(zhì)細(xì)胞被外界刺激或胰腺癌細(xì)胞影響誘導(dǎo)了自噬，并通過自噬產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞因子、營養(yǎng)物質(zhì)等，增強胰腺癌的侵襲性，也維持胰腺癌的增殖。間質(zhì)細(xì)胞提供源源不斷的代謝物，也解釋了胰腺癌作為乏血供腫瘤的能量來源。

胰腺癌周圍組織中的自噬水平影響預(yù)后。Fujii等［22］在胰腺癌病人化療前的癌組織中，通過LC3免疫組織化學(xué)檢測觀察到自噬，并發(fā)現(xiàn)胰腺癌周圍組織強烈的LC3信號與病人預(yù)后不良呈正相關(guān)，提示這些區(qū)域中自噬的存在可能與癌癥進(jìn)展有關(guān)。因此，提出胰腺癌自噬的臨床病理學(xué)意義，胰腺癌癌周組織LC3水平的高表達(dá)與預(yù)后差和無瘤生存期短高度相關(guān)。Yang等［10］也發(fā)現(xiàn)，胰腺癌轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)以及被浸潤的神經(jīng)纖維中有高強度LC3染色。這些研究提示異常的自噬參與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程，甚至腫瘤的轉(zhuǎn)移，并可能影響胰腺癌的預(yù)后。

自噬對胰腺癌的增殖和侵襲有重要作用，且不局限于胰腺癌細(xì)胞。間質(zhì)細(xì)胞、胰腺癌周圍組織、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)及神經(jīng)纖維等都有自噬作用的參與。這表明自噬貫穿了胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展，在胰腺癌中普遍存在，并起著關(guān)鍵作用。

二、自噬對胰腺癌的作用與腫瘤基因圖譜有關(guān)

胰腺癌的發(fā)生是多個突變累積的結(jié)果，涉及12條核心通路的改變［23］，但其基因突變序列幾乎恒定［24-25］。 其中 Kras基因的功能增益突變是第一個被觀察到的遺傳改變，95%以上的胰腺癌存在Kras突變。因此，Kras突變被認(rèn)為是胰腺癌的起始基因病變。此外，約75%的p53突變和55%的SMAD4缺失發(fā)生在胰腺癌發(fā)展后期［24-26］，通常為雜合性突 變［27］。

許多研究都證明自噬的促進(jìn)作用。但最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)自噬在某些情況下表現(xiàn)為抑癌作用。Rosenfeldt等［28］發(fā)現(xiàn)小鼠胰腺細(xì)胞Kras突變可使小鼠出現(xiàn)PanIN，并向胰腺癌發(fā)展。然而當(dāng)敲除自噬相關(guān)基因Atg7或Atg5時，轉(zhuǎn)化限于PanIN-1和少量PanIN-2，形成PanIN-3和胰腺癌的過程受阻，表明Kras突變驅(qū)動的胰腺癌需自噬的參與。但Rosenfeldt等［28］發(fā)現(xiàn)小鼠胰腺細(xì)胞在Kras突變同時缺失p53的情況下，自噬的缺失并不會阻礙胰腺癌的發(fā)展，甚至加速疾病的發(fā)生。另外，使用自噬抑制劑羥氯喹治療小鼠，可顯著加快腫瘤形成。即在Kras驅(qū)動的胰腺癌中，p53正常時自噬促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展，p53突變或缺失時自噬抑制腫瘤發(fā)展。PTEN是另一種抑癌基因，在胰腺癌中突變概率較低。Rosenfeldt等［29］的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在PTEN基因缺失的動物中，自噬缺失(Atg7缺失)也未阻礙Kras驅(qū)動的胰腺腫瘤形成。且與自噬能力強的動物相比，自噬缺失更易因胰腺癌的形成而出現(xiàn)早期死亡。即PTEN的缺失與否，決定自噬對Kras驅(qū)動的胰腺癌是抑制作用還是促進(jìn)作用。Rosenfeldt等［29］提出，自噬對腫瘤發(fā)展的作用由PTEN、p53或其他未知因素的狀態(tài)來決定，并對使用自噬抑制劑治療胰腺癌提出質(zhì)疑。

考慮到Rosenfeldt等使用的是p53純合性缺失模型，而胰腺癌多為雜合性缺失［27］，Yang 等［9］培養(yǎng)了 3 種不同 p53 基因型(p53+/-、p53-/-和p53R172H/+)的小鼠胰腺癌細(xì)胞系。通過敲除Atg5或采用氯喹抑制自噬時，這3種細(xì)胞系的增殖均受到抑制。即無論p53是否發(fā)生突變或缺失，抑制自噬對腫瘤的生長均起到抑制作用。且羥氯喹還可有效抑制小鼠體內(nèi)人胰腺癌移植瘤的生長。這些移植瘤均為Kras突變伴p53突變。對此作者提出，自噬抑制劑仍是一種值得研究的方法。出現(xiàn)不同結(jié)果可能是動物模型不同導(dǎo)致。

自噬與胰腺癌治療

目前胰腺癌仍以手術(shù)治療為主，術(shù)前和(或)術(shù)后放、化療為輔。主要的化療藥物是吉西他濱、氟尿嘧啶類藥物，包括卡培他濱、替吉奧以及氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸［5-FU/LV］)［30］。 自噬在胰腺癌的放、化療中起到不同的作用。

電離輻射可激活胰腺癌細(xì)胞自噬，并誘導(dǎo)自噬性死亡［31］。但許多研究發(fā)現(xiàn)自噬參與胰腺癌對輻射的抵抗［26,32-33］。其涉及的機制不同。 Wang等［32］發(fā)現(xiàn)，MicroRNA-23b表達(dá)下降會增加自噬相關(guān)蛋白Atg12，進(jìn)而提高自噬水平。有55%的胰腺癌病人存在 SMAD4 缺失［26］。 Wang 等［26］發(fā)現(xiàn)，SMAD4 基因缺陷導(dǎo)致SMAD4蛋白減少，DNA損失修復(fù)機制降低，而誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞ROS和自噬水平升高。Wu等［33］發(fā)現(xiàn)，lncRNA和HOX transcript antisense RNA(HOTAIR)通過上調(diào)Atg7的表達(dá)使胰腺癌細(xì)胞的自噬水平提高。有研究表明HOTAIR可競爭性結(jié)合miR-23b，使miR-23下調(diào)［34］。雖然其誘導(dǎo)自噬的機制不同，但增加的自噬都參與胰腺癌對輻射的抵抗。

許多一線的胰腺癌治療方案都涉及自噬相關(guān)細(xì)胞死亡，即Ⅱ型程序性死亡［6-7］。 Mukubou 等［31］研究表明，吉西他濱、紅外線電離輻射對胰腺癌細(xì)胞作用后，可激活其自噬，并誘導(dǎo)自噬作用來抑制癌癥。研究顯示吉西他濱和紅外線處理誘導(dǎo)自噬有協(xié)同作用，且自噬水平越高，細(xì)胞凋亡比例越高。并且，加入自噬抑制劑后，需更大劑量的吉西他濱才能取得與原來一樣的殺傷效果，這也表明自噬對胰腺癌細(xì)胞有殺傷作用。Pardo等［35］在若干胰腺癌來源的細(xì)胞系中也證實吉西他濱治療誘導(dǎo)VMP1介導(dǎo)的自噬，導(dǎo)致胰腺癌細(xì)胞凋亡。大麻素與吉西他濱具有協(xié)同作用，通過誘導(dǎo)ROS介導(dǎo)的自噬相關(guān)細(xì)胞死亡來抑制細(xì)胞生長，從而使耐藥胰腺癌細(xì)胞對吉西他濱敏感［36］。吉西他濱或5-FU可通過聯(lián)合奧美拉唑增強自噬活性、調(diào)節(jié)化療耐受，誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞死亡［37］。

然而也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，自噬是胰腺癌細(xì)胞對化療藥物5-FU的重要耐藥機制。通過氯喹或溶酶體光損傷抑制自噬過程可增加對 5-FU 的敏感性［38］。 付志平等［39］的細(xì)胞實驗則表明吉西他濱誘導(dǎo)的自噬具有保護(hù)作用，且抑制自噬可激活凋亡特異性蛋白Caspase-3，引起Caspase依賴的細(xì)胞凋亡，從而增加胰腺癌SW1990細(xì)胞對吉西他濱的敏感性。這種差別可能與是否聯(lián)合用藥有關(guān)。

最近有報道，針對胰腺癌最常見的Kras突變信號通路的靶向藥曲美替尼誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞自噬，聯(lián)合自噬抑制劑后效果優(yōu)于胰腺癌一線化療方案。這是由于抑制RAS下游的ERK引起AMPK信號激活和m TORC1信號抑制。這兩種信 號 改 變 增 加 了自 噬［40-41］。

研究發(fā)現(xiàn)，放療誘導(dǎo)的自噬有助于保護(hù)胰腺癌細(xì)胞，使用自噬抑制劑削弱這種保護(hù)，可增加胰腺癌放射敏感性。但因為自噬的兩面性，聯(lián)合吉西他濱等以誘導(dǎo)胰腺癌自噬為殺傷機制的化療藥物，可增強胰腺癌自噬，導(dǎo)致胰腺癌細(xì)胞自噬相關(guān)死亡。臨床上放療必須和化療聯(lián)合。放療期間的同步化療，常用吉西他濱或氟尿嘧啶類藥物［30］。自噬抑制劑的選擇應(yīng)具體情況具體分析。

自噬治療的悖論及可能的解決方案

自噬對胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展有著極其復(fù)雜甚至矛盾的影響。在腫瘤未發(fā)生但有危險因素時，自噬有利于細(xì)胞穩(wěn)定，減少異常大分子物質(zhì)和受損細(xì)胞器如線粒體對DNA的損傷，即抑制腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生及異質(zhì)性的形成。在腫瘤早期應(yīng)用自噬抑制劑將促使胰腺細(xì)胞化生及早期腫瘤形成。在腫瘤進(jìn)展期，因為腫瘤生長不受控制，加上放、化療的作用，使腫瘤細(xì)胞遭受饑餓、缺氧等情況，此時自噬作用將保護(hù)癌細(xì)胞。這個階段應(yīng)用自噬抑制劑將使癌細(xì)胞不能利用自噬生存。本階段腫瘤間質(zhì)細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞面臨著同樣的環(huán)境，而腫瘤間質(zhì)細(xì)胞的自噬為腫瘤細(xì)胞提供了營養(yǎng)物質(zhì)以及有助于腫瘤轉(zhuǎn)移的微環(huán)境。這也是在本階段應(yīng)用自噬抑制劑可能有助于增強抗腫瘤藥物作用的原因。因此，抑制腫瘤間質(zhì)細(xì)胞自噬可阻止或逆轉(zhuǎn)腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移。

自噬在胰腺癌中作用的復(fù)雜性歸納為以下幾點：①在自然情況下，胰腺癌中自噬的作用是支持胰腺癌細(xì)胞生存，促進(jìn)轉(zhuǎn)移。②在化療藥等治療措施干預(yù)的情況下，由于自噬信號網(wǎng)中的個別通路被加強或抑制或與其他通路串?dāng)_，使自噬作用變得復(fù)雜，可支持細(xì)胞也可殺傷細(xì)胞。③誘導(dǎo)自噬是治療的普遍結(jié)果，但有的誘導(dǎo)癌細(xì)胞自噬死亡，而有的誘導(dǎo)自噬保護(hù)癌細(xì)胞。這可能是藥物誘導(dǎo)自噬的方式不同所引起，即取決于胰腺癌細(xì)胞的自噬是應(yīng)激還是藥物主動誘導(dǎo)的。④微環(huán)境對胰腺癌的支持作用來源于自噬增強，即自噬抑制劑可能比自噬激活劑(即主動誘導(dǎo)自噬的化療藥物)應(yīng)用更廣泛。⑤自噬抑制劑可能作為化療方案的輔料存在，而自噬激活劑則可能是聯(lián)合應(yīng)用。因此，需關(guān)注幾個方面：①自噬抑制劑可能使胰腺化生；②自噬激活劑可能保護(hù)胰腺癌細(xì)胞；③自噬的作用可能由癌癥基因譜決定，不同基因圖譜作用可能完全相反。

Yang等［8］最近的研究表明，特異的自噬阻斷靶點ATG4B阻斷不會加速缺乏癌基因表達(dá)的胰腺細(xì)胞化生，即不會因為自噬的抑制導(dǎo)致早期腫瘤形成，這一定程度解決了自噬抑制治療的問題。自噬抑制在腫瘤起始突變 (Kras突變和Trp53缺失)的背景下，可導(dǎo)致上皮化生和癌前病變PanIN。在未表達(dá)致癌Kras的胰腺中抑制自噬，未觀察到胰腺組織化生。

另外，發(fā)現(xiàn)只針對胰腺癌細(xì)胞的治療并不能取得較好的療效，腫瘤間質(zhì)在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展中亦起到重要作用。自噬對腫瘤進(jìn)展的影響可能表現(xiàn)出明顯的環(huán)境依賴性。有數(shù)據(jù)表明，只有在營養(yǎng)豐富和缺乏應(yīng)激刺激的情況下，依賴自噬的腫瘤才對體內(nèi)自噬抑制劑有反應(yīng)［42］。胰腺癌乏血供，多纖維增生，間質(zhì)CAF是重要的細(xì)胞類型。但已有臨床試驗表明，減少纖維化除一線方案外并不利于病人［43］。因為靶向基質(zhì)可能導(dǎo)致未分化和侵襲性胰腺癌，這可能是PSC異質(zhì)性造成的［43］。這表明，減少CAF的治療并不是一個好選擇。更好的選擇可能是改變CAF與癌細(xì)胞之間相互作用方面。Zhang等［21］提出單純針對腫瘤間質(zhì)細(xì)胞的自噬抑制劑能有效提高胰腺癌對化療藥物的敏感性。

Sathiyaseelan等［44］提出癌癥的自噬抑制策略需考慮環(huán)境的補償機制和(或)自噬的獨立效應(yīng)。并提出，充分理解正常生理和疾病中大量的自噬、線粒體自噬和其他形式選擇性自噬調(diào)節(jié)劑是實施更精細(xì)乃至個性化自噬調(diào)節(jié)策略的基礎(chǔ)。

復(fù)雜性和展望

綜上所述，對細(xì)胞而言，自噬反應(yīng)幾乎總是有益的，但當(dāng)其發(fā)生在已開始惡性轉(zhuǎn)化的細(xì)胞中時，對宿主是有害的。最初，胰腺細(xì)胞因某些原因?qū)е伦允扇毕荩菇】档募?xì)胞獲得惡性特征。之后，一旦惡性腫瘤形成，在不利的微環(huán)境條件下，有效的自噬反應(yīng)得以恢復(fù)并可能對支持癌細(xì)胞的增殖和生長至關(guān)重要?？梢娮允伤皆谝认侔┌l(fā)生、發(fā)展的各過程產(chǎn)生不同的變化并起到不同的作用。

基于自噬對胰腺癌發(fā)生、發(fā)展的復(fù)雜影響及外界干預(yù)的機制不同，自噬在胰腺癌治療中亦起著復(fù)雜的作用。筆者提出一些建議：①由于基因圖譜可能影響自噬的作用，臨床上使用自噬抑制劑前可取活檢或標(biāo)本明確胰腺癌細(xì)胞對自噬的實際依賴性。②對于抑制自噬可促進(jìn)胰腺細(xì)胞化生這一可能的不良反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤開始突變的情況下自噬抑制才有促進(jìn)作用，且特異的自噬阻斷靶點ATG4B阻斷被證明不會促進(jìn)缺乏癌基因表達(dá)的胰腺細(xì)胞化生［8］。間斷使用自噬抑制劑可在起到相同療效的同時減少對正常組織的作用［8］。③設(shè)計藥物使其不能通過血腦屏障，可降低藥物的神經(jīng)毒性。④抑制胰腺癌間質(zhì)細(xì)胞的自噬，既可抑制癌細(xì)胞生長，又可抑制轉(zhuǎn)移。⑤使用自噬抑制劑前應(yīng)明確藥物的作用機制，若藥物殺傷機制主要是誘導(dǎo)自噬死亡，應(yīng)避免使用自噬抑制劑?？傊?，探索特異自噬抑制劑，并闡明其與其他抗腫瘤藥物在胰腺癌中的相互作用機制，將為胰腺癌的臨床治療提供新的方法及思路。