高亭 何小鵬 李敏 王鵬軍

肺癌是目前惡性腫瘤中發(fā)病率最高的腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占80%～85%[1-2]。近年來(lái)，對(duì)驅(qū)動(dòng)基因人表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、ALK、ROS-1陽(yáng)性的患者應(yīng)用一、二線靶向藥物進(jìn)行治療，可使其生存明顯獲益[3]。但是，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性和使用一、二線靶向藥物治療后出現(xiàn)耐藥的患者，目前仍無(wú)有效的治療方案。安羅替尼是一種口服多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶受體抑制劑[4]。前期研究結(jié)果顯示，安羅替尼通過(guò)選擇性地抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）2、VEGFR3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）α、PDGFRβ來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡[5]。臨床實(shí)驗(yàn)表明，安羅替尼可以延長(zhǎng)NSCLC患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）[6]。但安羅替尼作為一線藥物治療晚期NSCLC臨床療效如何，目前鮮有報(bào)道。本研究應(yīng)用鹽酸安羅替尼膠囊一線治療晚期NSCLC患者，并與同期化療治療晚期NSCLC患者的療效進(jìn)行比較，以評(píng)估安羅替尼治療效果及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2018年6月至2019年4月本院呼吸內(nèi)科及腫瘤科收治且全身評(píng)估診斷為晚期NSCLC的43例患者為研究對(duì)象。其中男32例，女12例；年齡38～73（54±11）歲。根據(jù)患者病情及家屬治療意愿，遵循自愿原則選擇治療方案，其中安羅替尼一線治療21例，全身化療22例。安羅替尼組男13例，女8例；年齡48～73（51±6）歲；ⅢB期2例，ⅢC期6例，ⅣA期4例，ⅣB期9例；肺鱗癌 12例，肺腺癌 9例；隨訪時(shí)間5～10（5.2±1.1）個(gè)月。全身化療組男15例，女7例；年齡43～74（48±8）歲；ⅢB期4例，ⅢC期8例，ⅣA期3例，ⅣB期7例；肺鱗癌 14例，肺腺癌 8例；隨訪時(shí)間3～10（4.8±1.3）個(gè)月。兩組患者性別、年齡、腫瘤分期、腫瘤類型、隨訪時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)咸陽(yáng)市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者及其家屬知情同意。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 在患者病情分別符合安羅替尼組、全身化療入組條件的前提下，充分遵循患者及家屬的治療意愿進(jìn)行分組。安羅替尼入組條件：（1）基因靶向檢測(cè)提示驅(qū)動(dòng)基因陰性；（2）病理學(xué)檢查診斷為晚期NSCLC且有可測(cè)量病灶；（3）體力狀況美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分 0～1 分；（4）預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月；（5）既往未用過(guò)鹽酸安羅替尼膠囊。排除小細(xì)胞肺癌患者（包括小細(xì)胞肺癌與NSCLC混合的肺癌），存在咯血（＞50ml/d）或中央型、有空洞的肺鱗癌患者，有深靜脈血栓或肺栓塞，有精神疾病或無(wú)法停用精神類藥品，最近4周參與過(guò)其他抗腫瘤臨床藥物試驗(yàn)的患者。全身化療入組條件：（1）確診為晚期NSCLC，多學(xué)科會(huì)診評(píng)估無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)；（2）基因靶向檢測(cè)提示驅(qū)動(dòng)基因陰性；（3）體力狀況ECOG評(píng)分0～1分；（4）預(yù)計(jì)生存期＞6個(gè)月。排除心肺功能較差而不能耐受全身化療的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 安羅替尼一線治療 給予鹽酸安羅替尼膠囊（12mg/粒，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180004，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司）12mg/次，1次/d；用藥2周、停1周；每6周評(píng)估療效1次，若疾病控制及不良反應(yīng)耐受良好則持續(xù)用藥，直至疾病進(jìn)展終止。

1.3.2 全身化療 對(duì)于肺鱗癌患者，應(yīng)用白蛋白紫杉醇+順鉑方案；對(duì)于肺腺癌患者，應(yīng)用培美曲塞+順鉑方案。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：所有靶病灶消失為完全緩解；靶病灶最長(zhǎng)徑之和較基線狀態(tài)至少減少30%為部分緩解；介于部分緩解與疾病進(jìn)展之間為疾病穩(wěn)定；經(jīng)治療后原發(fā)腫瘤灶最長(zhǎng)徑較前增加20%，或出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶為疾病進(jìn)展?？陀^有效包括部分緩解、完全緩解；疾病控制包括完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定。（2）生存指標(biāo)：以中位PFS為主要療效終點(diǎn)，中位OS為次要療效終點(diǎn)。（3）影像學(xué)指標(biāo)：根據(jù)薄層CT檢查圖像測(cè)量原發(fā)灶及肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶最長(zhǎng)徑，每8周評(píng)估1次。（4）不良反應(yīng)：參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的常見(jiàn)毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)4.0進(jìn)行評(píng)價(jià)[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 兩組患者客觀有效率、疾病控制率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者生存情況比較 全身化療組患者中位OS為9個(gè)月，中位PFS為7個(gè)月；安羅替尼組患者中位OS為9個(gè)月，中位PFS為6個(gè)月。兩組患者OS及PFS的生存曲線比較見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者OS及PFS的Kaplan-Meier生存曲線（a：OS；b：PFS）

2.3 安羅替尼治療后病灶長(zhǎng)徑變化 安羅替尼治療后原發(fā)灶長(zhǎng)徑在短期內(nèi)變化不明顯，僅治療10個(gè)月時(shí)與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；肺內(nèi)最大轉(zhuǎn)移灶長(zhǎng)徑在短期內(nèi)縮小，治療4、6、8、10個(gè)月時(shí)與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.4 安羅替尼治療過(guò)程中不良反應(yīng) 21例晚期NSCLC患者在安羅替尼治療過(guò)程中出現(xiàn)高血壓12例（57.1%）、乏力10例（47.62%）、手足綜合征7例（33.33%）、腹瀉3例（14.29%）、咳嗽3例（14.29%）、促甲狀腺激素輕度升高1例（4.76%），均為2級(jí)以內(nèi)的不良反應(yīng)；給予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。

3 討論

肺癌是目前發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，全球腫瘤致死率中位居第一。依據(jù)組織學(xué)分類，肺癌可分為NSCLC和小細(xì)胞肺癌，其中NSCLC約占肺癌的4/5。手術(shù)治療是早期NSCLC的主要治療手段，但中晚期NSCLC治療仍以傳統(tǒng)的放化療為主。但隨著對(duì)EGFR信號(hào)通路研究的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)了一系列靶向藥物作用的靶點(diǎn)，并開(kāi)發(fā)了相應(yīng)的靶向治療藥物。目前肺癌治療已提升至分子靶向治療水平[8]。但對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC患者，含鉑類藥物的兩藥聯(lián)合化療仍是標(biāo)準(zhǔn)治療方案，近年來(lái)并無(wú)突破性進(jìn)展。安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的一種新型口服酪氨酸激酶抑制劑，能夠有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、干細(xì)胞因子受體（c-Kit）等激酶，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的雙重作用[9]。在多項(xiàng)實(shí)體瘤的臨床研究中，應(yīng)用安羅替尼均獲得了良好的治療效果。一項(xiàng)全國(guó)多中心的隨機(jī)、雙盲Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，安羅替尼組中位PFS（4.8個(gè)月）明顯優(yōu)于安慰劑組（1.2個(gè)月）[10]。另一項(xiàng)多中心隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期臨床研究針對(duì)接受過(guò)2種化療方案且使用靶向藥物治療后出現(xiàn)耐藥或不能耐受的ⅢB/Ⅳ期患者，結(jié)果顯示安羅替尼能延長(zhǎng)患者的中位OS和PFS，其中OS延長(zhǎng)3.3個(gè)月，PFS延長(zhǎng)4.0個(gè)月[11]?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局將安羅替尼單藥作為治療晚期NSCLC的三線及以上治療藥物。但是，目前關(guān)于安羅替尼作為一線治療晚期NSCLC的研究鮮有報(bào)道。

表2 安羅替尼治療后病灶長(zhǎng)徑變化（cm）

本研究對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC患者分別予安羅替尼一線治療或全身化療，結(jié)果顯示兩組患者OS均為9個(gè)月，全身化療組PFS略高；在治療過(guò)程中，安羅替尼對(duì)原發(fā)灶的控制效果較轉(zhuǎn)移灶略差，藥物不良反應(yīng)均在2級(jí)以內(nèi)，予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。此外，兩組患者疾病緩解率、疾病控制率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究樣本較少、隨訪時(shí)間較短有關(guān)。

目前安羅替尼并未作為肺癌一線治療藥物進(jìn)行推薦。但在臨床實(shí)際工作中，許多晚期NSCLC患者對(duì)放療強(qiáng)烈抗拒，甚至拒絕治療；若基因靶向檢測(cè)提示驅(qū)動(dòng)基因陰性，那么安羅替尼可能是延長(zhǎng)此類患者生存的有效藥物。但在應(yīng)用之前，必須充分取得患者及家屬知情同意?？傊砥贜SCLC治療的主要模式仍是聯(lián)合放化療，隨著對(duì)安羅替尼臨床應(yīng)用研究的深入，未來(lái)可能出現(xiàn)安羅替尼聯(lián)合化療、靶向治療等新模式，從而為患者帶來(lái)更好的獲益。