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安羅替尼聯(lián)合替吉奧膠囊治療復發(fā)性或難治性小細胞肺癌的近期療效及安全性

2019-12-20 01:26王微王建華葉軍輝呂冬青吳小脈周蘇娜姚桂飛周超楊海華
浙江醫(yī)學 2019年23期
關鍵詞:安羅吉奧單藥

王微 王建華 葉軍輝 呂冬青 吳小脈 周蘇娜 姚桂飛 周超 楊海華

小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)約占所有肺癌的15%[1-2]。它是一種高度侵襲、快速倍增、易在早期廣泛轉移、惡性程度極高的神經內分泌性癌。盡管SCLC對初始的放化療具有較高的敏感性,但多數患者仍會在初始治療后出現復發(fā)和轉移。因此,SCLC的二線及以上的后線治療十分重要。但近30年來,SCLC的二線治療進展緩慢,仍以系統(tǒng)性化療為主。拓撲替康是唯一獲美國和歐盟批準的用于SCLC二線治療的藥物[3-4],其療效非常有限,鉑類敏感患者的應答率約為25%,鉑類耐藥或難治性患者的客觀緩解率(ORR)不到10%,二線化療后中位生存時間僅為4~5個月。因此,研發(fā)新的后線治療藥物是復發(fā)性或難治性SCLC患者的迫切需求。近年來在SCLC后線治療中,已開始對納武單抗和派姆單抗等免疫檢查點PD-L1抑制劑[5]、阿帕替尼等小分子血管生成抑制劑、靶向DLL3的抗體耦聯(lián)藥物Rova-T[6]及RNA聚合酶Ⅱ的抑制劑Lurbinectedin等[7]新型藥物進行探索性應用,并取得了一定的應答率,但效果仍不是很理想。鹽酸安羅替尼是我國自主研發(fā)的一類口服新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKI),能夠有效抑制血管內皮生長因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)及c-Kit等激酶,具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用[8]。相關研究表明,安羅替尼對肺癌[9]、軟組織肉瘤[10-11]、甲狀腺髓樣癌[12]等多種實體腫瘤表現出良好的抗腫瘤作用。一項隨機、雙盲的多中心Ⅱ期臨床試驗(ALTER 1202)顯示,安羅替尼用于SCLC三線及以上治療的ORR為4.9%,中位無進展生存期(PFS)為4.1個月[13]。此外,Ⅱ期臨床試驗表明替吉奧膠囊單藥治療復發(fā)性SCLC的ORR也非常有限[14]。本研究對安羅替尼聯(lián)合替吉奧膠囊治療復發(fā)性或難治性SCLC的近期療效和安全性進行了觀察,現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2018年11月至2019年3月在本院連續(xù)就診的12例經1~2種系統(tǒng)性化療失敗的SCLC患者為研究對象。所有患者的肝腎功能檢查結果滿足臨床用藥需求,均無安羅替尼或替吉奧膠囊藥物禁忌證。

1.2 化療方法 所有患者均予鹽酸安羅替尼膠囊(12mg/粒,國藥準字H20180004,正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司)12mg/d,1次/d,早晨空腹口服;替吉奧膠囊(20mg/粒,國藥準字號H20080802,山東新時代藥業(yè)有限公司)60mg/次,2 次/d,早、晚餐后口服;連續(xù)口服14d、停藥7d,即21d為1個治療周期,直到疾病進展(PD)或無法耐受不良反應而停藥。若患者出現3/4級藥物不良反應,鹽酸安羅替尼膠囊可依次調整至10或8mg,替吉奧膠囊可減至40mg/次或20mg/次。

1.3 近期療效評價 所有患者在完成第1、2個治療周期后進行影像學評估,此后每2個治療周期后進行1次評估。然后根據實體瘤療效評價標準(RECIST)1.1版進行近期療效評價,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和PD[15]。ORR指療效評價為CR和PR且維持4周以上的病例數占可評價療效患者的比例;疾病控制率(DCR)指CR、PR和SD且維持4周以上的病例數占可評價療效患者的比例。

1.4 安全性評價 根據美國國立癌癥研究所常見不良事件評價標準(NCI CTCAE)4.0版評估藥物不良反應。

2 結果

2.1 臨床資料 12例復發(fā)性SCLC患者中,男10例,女 2 例;年齡 37~73[64(60,71)]歲;美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀態(tài)評分 0~2[1(0,2)]分;鉑類耐藥復發(fā)(距離末次化療時間<90d)6例,鉑類敏感復發(fā)接受至少2種系統(tǒng)性化療后出現疾病進6例,見表1。

表1 12例復發(fā)性SCLC患者臨床資料及療效評價

圖1 例1患者治療前后目標病灶CT影像變化

2.2 近期療效 隨訪至2019年3月31日,所有患者接受了2個周期以上的治療且有完整的影像學評估資料。其中接受6、5、4、3、2個周期治療的患者分別有2、3、3、2、2例。療效為PR 6例,SD 6例;總體 ORR為50.0%(6/12),DCR為100.0%,例1患者治療前后CT影像變化見圖1。12例患者目標病灶的退縮率為-58.40%~13.42%,平均退縮率為26.79%,見圖2。

2.3藥物不良反應 最常見的藥物不良反應包括疲勞(10例)、厭食(5例)、高血壓(7例)、手足綜合征(9例)、口腔黏膜炎(4例)、骨髓抑制(8例)、視物模糊(3例)、血總膽紅素升高(5例)、血總膽固醇升高(4例)、血甘油三酯升高(6例)和蛋白尿(2例),均在2級以內。3級不良發(fā)應發(fā)生率為41.7%(5/12),包括手足綜合征4例、疲勞3例、高血壓2例;其中3例患者安羅替尼劑量調整至10mg,2例患者安羅替尼劑量依次調整至10、8mg,未出現4/5級藥物不良反應。

圖2 12例患者靶病灶短期腫瘤退縮率的瀑布圖

3 討論

目前系統(tǒng)性化療仍是二線治療SCLC的最主要手段,但是療效不太理想。近年來,隨著對SCLC遺傳背景及相關特異信號通路認識的提高,一些新的化療藥物、免疫治療藥物及靶向治療藥物問世并在臨床上開始應用,但進展較為緩慢。由于腫瘤新生血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關,目前已開展針對抑制腫瘤新生血管生成的SCLC治療研究。一項Ⅱ期臨床研究(SWOG 0435)觀察了索拉非尼單藥二線治療廣泛期SCLC的有效性及安全性,結果顯示鉑類敏感組ORR為11%,鉑類耐藥組僅為2%[16]。我國一項單臂多中心Ⅱ期臨床研究觀察了阿帕替尼用于三線及以上治療廣泛期SCLC的有效性,36例可評價患者的ORR為22.2%,DCR為77.8%[17]。Koinis等[18]一項Ⅱ期研究觀察了帕唑帕尼二線治療一線化療后PD的58例SCLC患者(包括敏感性復發(fā)39例和耐藥難治復發(fā)性19例),所有患者ORR為13.8%。一項隨機、雙盲的多中心Ⅱ期臨床試驗(ALTER 1202)結果顯示,安羅替尼單藥治療至少接受過2種系統(tǒng)性化療失敗的SCLC患者,ORR僅為4.9%,DCR為71.6%,中位PFS為4.1個月[13]。上述研究結果表明,盡管單獨小分子抗血管生成抑制劑治療SCLC取得了一定的應答率,但ORR有待進一步改善,臨床獲益仍非常有限。

上述單獨小分子血管靶向抑制劑用于復發(fā)性SCLC的應答率相對較低,能否采取聯(lián)合治療方案來克服呢?于是,抗血管生成聯(lián)合化療成為治療SCLC一種新的應用模式。本研究采用安羅替尼聯(lián)合替吉奧膠囊治療復發(fā)性或難治性 SCLC,近期 ORR達 50.0%,DCR為100.0%,遠高于上述安羅替尼單藥治療的應答率以及其他小分子血管靶向藥物單藥使用的療效。日本一項Ⅱ期臨床試驗結果顯示,替吉奧膠囊單藥治療26例復發(fā)性SCLC患者,療效為PR 1例、SD 10例、PD 15例,ORR為3.8%,DCR為42.3%[14]??梢姡狙芯柯?lián)合方案的腫瘤應答率明顯優(yōu)于替吉奧膠囊單藥治療的效果。本研究雖然有5例患者因出現3級不良反應而將藥物減量,但未對近期療效產生明顯影響。在不良反應方面,本研究患者的藥物不良反應發(fā)生率略高于既往報道的安羅替尼單藥治療。在ALTER 1202研究中,3級及以上藥物不良反應發(fā)生率為35.8%[13],而本研究為41.7%,其中乏力、骨髓抑制等3級不良反應發(fā)生率較高。此外,本研究患者的藥物不良反應發(fā)生率也高于其他抗血管藥物聯(lián)合替吉奧膠囊治療的患者。如Zhou等[19]回顧性分析了低劑量阿帕替尼(250mg/次,1次/d)聯(lián)合替吉奧膠囊(40~60mg/次,2次/d)治療復發(fā)性非小細胞肺癌(連續(xù)口服14d、停藥7d),3級不良反應發(fā)生率為16%。這種差異可能是由于Zhou等的方案中阿帕替尼的劑量相對較低之故。

綜上所述,安羅替尼聯(lián)合替吉奧膠囊治療復發(fā)性或難治性SCLC的短期療效理想,不良反應可耐受,但是其遠期效果有待進一步隨訪觀察。此外,建議開展前瞻性研究提供更多循證臨床證據,并對聯(lián)合用藥方案療效預測的生物標志物、藥物敏感人群的篩選及藥物協(xié)同抗腫瘤的具體分子機制等問題作進一步探索。

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