徐海玲 呂冬青 王碧云 王苗 孟胤男 周超 王微 楊海華

非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要病理類型，占80%～85%。對(duì)于局部晚期NSCLC，同步放化療是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。相關(guān)研究結(jié)果表明，同步放化療對(duì)NSCLC的效果優(yōu)于貫序放化療[1-2]。近年來發(fā)現(xiàn)，抗血管生成抑制劑對(duì)晚期NSCLC也有很好的臨床療效。其中重組人血管內(nèi)皮抑制素具有誘導(dǎo)凋亡、腫瘤血管正常化、放療增敏等特點(diǎn)且不良反應(yīng)較少，目前被廣泛用于腫瘤治療[3-4]。對(duì)于初治或復(fù)發(fā)的NSCLC患者，重組人內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療（順鉑及長春瑞濱）能提高患者生存，被推薦為一線治療方案[5-7]。但在局部晚期NSCLC患者中，同步放化療聯(lián)合抗血管生成藥物的治療效果仍未明確。如關(guān)于貝伐單抗聯(lián)合放化療對(duì)局部晚期肺癌患者的療效尚有爭(zhēng)議，在肺鱗癌患者中甚至?xí)黾哟蟪鲅娘L(fēng)險(xiǎn)[8-9]。而最新HELPER研究表明，重組人內(nèi)皮抑制素聯(lián)合同步放化療（化療方案為依托泊苷及順鉑）治療不可手術(shù)的Ⅲ期NSCLC患者，其無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）分別達(dá)到13.3、34.7個(gè)月，且不增加不良反應(yīng)[10]。相對(duì)于單純化療或重組人內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療方案，重組人內(nèi)皮抑制素聯(lián)合其他同步放化療（化療方案為多西他賽聯(lián)合順鉑、依托泊苷聯(lián)合順鉑等）的臨床試驗(yàn)結(jié)果也取得了較好的生存效益[11-12]。因此，本研究對(duì)重組人內(nèi)皮抑制素聯(lián)合同步放化療（化療方案為長春瑞濱聯(lián)合卡鉑）治療局部晚期NSCLC患者的臨床療效及安全性作一探討，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2008年12月至2017年12月本院收治且經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)病理確診為晚期NSCLC的122例患者，其中接受同步放化療（單純治療組）76例，接受重組人內(nèi)皮抑制素聯(lián)合同步放化療（聯(lián)合治療組）46例。兩組患者性別、年齡、吸煙史、病理類型、TNM分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；兩組患者卡氏功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。本研究經(jīng)浙江省臺(tái)州醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，相關(guān)治療及操作前所有患者均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較（例）

1.2 治療方法 （1）單純治療：僅予同步放化療，共6個(gè)周期?；煼桨福壕剖衢L春瑞濱注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，商品名：蓋諾，每支1ml∶10mg，國藥準(zhǔn)字 H19990278），12.5mg/m2，靜脈滴注，1 次/周；卡鉑注射液（齊魯制藥有限公司，商品名：波貝，每支10ml∶100mg，國藥準(zhǔn)字 20020180），AUC=2，靜脈滴注，1 次/周。胸腔放療方案：采用三維適性放射治療，總劑量60Gy。劑量限制：脊髓 Vmax＜45Gy；肺 V5＜65.0%，V20＜30.0%，平均肺劑量＜18.0Gy，心臟 V40＜40.0%。（2）聯(lián)合治療：予重組人內(nèi)皮抑制素聯(lián)合同步放化療。其中重組人內(nèi)皮抑制素注射液（山東先聲生物制藥有限公司，商品名：恩度，每支 3ml∶15mg，國藥準(zhǔn)字 S20050088），7.5mg/m2，連續(xù)靜脈滴注（第1～14天），休息1周，共2個(gè)周期；放化療方案與單純治療組相同，共6個(gè)周期。

1.3 療效評(píng)價(jià) 患者治療1個(gè)月后進(jìn)行胸部CT檢查，以評(píng)估腫瘤病灶大小及消退情況，并根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST v1.1）評(píng)定結(jié)果，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）[13]。疾病客觀緩解率（ORR）指經(jīng)治療后獲得緩解（CR+PR）的病例數(shù)占所有可評(píng)價(jià)病例數(shù)的百分比。疾病控制率（DCR）是指經(jīng)治療后獲得緩解（CR+PR）和SD的病例數(shù)占所有可評(píng)價(jià)病例數(shù)的百分比。每次隨訪復(fù)查血常規(guī)、腫瘤指標(biāo)、肝腎功能等，記錄放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制及惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況，并根據(jù)不良反應(yīng)CTCVE 5.0評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)（0～5級(jí)）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)表示；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，計(jì)算中位PFS及OS，生存率的比較采用log-rank法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較 單純治療組CR 7例，PR 59例，SD 4例，PD 6例；ORR為86.8%，DCR為92.1%。聯(lián)合治療組CR 2例，PR 35例，SD 5例，PD 4例；ORR為80.4%，DCR為91.3%。兩組患者ORR及DCR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組患者生存情況比較 本研究隨訪1～85個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為19.9個(gè)月。單純治療組與聯(lián)合治療組中位PFS分別為9.3、14.5個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；中位OS分別為15.0、21.5個(gè)月，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖1。進(jìn)一步作病理類型亞組分析，結(jié)果顯示肺腺癌患者單純治療組與聯(lián)合治療組中位PFS分別為9.0、19.0個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；中位OS分別為15.5、23.7個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見圖2。肺鱗癌患者單純治療組與聯(lián)合治療組中位PFS分別為9.6、14.2個(gè)月，中位OS分別為15.0、21.1個(gè)月，兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見圖3。

圖1 兩組NSCLC患者PFS及OS曲線

圖2 兩肺腺癌亞組患者PFS及OS曲線

圖3 兩肺鱗癌亞組患者PFS及OS曲線

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組患者惡心嘔吐、放射性肺炎發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；骨髓抑制、放射性食管炎發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組患者3級(jí)以上不良反應(yīng)有骨髓抑制、放射性肺炎，見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較（例）

3 討論

重組人血管內(nèi)皮抑素是一種重要的抗血管生成抑制劑，可通過促進(jìn)血管內(nèi)皮凋亡、誘導(dǎo)腫瘤血管正?；⒏纳颇[瘤乏氧情況等多種機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤的作用[14]。研究表明，重組人內(nèi)皮抑制素可以誘導(dǎo)腫瘤血管出現(xiàn)“窗口期”，大約出現(xiàn)在藥物使用后第4～10天。此階段腫瘤血管正?；⒕植垦鞴嘧⒃黾?、乏氧情況改善，因此放化療的效果更明顯。體內(nèi)外試驗(yàn)也證實(shí)重組人內(nèi)皮抑制素聯(lián)合其他治療可明顯改善腫瘤患者的ORR。同時(shí)，在許多臨床試驗(yàn)中證實(shí)重組人內(nèi)皮抑制素聯(lián)合同步放化療（包括長春瑞濱、多西他賽、依托泊苷及紫杉醇等雙藥化療）能使晚期NSCLC患者生存獲益。最近HELPER試驗(yàn)結(jié)果表明，與同步放化療相比，重組人內(nèi)皮抑制素聯(lián)合同步放化療能降低腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，延長患者OS，但其局部腫瘤控制效果仍無斷論，需要更多研究來驗(yàn)證[10]。

本研究結(jié)果顯示，單純治療組與聯(lián)合治療組患者中位PFS和OS比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；這說明重組人內(nèi)皮抑制素聯(lián)合同步放化療能改善局部晚期NSCLC的生存情況。此外，亞組分析結(jié)果顯示，肺腺癌患者聯(lián)合治療組中位PFS較單純治療組明顯延長，而兩組中位OS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；肺鱗癌患者兩組中位PFS及OS比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上結(jié)果表明，重組人內(nèi)皮抑制素聯(lián)合同步放化療能使晚期肺腺癌患者的生存獲益更多。雖然兩組肺鱗癌患者生存比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是我們也能看到重組人內(nèi)皮抑制素聯(lián)合同步放化療可以延長肺鱗癌患者的PFS及OS（5～6個(gè)月）。因此，對(duì)于肺鱗癌患者，重組人內(nèi)皮抑制素聯(lián)合同步放化療的療效需要進(jìn)一步分層分析，或探索預(yù)測(cè)指標(biāo)以更好地指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

相對(duì)于重組人內(nèi)皮抑制素單獨(dú)聯(lián)合化療或放療的不良反應(yīng)，三聯(lián)治療是否增加不良反應(yīng)也是本研究的重點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，重組人內(nèi)皮抑制素聯(lián)合治療最常見的不良反應(yīng)為出血、骨髓抑制、放射性肺炎、放射性食管炎、高血壓、心律失常等。因此，本研究也對(duì)上述不良反應(yīng)進(jìn)行了觀察。在本研究中，最常見的3級(jí)以上不良反應(yīng)為骨髓抑制，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者惡心嘔吐及放射性肺炎發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但兩組3級(jí)以上放射性肺炎發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明在重組人內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上加用放療，獲得晚期肺癌患者的生存效益時(shí)并不增加嚴(yán)重的不良反應(yīng)。相關(guān)研究表明，較貝伐單抗等抗血管生成藥物，重組人內(nèi)皮抑制素治療NSCLC患者出現(xiàn)出血等不良反應(yīng)更少，適用范圍更廣[8]。

綜上所述，重組人內(nèi)皮抑制素聯(lián)合同步放化療（長春瑞濱聯(lián)合卡鉑）方案能明顯延長局部晚期NSCLC患者的PFS和OS，且不增加嚴(yán)重的不良反應(yīng)，尤其是對(duì)晚期肺腺癌患者的生存情況改善明顯。