門光國 王麗麗 姜燕麗 呂勤

隨著全球早產(chǎn)兒的增加以及早期新生兒管理的進(jìn)展，最小和最弱新生兒存活率明顯升高[1-2]，某些慢性疾病發(fā)病率也相應(yīng)增加[3-4]。如近年來中國[5]、土耳其[6]、美國[2]和瑞典[7]等國家早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）發(fā)病率有所增加。ROP是導(dǎo)致兒童失明的主要原因[8]，主要發(fā)生在胎齡＜32周的新生兒，且胎齡越小則發(fā)生ROP的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度越高。相關(guān)研究表明，極低出生體質(zhì)量兒（VLBWI）的ROP發(fā)病率為20%～50%，其中嚴(yán)重ROP占4%～19%[8-9]。人乳是早產(chǎn)兒的首選食物。但并非所有母親都可以提供足夠的母乳，因此可適當(dāng)補(bǔ)充早產(chǎn)兒配方奶（PTF）或捐贈(zèng)人乳（DHM）。目前建議首選母親自己的人乳（MOM）。如果MOM不足，經(jīng)適當(dāng)篩選和巴氏滅菌的DHM為僅次于MOM的最佳選擇[10]。有研究表明，早產(chǎn)兒人乳喂養(yǎng)與ROP發(fā)病率降低有關(guān)[11-13]，且對早產(chǎn)兒包括ROP在內(nèi)的主要疾病具有明顯的劑量效應(yīng)，特別在出生后前14d[14]。但也有研究表明，未見這種保護(hù)作用存在[15-16]。本文就VLBWI人乳喂養(yǎng)與ROP發(fā)病率的關(guān)系作一Meta分析，以探討人乳喂養(yǎng)是否對ROP有保護(hù)作用以及人乳劑量與ROP發(fā)病的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 利用萬方、中國知網(wǎng)、PubMed、MEDLINE、EMBASE、CINAHL、Cochrane Central Register of Clinical Trials等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為1990年1月1日至2018年6月30日。中文檢索詞包括極低出生體質(zhì)量兒、人乳、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變；英文檢索詞包括very low birth weight infants、human milk、retinopathy of prematurity。研究類型包括觀察性（隊(duì)列或病例對照）和實(shí)驗(yàn)性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象為胎齡≤28周的早產(chǎn)兒和/或平均出生體質(zhì)量≤1 500g；（2）研究設(shè)計(jì)包括純?nèi)巳椋‥HM）與EPTF、部分人乳（EHM或人乳+PTF）與EPTF、高劑量人乳（EHM或高劑量人乳+PTF）與低劑量人乳（低劑量人乳+PTF）的比較；（3）結(jié)局指標(biāo)包括ROP和嚴(yán)重ROP。

1.2 文獻(xiàn)篩選 由2位研究者按標(biāo)題及摘要獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，如遇分歧則通過討論解決，若結(jié)果未達(dá)成一致，由第3位研究者決定。最終有29篇文獻(xiàn)納入研究。

1.3 資料提取 由2位研究者提取資料，包括納入文獻(xiàn)的發(fā)表年份、作者、國家、研究設(shè)計(jì)、ROP診斷標(biāo)準(zhǔn)以及研究對象胎齡、體質(zhì)量、喂養(yǎng)類型、OR值、危險(xiǎn)差（RD）、相對危險(xiǎn)度（RR）及95%CI。

1.4 質(zhì)量評價(jià) 研究者對每項(xiàng)研究的選擇或剔除標(biāo)準(zhǔn)、報(bào)告偏倚進(jìn)行評估。同時(shí)采用GRADE系統(tǒng)評估證據(jù)質(zhì)量和建議強(qiáng)度。無限制的隨機(jī)試驗(yàn)被認(rèn)為是高質(zhì)量的證據(jù)，觀察性研究被認(rèn)為是較低質(zhì)量的證據(jù)。基于風(fēng)險(xiǎn)偏倚，不一致性、間接性、不嚴(yán)密和發(fā)表偏倚的研究可被降級為一類（嚴(yán)重的問題）或二類（非常嚴(yán)重的問題）。具有較大效應(yīng)的觀察性研究由于具有強(qiáng)有力的協(xié)同效應(yīng)可以被升級，定義為RR≤0.5。最終根據(jù)研究設(shè)計(jì)、報(bào)告結(jié)果的確定性分別4個(gè)級別，即非常低、低、中、高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件。采用I2評估各項(xiàng)研究的異質(zhì)性，I2＞75%表示異質(zhì)性明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)特征 納入研究共有29項(xiàng)，包括隨機(jī)試驗(yàn)6項(xiàng)[17-22]、時(shí)間不連續(xù)的序列4項(xiàng)[23-26]、病例對照研究2 項(xiàng)[27-28]和隊(duì)列研究 17 項(xiàng)[13，15-16，29-42]。29 項(xiàng)研究均報(bào)道了ROP，其中16項(xiàng)報(bào)道了嚴(yán)重ROP。除了4項(xiàng)研究沒有提供 ROP 定義[18-19，25，31]外，其他 25 項(xiàng)研究均采用了ROP的國際分類標(biāo)準(zhǔn)[43]；而嚴(yán)重ROP的定義各不相同。

2.2 EHM與EPTF喂養(yǎng)ROP發(fā)病率的比較 共有2項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)報(bào)道了EHM與EPTF喂養(yǎng)ROP發(fā)病率比較的結(jié)果[19，21]，顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.49，95%CI：0.72～3.10；RD=0.08，95%CI：-0.06～0.22；OR=1.67，95%CI：0.67～4.16，P＞0.05），見圖 1-3。共有 5 項(xiàng)觀察性研究報(bào)道了EHM與EPTF喂養(yǎng)ROP發(fā)病率比較的結(jié)果[13，25，29，36-37]，顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.66，95%CI：0.38～1.12；RD=-0.08，95%CI：-0.17～0.02；OR=0.55，95%CI：0.26～1.14，P＞0.05），見圖 1-3。共有 3 項(xiàng)研究報(bào)道了EHM 與 EPTF 喂養(yǎng)嚴(yán)重 ROP 發(fā)病率比較的結(jié)果[13，29，37]，顯示EHM喂養(yǎng)能降低嚴(yán)重ROP發(fā)病率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.22，95%CI：0.08～0.64；RD=-0.08，95%CI：-0.15～-0.01；OR=0.20，95%CI：0.07～0.63，P＜0.05），見圖4-6。

2.3 部分人乳與EPTF喂養(yǎng)ROP發(fā)病率的比較 共有6項(xiàng)觀察性研究報(bào)道了部分人乳與EPTF喂養(yǎng)ROP發(fā)病率比較的結(jié)果[15-16，25，29，37-38]，顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.08，95%CI：0.79～1.48；RD=0.02，95%CI：-0.07～0.10；OR=1.11，95%CI：0.69～1.79，P＞0.05），見圖 1-3。共有3項(xiàng)研究報(bào)道了部分人乳與EPTF喂養(yǎng)嚴(yán)重ROP發(fā)病率比較的結(jié)果[16，29，37]，顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.91，95%CI：0.51～1.62；RD=-0.00，95%CI：-0.05～0.05；OR=0.91，95%CI：0.48～1.71，P＞0.05），見圖 4-6。

圖1 EHM與EPTF喂養(yǎng)ROP發(fā)病率的RR值森林圖

圖2 EHM與EPTF喂養(yǎng)ROP發(fā)病率的RD值森林圖

2.4 高劑量與低劑量人乳喂養(yǎng)ROP發(fā)病率的比較 共有4項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)報(bào)道了高劑量與低劑量人乳喂養(yǎng)ROP發(fā)病率比較的結(jié)果[17-18，20，22]，顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.14，95%CI：0.86～1.50；RD=0.01，95%CI：-0.02～0.04；OR=1.22，95%CI：0.84～1.77，P＞0.05），見圖 1-3。共有19項(xiàng)觀察性研究報(bào)道了高劑量與低劑量人乳喂養(yǎng)ROP 發(fā)病率比較的結(jié)果[15，17，23-26，28-33，35，37-42]，顯示高劑量人乳喂養(yǎng)能降低ROP發(fā)病率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.82，95%CI：0.70～0.96；RD=-0.03，95%CI：-0.06～-0.00；OR=0.75，95%CI：0.59～0.94，P＜0.05），見圖 1-3。共有 13 項(xiàng)研究報(bào)道了高劑量與低劑量人乳喂養(yǎng)嚴(yán)重ROP發(fā)病率比較的結(jié)果[17，23-24，26，29-30，33，35，37，39-42]，顯示高劑量人乳喂養(yǎng)能降低嚴(yán)重ROP發(fā)病率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.66，95%CI：0.47～0.94；RD=-0.02，95%CI：-0.05～-0.00；OR=0.64，95%CI：0.44～0.93，P＜0.05），見圖 4-6。

3 討論

研究表明，體質(zhì)量＜1 250g的極低早產(chǎn)兒發(fā)生嚴(yán)重ROP的概率高達(dá)37%[44]。關(guān)于ROP的發(fā)病原因，主要包括早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、高濃度氧療、營養(yǎng)欠佳等。筆者通過檢索兒科和眼科學(xué)相關(guān)期刊最新研究成果，就VLBWI人乳喂養(yǎng)與ROP發(fā)病率的關(guān)系進(jìn)行Meta分析，從而探討人乳喂養(yǎng)是否為ROP提供保護(hù)。

本項(xiàng)Meta分析包括29項(xiàng)研究，文獻(xiàn)多來自發(fā)達(dá)國家，反映了現(xiàn)代新生兒重癥監(jiān)護(hù)室的做法，使得這些結(jié)果可以被推廣。本研究結(jié)果顯示，與EPTF相比，無證據(jù)證明EHM喂養(yǎng)對ROP有影響，但可能降低嚴(yán)重ROP發(fā)病率；與EPTF相比，無證據(jù)證明部分人乳喂養(yǎng)對ROP或嚴(yán)重ROP有影響；與低劑量人乳相比，高劑量人乳喂養(yǎng)能降低ROP或嚴(yán)重ROP發(fā)病率。因此，建議在母親無法滿足其嬰兒喂養(yǎng)要求時(shí)，也要盡量使用100%人乳，以免嬰兒發(fā)生嚴(yán)重ROP。

此外，筆者還檢索了其他Meta分析的研究結(jié)果。Zhou等[45]對有限的研究證據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，結(jié)果顯示在早產(chǎn)兒中，人乳喂養(yǎng)可能對任何階段的ROP或嚴(yán)重ROP起到預(yù)防作用。Miller等[46]對EHM或部分人乳與EPTF喂養(yǎng)嬰兒的ROP發(fā)病率進(jìn)行了系統(tǒng)比較，結(jié)果顯示與EPTF相比，尚無證據(jù)證明部分人乳對ROP或嚴(yán)重ROP的影響，而EHM可能降低嚴(yán)重ROP發(fā)病率。Bharwani等[14]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，任何劑量的人乳喂養(yǎng)都能對ROP或嚴(yán)重ROP起保護(hù)作用。

圖3 EHM與EPTF喂養(yǎng)ROP發(fā)病率的OR值森林圖

圖4 EHM與EPTF喂養(yǎng)嚴(yán)重ROP發(fā)病率的RR值森林圖

圖5 EHM與EPTF喂養(yǎng)嚴(yán)重ROP發(fā)病率的RD值森林圖

圖6 EHM與EPTF喂養(yǎng)嚴(yán)重ROP發(fā)病率的OR值森林圖

綜上所述，EHM或高劑量人乳喂養(yǎng)可能降低VLBWI發(fā)生ROP的風(fēng)險(xiǎn)。