郭清

山東齊都藥有限公司 山東臨淄 25540

大容量注射液俗稱大輸液（Large Volume Parenteral,LVP），通常是指容量大于等于50ml并直接由靜脈滴注輸入體內(nèi)的液體滅菌制劑。近年來，中國大型輸液制造業(yè)取得了穩(wěn)定健康的發(fā)展。為了通過新的GMP認(rèn)證和各種出口認(rèn)證，主要制造商增加了新舊工廠改造項(xiàng)目的數(shù)量。同時(shí)，大量輸液的生產(chǎn)對(duì)無菌，非熱源和高純度的要求非常嚴(yán)格。因此，大型輸液車間的工藝設(shè)計(jì)已成為項(xiàng)目準(zhǔn)備和認(rèn)證全過程的重要組成部分。

1 大輸液車間工藝流程及布置概述

1.1 大輸液車間工藝流程

根據(jù)不同類型的包裝，大輸液產(chǎn)品可分為三種類型：玻璃瓶輸液，軟袋輸液和塑料瓶輸液。目前，市場(chǎng)對(duì)塑料瓶和軟袋輸液產(chǎn)品的需求正在增加。因此，大輸液設(shè)計(jì)項(xiàng)目的發(fā)展方向也正朝著這兩個(gè)方面發(fā)展。這三種產(chǎn)品的大輸液工藝主線基本相同，主要工藝有濃配-稀配-灌裝-滅菌-燈檢-外包，產(chǎn)品主要差異存在于包裝的設(shè)計(jì)方面。藥物與內(nèi)包裝材料直接接觸，因此對(duì)內(nèi)包材的制造和清潔過程中對(duì)清潔度有很高的要求，因此在工藝設(shè)計(jì)過程中必須為不同的內(nèi)包裝選擇相對(duì)適當(dāng)?shù)那鍧嵍萚1]。在設(shè)計(jì)過程中，要認(rèn)真對(duì)待設(shè)備設(shè)施和車間的清洗效果，找到合理有效的清洗消毒方法，制定標(biāo)準(zhǔn)化的清潔SOP，培訓(xùn)操作人員，確保清洗效果。在玻瓶灌注生產(chǎn)線中的鋁蓋的清潔和滾動(dòng)中，鋁蓋在清潔和封蓋過程中經(jīng)常產(chǎn)生許多精細(xì)的鋁屑。這些鋁屑散落在車間，如果處理不當(dāng)可能會(huì)受到影響環(huán)境，所以在車間設(shè)計(jì)中要考慮這個(gè)問題，并采取相應(yīng)的解決方案。

1.2 大輸液車間工藝布置

在大輸液生產(chǎn)過程中，配制和灌裝的過程通常在清潔區(qū)域進(jìn)行，其他過程可在普通區(qū)域進(jìn)行。在進(jìn)行大型輸液車間的工藝布局時(shí)，應(yīng)根據(jù)工藝順序優(yōu)先進(jìn)行順序布局，從而減少不同物流的交叉污染。人流物流流道分離，工廠的密封性能到位，并定期檢查。例如，應(yīng)該有效使用一般區(qū)域連接到外部世界的門口的防鼠板，空氣幕機(jī)和紫外線設(shè)施，并且進(jìn)入清潔區(qū)域的緩沖室和轉(zhuǎn)移窗口應(yīng)該是為正確使用對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，清潔區(qū)域灌封崗位還應(yīng)安裝在線懸浮顆粒檢測(cè)裝置，以更好地檢測(cè)制藥環(huán)境。進(jìn)入潔凈區(qū)域的原輔物料包裝應(yīng)嚴(yán)格清潔和消毒。應(yīng)該有時(shí)時(shí)監(jiān)控清潔區(qū)域內(nèi)溫度，濕度和壓力差的檢測(cè)設(shè)施。一般區(qū)域當(dāng)同一個(gè)車間同時(shí)安排多條生產(chǎn)線時(shí)，應(yīng)在設(shè)計(jì)中考慮集中式模塊化布置，以節(jié)省空間，便于管理。

2 工藝設(shè)備的選擇

2.1 稱量及投料系統(tǒng)

大輸液生產(chǎn)過程需要最小化藥物的暴露。因此，從原料稱量到配制到灌裝過程的封閉系統(tǒng)設(shè)計(jì)是大型灌注生產(chǎn)的發(fā)展趨勢(shì)。配制和灌裝過程已在中國實(shí)現(xiàn)封閉運(yùn)營。目前，主要的曝光工藝是在原料的稱重和輸送中。

2.2 配制系統(tǒng)

國產(chǎn)制備罐的混合形式大多是攪拌的。攪拌形式易于加工且成本低。但是，攪拌角度太大，難以清潔，密封不嚴(yán)格，容易發(fā)生液體污染，液體分布層要求高[2]。底部磁力攪拌是歐洲灌注工業(yè)中常用的一種，易于清潔，節(jié)省空間，無污染，節(jié)能。因此，混合罐在工藝設(shè)計(jì)中是優(yōu)選的。制備系統(tǒng)的布局也基于全自動(dòng)CIP和SIP的原理，減少了管道和設(shè)備的死角，保證了藥品的質(zhì)量。

2.3 水浴滅菌系統(tǒng)

水浴滅菌器是滅菌系統(tǒng)的核心設(shè)備，間歇式過熱浴滅菌器目前被大型灌注制造商廣泛使用。國內(nèi)設(shè)備技術(shù)成熟，可以滿足CGMP和EUGMP的要求。發(fā)達(dá)國家的尖端技術(shù)是水封式連續(xù)滅菌柜。該設(shè)備實(shí)現(xiàn)連續(xù)滅菌生產(chǎn)，殺菌效果好，質(zhì)量穩(wěn)定，自動(dòng)化程度高。國內(nèi)企業(yè)使用較少，處于推廣階段。

3 大輸液車間設(shè)計(jì)要求

3.1 跨距要求

大型輸液生產(chǎn)設(shè)備的規(guī)模通常很大。這些大型設(shè)備通常難以進(jìn)入工廠，尤其是必須整體運(yùn)輸和安裝的水浴消毒器。因此，為了解決這些問題，車間的跨度可以設(shè)計(jì)為7.5~9m的距離，其他跨距可以根據(jù)工藝布局的具體情況進(jìn)行調(diào)整。4.2層高要求

大型輸液車間的高度受多方面影響。一般來說，車間的清潔區(qū)域占地面積較大，排氣和除濕室相對(duì)較大，因此需要HVAC專業(yè)人員在天花板上安裝大量的通風(fēng)管道[3]。根據(jù)項(xiàng)目布局，風(fēng)管的凈高度通常在1.3米左右。該裝置的形狀尺寸較大，特別是在水浴消毒室和配料（準(zhǔn)備）中，裝置占用的面積相對(duì)增大，因此天花板高度相對(duì)較高，通常在3.3米以上。工藝管道和其他管道在建造時(shí)的空間要求相對(duì)較低。但是，為了保證生產(chǎn)的安全，還要注意這個(gè)問題，所以管道空間的凈高度一般在75cm左右?？紤]到這三個(gè)因素，可以知道大輸液生產(chǎn)區(qū)域的凈高度要求約為5.5m，因此在大型輸液車間的設(shè)計(jì)中理想的層高為6.6m。

3.2 車間尺寸要求

在車間布局中，需要一個(gè)15米×7米的水浴消毒器?？紤]到運(yùn)輸軌道和空車位，水浴消毒室需要占地面積約35m×22m。外包房需要兩套全自動(dòng)外包線和包裝材料臨時(shí)存放區(qū)，面積約26m×23m。此外，填充和配料等清潔區(qū)域占地面積較大，約為35m×18m?？紤]到這些因素，大型灌注生產(chǎn)車間在設(shè)計(jì)過程中的尺寸要求約為98m×20m。在確定店鋪規(guī)模時(shí)，應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行。

4 結(jié)語

為了更好地促進(jìn)中國大型輸液制造業(yè)的發(fā)展，改善大型輸液車間的工藝設(shè)計(jì)非常重要。結(jié)合實(shí)際情況，簡(jiǎn)要介紹了大型輸液車間的工藝和布局，并簡(jiǎn)要介紹了工藝設(shè)計(jì)的影響因素和要求。