車翀

游蕩了一個世紀的“沉默殺手”

在醫(yī)學史上有無數(shù)個重要的日子，比如第一次進行外科手術、輸血嘗試的日子，或是西班牙大流感、黑死病爆發(fā)的日子…… 1901年11月25日，也是這些重要日子中的一個，這一天上午，一位51歲的老婦人在丈夫的陪伴下走進法蘭克福的一家精神醫(yī)院，一位中年醫(yī)生接診了她，而這位醫(yī)生，姓阿爾茨海默（Alzheimer）。

走入診室的澳杰斯特·狄特（Auguste Deter）夫人對時間與地點毫無概念，對生活中的事件細節(jié)也難以記住，她的情緒也不斷在焦慮、猜疑、退縮中快速變化。她的治療幾乎無效，1906年4月，她因褥瘡感染導致敗血癥去世。此時，已經(jīng)在慕尼黑大學醫(yī)院工作的阿爾茨海默，在得知澳杰斯特的死訊后，馬上聯(lián)系之前的同事并得到了她的大腦。阿爾茨海默應用銀染色法對她的腦組織切片進行染色，再通過顯微鏡仔細觀察，發(fā)現(xiàn)了澳杰斯特夫人的腦組織切片有兩個明顯特征：淀粉樣斑塊與深顏色的神經(jīng)原纖維纏結——現(xiàn)在被稱為為神經(jīng)纖維纏結。

1906年11月3日，阿爾茨海默在圖賓根舉辦的第37屆德國西南精神病學會議上報告了他的新發(fā)現(xiàn)，但沒有得到關注。1910年，他的導師克雷佩林（Kr?pelin）在其出版的第8版《精神病學手冊》中，將該病以阿爾茨海默的名字命名，即“Alzheimer's Disease”，“阿爾茨海默?。ˋD）”這一術語正式出現(xiàn)于精神病學和現(xiàn)代醫(yī)學疾病體系中。

這一令無數(shù)人恐懼、擔憂的，可以盜走記憶的“惡魔”，自1910年起，已經(jīng)在人類的頭上盤旋了一個多世紀。它最為人熟知，也最令人恐懼之處便是它會讓患者在不知不覺中丟失記憶，失去本來的技能，忘記自己、忘記親人、語言衰退、無法分辨方位……宛如被勒忒（希臘神話中的遺忘女神）詛咒一般，慢慢忘卻一切，直至徹底喪失生活的能力，最終死亡。

2001年，全球阿爾茨海默病患者超過2000萬，平均每3秒就會新增一位阿爾茨海默病患者，預計到2040年，全球患者將超過8000萬。世界衛(wèi)生組織估計全球65歲以上老年人群阿爾茨海默病的患病率為4%～7%。

阿爾茨海默病的患病率與年齡密切相關，年齡平均每增加6.1歲，患病率會升高1倍;在85歲以上的老年人群中，患病率可高達20%～30%。目前中國老年人群阿爾茨海默病患病人口已經(jīng)超過600萬，預計到2050年將超過2000萬，中國是世界上阿爾茨海默病患病人口最多、增長速度最快的國家之一。

?阿爾茲海默病，真的無藥可治嗎

一百多年來，攻克阿爾茨海默病的努力一刻也沒有停歇，但時至今日，即使是經(jīng)驗最為豐富的醫(yī)生，也難免對晚期患者搖頭。幾乎不知道病因，幾乎無法救治，幾乎無藥可用，是面對阿爾茨海默病最為尷尬和棘手的處境。而藥物研發(fā)的困境，主要來自對該病病因、發(fā)病機制尚不完全清楚。

最早由阿爾茨海默醫(yī)生觀察到的淀粉樣斑塊與神經(jīng)纖維纏結，指引科學家們找到了阿爾茨海默病分子水平的特征性病理改變：β淀粉樣蛋白沉積形成的細胞外老年斑，Tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)細胞內神經(jīng)原纖維纏結，以及神經(jīng)元丟失伴膠質細胞增生。幾十年的研究中也逐漸提出了Aβ淀粉樣蛋白假說和Tau蛋白假說，但是針對這兩種最具有代表性的理論假說的臨床研究，均未能取得如期的成果，隨后又陸續(xù)出現(xiàn)了諸如葡萄糖代謝紊亂、慢性炎癥反應和腦腸軸等假說，但都未取得令人完全信服的證據(jù)，這都使得藥物研發(fā)困難重重。在過去的 20 多年里，全球各大制藥公司相繼投入數(shù)千億美元研發(fā)，數(shù)百個進入臨床研究的藥物均宣告失敗，17年內沒有新藥上市。值得關注的是，2019年11月2日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布消息稱，有條件批準了甘露特鈉膠囊（商品名“九期一”）上市注冊申請，用于輕度至中度阿爾茨海默病患者，但上市后仍要繼續(xù)進行藥理機制方面的研究和長期安全性、有效性研究，其療效與安全性有待進一步觀察，但至少可以說，“九期一”給長達17年的藥物空白期帶來了新的希望。

除了不能治愈，阿爾茨海默病另一兇險之處便在于其隱蔽性，阿爾茨海默病堪稱“沉默的魔鬼”。趙輝主任告訴我們，等到出現(xiàn)臨床癥狀，病理改變可能已經(jīng)在患者的大腦中存在了十年甚至二十年了，這個時間段內患者很難發(fā)現(xiàn)已經(jīng)萌芽的疾病?！澳壳按蟛糠炙幬镅芯窟x擇的患者基本都是相對晚期、臨床癥狀相對明顯的患者，這也可能是藥物研究狀況不佳的原因之一”。南京鼓樓醫(yī)院目前確診的阿爾茨海默病患者中，年齡最小的為45歲，且無家族史，這位患者就是在臨床癥狀出現(xiàn)前通過早期篩查發(fā)現(xiàn)的。

張主任、趙主任都一再強調，阿爾茨海默病的早期篩查、早期干預極為重要。目前國內以及歐美的指南都十分強調早期干預與早期篩查，但想在提前十多年發(fā)現(xiàn)潛在的疾病，言之易，行之極難。

早期篩查——防控阿爾茨海默病的關鍵

正如藥物研發(fā)陷入困境一般，阿爾茨海默病早期篩查方法的研究也遇到了諸多困難。目前診斷阿爾茨海默病的金標準是腦脊液檢查，通過在腰背部椎體之間進行穿刺的方式抽出腦脊液，檢測其中的Aβ淀粉樣蛋白和Tau蛋白水平，便可以判斷有無罹患疾病，或是患病的程度，進而預測疾病發(fā)展趨勢。但是，這項檢查相較于抽血損傷稍大，很多患者對其十分擔心。另一方面，抽取腦脊液的操作需要在患者住院后進行，雖然不用前往手術室，在病床上就可以完成，但術后患者至少需要6小時的臥床休息，這也使得這項檢查看起來并不方便。

“當然，這項檢查對機體的損傷其實并不大，手術時常使用的硬膜外麻醉（腰麻）的操作途徑和取腦脊液的途徑幾乎一樣，而檢查的結果是最為準確的，如果排除了阿爾茨海默病，相當于十年甚至二十年都無須擔心，尤其是老年患者便可以放下心中的擔子?！壁w主任說道。目前也有針對特定標志物的腦部PET-CT檢查，通過注射特定的顯影劑，通過PET-CT檢查來觀察標記物在大腦中的分布、累積情況，但是最大的問題是價格不菲，而且準確性還需要進一步的提升。

通過抽血檢查特定標志物即可判定阿爾茨海默病是每個相關科室醫(yī)生的理想，但是，目前還有很遙遠的距離。相關的血液標志物目前有一些發(fā)現(xiàn)與研究進展，但大都面臨敏感性、特異性不佳的問題，可能很多血液標志物的異常在正常的老齡化人群中就存在，或者是與其他疾病有相關性，單純以這個指標作為早期篩查的證據(jù)，有可能存在比較多的假陽性病例，易造成不必要的恐慌。梅奧醫(yī)院著名專家、張冰主任的導師（Clifford R.Jack）提出：“生物標記物是繁多無序的。”

時下熱門的基因檢測也是早期篩查阿爾茨海默病的重要檢查手段，通過抽血送檢即可完成?？茖W家們在部分阿爾茨海默病的病例中發(fā)現(xiàn)遺傳相關性，進一步研究發(fā)現(xiàn)了數(shù)個危險基因與致病基因，如果攜帶有致病基因，可以認為患者一定會發(fā)病，只能通過早期干預來推遲疾病的到來或是延緩疾病的發(fā)展。而如果攜帶有危險基因，那就需要有針對性地進行干預，開展認知功能鍛煉、體育鍛煉、調整生活方式等，并定期接受進一步的檢查。但是，基因檢測也存在一定問題，并不是所有阿爾茨海默病都與基因相關，阿爾茨海默病分為家族性與散發(fā)性，基因檢測正常的人也無法完全排除患病的可能。

?功能磁共振技術，為早期無創(chuàng)確診提供可能

如何獲得結果準確、特異性敏感性較高、操作簡便、價格合適的早期篩查手段，成為擺在每一個醫(yī)生面前的問題。張冰主任告訴我們，功能磁共振技術為早期篩查阿爾茨海默病提供了一個重要途徑。一直以來，神經(jīng)內科的診斷與疾病鑒別高度依賴醫(yī)學影像技術，“影像科就像是神經(jīng)內科的‘偵察兵，治療前需要影像技術去偵察敵情?！卑柎暮Ｄ〉脑缙诤Y查還是離不開醫(yī)學影像技術的發(fā)展。

目前認為，阿爾茨海默病的發(fā)病過程可以分為四個階段：正常、主觀認知障礙、輕度認知障礙、阿爾茨海默病。不同階段所對應的是病理產(chǎn)物在大腦中沉積到的不同部位以及沉積的不同程度，張主任告訴我們，臨床前期即主觀認知障礙（SCD）時期是目前最早的治療的窗口期，在大腦中剛剛出現(xiàn)小范圍的病理蛋白沉積時去治療，是延緩疾病進展的最佳機會。

所謂主觀認知障礙，是患者自己感覺有認知減退，比如自我感覺到有記憶力差、方向感減退等。其中42.8%的患者會經(jīng)歷由輕度認知障礙階段轉化的阿爾茨海默病，也有11.4%的患者會直接進展為阿爾茨海默病?！耙虼耍绾纬缙谠\斷是否有向阿爾茨海默病轉化的高風險，是我們所面臨的問題?！边@個時期的患者很可能完全沒有認知方面的異常表現(xiàn)，做認知評估的量表可能完全沒有異常，甚至主觀上也沒有感覺到記憶力減退，那么，如何在這個時期進行診斷呢？一種新的篩查方法成為了迫切的需求?！搬槍o癥狀人群的腦脊液抽取等檢查，幾乎不可能被患者接受，一種無創(chuàng)、便捷、特異性高、價格也合適的檢查方法才是可行的，這就要從影像技術中尋找答案了”，張主任說道：“影像技術最好的一點就是活體無創(chuàng)，患者躺在設備里就可以觀察腦的情況。運用影像技術，就可以告訴患者有沒有阿爾茨海默病的高風險，目前，我們已經(jīng)建立起一整套技術。”

1.嗅覺功能磁共振

在患者的大腦中，有一個非常小的區(qū)域——內嗅皮層，大約只有人指甲蓋的大小，但它非常重要，相當于大腦的CPU，可以極大影響大腦的運行狀況、運行速度。它毗鄰主管大腦的記憶中樞——海馬體，如果出現(xiàn)了阿爾茨海默病，早期的病理蛋白沉積會先從內嗅皮層和海馬體開始。以往研究大多集中于海馬體，因為其本身主管記憶功能，同時體積大、信號強，在影像檢查中可以更好地被觀察，對內嗅皮層的研究就需要新技術、新思路的支持了。張主任告訴我們，內嗅皮層同時是大腦處理嗅覺信號的中樞，如果鼻功能正常，能不能聞到氣味、嗅覺是否靈敏都取決于內嗅皮層。這就提出了一條可行的思路：通過給患者聞氣味，刺激嗅覺來激活大腦里的內嗅皮層，用功能磁共振觀察這個腦區(qū)的運行情況，并與健康人群比對，判斷有沒有異常。

內嗅皮層非常小，信號十分微弱，周圍圖像噪聲又很強，它的周圍有很多血管、骨頭，其他組織的信號會進一步干擾內嗅皮層的顯示，想看清這么小的一塊區(qū)域，以往的磁共振技術是做不到的。也正是因為難觀測，以往很多標準的腦科學研究圖譜中，都沒有內嗅皮層這個位置?！斑@對我們的技術提出了更高的要求”，張主任的團隊圍繞這一思路，解決了一系列的技術難點，攻克了瓶頸，在目前國際上尚未建立內嗅皮層等微小結構的磁共振定量方法的情況下，率先成功完成了對內嗅皮層的定量技術檢查。“運用這一磁共振新技術，我們確實發(fā)現(xiàn)了臨床前期患者的腦損傷，也驗證了治療是有效的，這是完全無創(chuàng)傷的！”張主任說道。

當異常蛋白出現(xiàn)在患者的內嗅皮層后，它會向周圍腦組織蔓延，蔓延的路徑其實就預示了患者會向哪種類型的癡呆去發(fā)展，不僅是阿爾茨海默病，路易體癡呆、血管性癡呆、額顳葉癡呆，等等，都可能是輕度認知障礙的發(fā)展方向，而目前張主任團隊開展的磁共振波譜檢查，可以在預測輕度認知障礙患者向哪種類型的癡呆發(fā)展這一問題上取得85%的準確率，并在跨人種人群中得到證實，有效提高了鑒別診斷水平，為臨床治療路徑?jīng)Q策指明方向，該成果4次被納入中華醫(yī)學會和國際癡呆學會的診斷專家共識與國內外指南中。

2.空間導航功能磁共振

50%～89%的阿爾茨海默病患者可能出現(xiàn)空間導航能力的損害，也正是因為如此，走失經(jīng)常發(fā)生在阿爾茨海默病患者身上。2017年的一份統(tǒng)計顯示，全國走失老人總數(shù)中的29.65%是由于阿爾茨海默病。那么從空間導航能力與相關腦功能入手，應該也可以為阿爾茨海默病患者的早期診斷提供幫助。張主任的中歐合作課題，就是要聯(lián)合創(chuàng)建這樣一個人腦空間導航—影像定位系統(tǒng)，“我們的歐洲合作者創(chuàng)建了人類空間導航行為學測試系統(tǒng)，也首先報道了主觀認知障礙患者的空間導航能力下降。我們將這個行為學系統(tǒng)引進到中國，利用我們前期在超早期影像診斷系列研究的優(yōu)勢，建立了人腦空間導航——影像定位系統(tǒng)?！?張主任表示，就是讓患者躺在磁共振里面，然后給他看一個二維或者三維的地圖，讓患者完成找到目標點的任務，同時用磁共振檢測腦的相應神經(jīng)激活。完成不同的任務時，神經(jīng)激活不同，與正常人比較，患者的激活特征也會發(fā)生改變。

目前，張主任及其團隊已經(jīng)開發(fā)了大量的實驗范式，患者在躺臥接受磁共振檢查的同時，可以接受多種空間導航測試、嗅覺腦功能測試等，臨床實驗與志愿者的招募工作均在開展中。

受試者招募通知

項目名稱：

中老年人腦健康與記憶力下降的臨床研究

南京鼓樓醫(yī)院正在進行腦健康與記憶力下降關系的臨床研究，如果您年齡在55～75歲之間，無論您是身體健康還是自覺有記憶力下降的問題，都可以免費參與本項研究，但須滿足以下入組要求：

入組要求：

①年齡：55～75歲;②身體健康或者有輕度記憶力減退;③需要提供一年之內完整的體檢報告;④文化程度：初中及以上;⑤無明顯視力障礙、無色盲;⑥無語言障礙;⑦無嚴重聽力障礙;⑧無肢體運動障礙;⑨無磁共振禁忌證，如體內有金屬植入物、心臟起搏器等;⑩無嚴重鼻竇炎，無鼻腔及鼻竇息肉，無鼻腔手術史，無顱底或鼻咽部腫瘤等占位性病變;? ? 無其他嚴重影響認知的相關疾病，如中風、腫瘤、結核等疾病;? ? ?無其他神經(jīng)精神疾病，如癲癇、帕金森等。

特別說明：

1.本項研究全程無須支付任何費用，完成全部項目者，給予志愿者交通補貼費。

2.本研究將在1年之后對您進行隨訪。

3.您的測量結果和圖像數(shù)據(jù)將只被用于科學研究，專業(yè)的醫(yī)生會為您做口頭診斷。

4.聯(lián)系電話：編輯短信（姓名+年齡）發(fā)送至手機18351991689

（編輯? ? 王? ? 崠、楊小龍）