馬志偉，王建玲，李?lèi)?ài)勤，趙立魁

(河南牧業(yè)經(jīng)濟(jì)學(xué)院 理學(xué)部,河南 鄭州 450046)

不對(duì)稱(chēng)有機(jī)催化已成為一種高效、環(huán)保、條件溫和的合成方法，廣泛用于制備光學(xué)純天然產(chǎn)物、手性藥物、建筑材料等重要分子。在許多情況下，有機(jī)小分子催化劑的有效性依賴(lài)于氫鍵作用：例如硫脲、脲、二醇等。開(kāi)創(chuàng)性的例子包括Jacobsen、Schreiner和Takemoto等的工作，他們的研究表明硫脲類(lèi)有機(jī)催化劑可以成功地用于多種不同的不對(duì)稱(chēng)C-C鍵形成反應(yīng)。

在過(guò)去的十多年中，雙功能氨基-硫脲類(lèi)有機(jī)催化劑由于其優(yōu)越的不對(duì)稱(chēng)催化性能，在有機(jī)合成中有著廣泛的應(yīng)用。叔胺硫脲和仲胺硫脲開(kāi)始研究使用較早，并取得了較大的研究進(jìn)展。起步較晚的伯胺硫脲有機(jī)催化劑也取得了重大研究進(jìn)展，Tsogoeva課題組和Jacobsen課題組于2006年首次報(bào)道了此類(lèi)催化劑。手性伯胺作為有機(jī)催化劑具有特殊的吸引力，因?yàn)樗鼈兇嬖谟诙喾N酶的催化位點(diǎn)中，如I型醛縮酶、脫水酶和脫羧酶。伯胺硫脲作為一種有強(qiáng)大發(fā)展?jié)摿Φ挠袡C(jī)催化劑，激發(fā)了不同研究小組利用此類(lèi)催化劑開(kāi)發(fā)新的不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)。特別是近年來(lái)，手性氨基硫脲類(lèi)催化劑的設(shè)計(jì)合成及在各類(lèi)不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)中的應(yīng)用探索已成為催化領(lǐng)域中一個(gè)備受關(guān)注的研究課題。

異斯特維醇是天然產(chǎn)物甜菊糖的酸性水解產(chǎn)物，廉價(jià)易得。在過(guò)去的幾年中，化學(xué)工作者做了大量的研究工作。一方面，大量的異斯特維醇衍生物被合成出來(lái)，并表現(xiàn)出了不錯(cuò)的生物活性，這就激起了化學(xué)工作者繼續(xù)研究的興趣，尤其是在藥物化學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。另一方面，在其分子結(jié)構(gòu)中，兩個(gè)重要的官能團(tuán)(即羰基和羧基)位于整個(gè)分子骨架的同側(cè)，同時(shí)還有一個(gè)甲基，這就使得這個(gè)分子形成了一個(gè)非常優(yōu)越的不對(duì)稱(chēng)環(huán)境。因此，異斯特維醇及其衍生物在超分子化學(xué)和不對(duì)稱(chēng)有機(jī)催化中也得到了較深入的研究。

鑒于此，我們計(jì)劃將伯氨基通過(guò)硫脲與異斯特維醇骨架連接起來(lái)，一方面利用氨基和硫脲分別活化兩個(gè)反應(yīng)底物，另一方面，借助異斯特維醇骨架優(yōu)異的手性空腔環(huán)境，從而影響產(chǎn)物的立體選擇性。

1 手性伯胺-硫脲的結(jié)構(gòu)

2 手性伯胺-硫脲的合成路線(xiàn)

3 手性伯胺-硫脲的合成方法

稱(chēng)取2 g氫氧化鉀加入70 mL二甲亞砜中，隨后加入10 g異斯特維醇。冰浴、攪拌條件下，向反應(yīng)體系中滴加2 mL溴乙烷，加畢。將體系轉(zhuǎn)至室溫?cái)嚢?h，在此過(guò)程中可以觀察到大量白色固體生成。將反應(yīng)體系倒入500 mL冰水中，并用玻璃棒不斷攪拌，經(jīng)過(guò)濾，洗滌后得粗品，經(jīng)柱層析分離后得白色固體純品化合物2，產(chǎn)率92%。

稱(chēng)取0.10 g鹽酸羥胺0.13 g和碳酸氫鈉加入25 mL乙醇中，室溫?cái)嚢?分鐘后，向體系中加入0.34 g化合物2，而后將反應(yīng)體系加熱至回流狀態(tài)反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，向蒸餾殘余物中加入水和乙酸乙酯，分出有機(jī)相，水相再用乙酸乙酯萃取2次后，合并有機(jī)相，干燥、過(guò)濾、濃縮后得化合物3為白色固體，產(chǎn)率96%。

將3.61 g化合物3、2.19 g三氧化鉬加入30 mL甲醇中，隨后在冰浴、攪拌條件下，向反應(yīng)體系中分批加入1.90 g硼氫化鈉。加畢，將反應(yīng)體系轉(zhuǎn)至室溫條件下，攪拌反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，濾液加水并用二氯甲烷萃取，有機(jī)相經(jīng)干燥、過(guò)濾、濃縮后得白色固體化合物4，產(chǎn)率77%。

將1.53 g化合物4加入5 mL乙醇中，待化合物4溶解完全后，向體系中加入3.34 g二硫化碳和0.44 g三乙胺，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)0.5h。而后將體系轉(zhuǎn)至冰浴條件下，依次向其中快速加入0.95 g二碳酸二叔丁酯和2 mol% 4-二甲氨基吡啶，攪拌反應(yīng)5分鐘后轉(zhuǎn)至室溫反應(yīng)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后，將體系濃縮得粗品，再經(jīng)柱層析分離后得白色固體純品化合物5，產(chǎn)率89%。

將0.35 g化合物5和0.08 g乙二胺加入20 mL二氯甲烷中，室溫條件下攪拌反應(yīng)，過(guò)夜。濃縮體系得粗品，再經(jīng)柱層析分離后得白色固體純品化合物6，產(chǎn)率84%。

4 手性伯胺-硫脲的表征

1H NMR (400 MHz,CDCl3,TMS):δ 0.71 (s,3H),0.86 (m,1H),0.94 (s,3H),1.08 (m,4H),1.16 (s,3H),1.25 (m,5H),1.34 (m,5H),1.60 (m,6H),1.78 (m,2H),1.95 (t,J=11.6 Hz,2H),2.15 (d,J=12.8 Hz,1H),3.07 (s,2H),3.69 (s,2H),4.02-4.12 (m,2H),4.49 (s,3H);13C NMR(100 MHz,CHCl3):δ 13.5,14.2,18.9,25.2,28.9,29.7,38.0,40.5,41.4,42.3,55.8,55.9,57.0,60.1,177.7;calcd. for C25H44N3O2S [M+H]+:450.3154,found 450.3155。

5 手性伯胺-硫脲在異丁醛與硝基苯乙烯的Michael加成反應(yīng)中的催化性能

將0.40 mmol異丁醛、0.20 mmol硝基苯乙烯和20 mol%化合物6加入1.0 mL氯仿中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后，減壓蒸除溶劑，然后經(jīng)薄層色譜分離得產(chǎn)品。收率，85%。

產(chǎn)物的對(duì)映選擇性經(jīng)HPLC確定。液相分離條件為：色譜系統(tǒng)：Labtech-2006 型 HPLC 泵、Labtech UV600 型紫外-可見(jiàn)檢測(cè)儀；手性柱：Chiralcel OD-H (4.6 mm × 250 mm)；流動(dòng)相Hexanes/i-PrOH = 80/20；流速：0.7 mL/min；波長(zhǎng)：254 nm。液相結(jié)果為：tR= 21.0 min (major)，30.9 min (minor)；對(duì)映選擇性(ee)：55%。

6 結(jié)果

本文設(shè)計(jì)并成功合成了一個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新型手性伯胺-硫脲化合物6。合成方法簡(jiǎn)便，且目標(biāo)產(chǎn)物收率高。此手性伯胺-硫脲可用于催化異丁醛和硝基烯烴的不對(duì)稱(chēng)Michael加成反應(yīng)，所得加成產(chǎn)物具有較高的收率，但對(duì)映選擇性結(jié)果不理想。對(duì)此催化劑結(jié)構(gòu)及此催化體系的優(yōu)化工作仍在進(jìn)行中。