林森勇，黎媛，穆玉彬

上海市藥品監(jiān)督管理局，上海市，200233

0 引言

在歐盟、美國、日本等醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)達國家的監(jiān)管中，第三方認證機構(gòu)廣泛參與到了醫(yī)療器械產(chǎn)品的產(chǎn)品審評和質(zhì)量管理體系核查，經(jīng)過多年的國際監(jiān)管法規(guī)實踐，第三方認證機構(gòu)已經(jīng)成為醫(yī)療器械監(jiān)管領(lǐng)域重要的社會力量。社會廣泛參與有利于科學(xué)、客觀的監(jiān)管體系建立，有利于緩解政府監(jiān)管資源不足的問題。在當(dāng)下中國醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)體系下，如何引入社會資源在醫(yī)療器械監(jiān)管活動中發(fā)揮積極作用，上海藥品監(jiān)管部門在引入第三方認證機構(gòu)參與醫(yī)療器械上市后監(jiān)管方面進行了實踐。

1 醫(yī)療器械上市后監(jiān)管領(lǐng)域進行社會共治的目的

醫(yī)療器械是與人民健康和生命息息相關(guān)的產(chǎn)品，國際通行的監(jiān)管模式是由政府主管部門制定專門的法律法規(guī)，實行統(tǒng)一管理。自2000年我國頒布《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》以后，我國醫(yī)療器械監(jiān)管經(jīng)過近20年發(fā)展，逐步建立了覆蓋醫(yī)療器械全生命周期的法規(guī)體系。在當(dāng)前監(jiān)管模式下，監(jiān)管機構(gòu)主要依據(jù)法律、法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件等進行執(zhí)法，但也常因醫(yī)療器械產(chǎn)品特有的安全性、有效性等原因拓展監(jiān)管界限，擴大了實際監(jiān)管的范圍。按照“四個最嚴”的監(jiān)管要求，高頻次的監(jiān)督檢查和嚴格的懲戒措施成為督促醫(yī)療器械生產(chǎn)經(jīng)營者合規(guī)經(jīng)營的主要手段，但是從監(jiān)管實踐來看，現(xiàn)行的監(jiān)管手段剛性有余，而柔性不足。通過近年來的整治，醫(yī)療器械生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)的合規(guī)意識已普遍增強，但對質(zhì)量管理活動本身的重要性仍有所疏忽。造成這種現(xiàn)象的原因，一方面是一些企業(yè)長期處于被動服從和遵循行政指令的角色，獨立開展質(zhì)量管理活動的意愿不強、能力不足，阻礙了企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量主體責(zé)任的落實；另一方面，從政府履職角度來看，在現(xiàn)行的法規(guī)框架下，幾乎所有的醫(yī)療器械質(zhì)量安全責(zé)任都寄托于政府監(jiān)管，當(dāng)有突發(fā)的產(chǎn)品安全事件、輿情風(fēng)險出現(xiàn)時，政府責(zé)任部門需要承受來自社會各方的巨大壓力。企業(yè)如何切實履行產(chǎn)品質(zhì)量主體責(zé)任，政府如何履行監(jiān)管責(zé)任，是當(dāng)前醫(yī)療器械監(jiān)管領(lǐng)域亟需探索的課題。

從我國其他行業(yè)的實踐來看，在建設(shè)項目環(huán)境評價、建設(shè)工程消防設(shè)計等領(lǐng)域，社會第三方正越來越多地參與并發(fā)揮社會治理的作用；從各國醫(yī)療器械監(jiān)管實踐來看，歐盟醫(yī)療器械安全治理領(lǐng)域醫(yī)療器械第三方認證機構(gòu)是最重要的力量，廣泛參與到醫(yī)療器械產(chǎn)品上市前準入和上市后的檢查中。第三方認證機構(gòu)的參與，有效承擔(dān)了部分政府和企業(yè)做不了、做不好的事，使得政府監(jiān)管資源可以更多地聚焦于高風(fēng)險點，從而推動政府進一步深化改革、轉(zhuǎn)變職能。

2 引入第三方認證機構(gòu)參與監(jiān)管的切入點

為了保證引入第三方認證機構(gòu)參與醫(yī)療器械監(jiān)管工作能夠積極穩(wěn)妥的開展，需要有一個恰當(dāng)?shù)那腥朦c。從歐美國家現(xiàn)行做法來看，美國允許部分中等風(fēng)險醫(yī)療器械產(chǎn)品的技術(shù)審評任務(wù)授權(quán)給第三方；而歐盟則讓第三方認證機構(gòu)直接執(zhí)行醫(yī)療器械審批權(quán)；但直接借鑒歐美模式并不適合中國國情。首先，不同國家的法規(guī)體系存在很大差異，從2000年實施國務(wù)院頒發(fā)的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》及其配套規(guī)章到現(xiàn)在僅二十年，我國醫(yī)療器械監(jiān)管領(lǐng)域基礎(chǔ)差時間短，多年來一直將醫(yī)療器械產(chǎn)品上市前準入作為重中之重，企業(yè)需投入大量資源獲得產(chǎn)品注冊，政府希望通過審批將風(fēng)險阻于準入門檻之外。雖然近年來全生命周期監(jiān)管理念逐漸得到貫徹，上市后監(jiān)管要求不斷提升，但現(xiàn)行的產(chǎn)品注冊準入制度依舊對企業(yè)造成重大利害影響，客觀上造成了在產(chǎn)品準入方面“政府之手”難以放開。其次，我國醫(yī)療器械法規(guī)尚未對第三方認證機構(gòu)的法律地位做出相關(guān)規(guī)定，在產(chǎn)品上市前領(lǐng)域開展第三方認證機構(gòu)審評缺乏法律支撐，第三方認證機構(gòu)參與醫(yī)療器械監(jiān)管，尚未形成完備的機構(gòu)資質(zhì)準入授權(quán)、規(guī)范流程和懲戒退出等工作機制，第三方認證機構(gòu)直接進入產(chǎn)品注冊領(lǐng)域時機尚未成熟。

通過前期走訪調(diào)研，我們發(fā)現(xiàn)在醫(yī)療器械上市后監(jiān)管中引入第三方認證機構(gòu)具有一定的可行性。首先，上市后監(jiān)管主要基于醫(yī)療器械企業(yè)質(zhì)量管理體系運行情況，各國對質(zhì)量管理體系的要求具有普適性（例如ISO 13485:2016《醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求》）。其次，相對于審評審批環(huán)節(jié)，在質(zhì)量管理體系有效運行方面引入第三方認證機構(gòu)，生產(chǎn)企業(yè)會有更高的接受度。上海藥監(jiān)局2019年度第一批委托第三方認證機構(gòu)開展評估的78家企業(yè)中，有34.6%的企業(yè)主動接受過第三方認證機構(gòu)的檢查，部分企業(yè)已經(jīng)通過了質(zhì)量管理體系相關(guān)認證，例如ISO 13485和產(chǎn)品檢測項目認證。再次，上市后監(jiān)管重點關(guān)注企業(yè)質(zhì)量管理體系的持續(xù)保證能力，對企業(yè)涉及的知識產(chǎn)權(quán)等方面的信息需求度相對較低，客觀上減少了第三方認證機構(gòu)開展相關(guān)工作的阻力。基于以上幾個方面，我們將引入第三方認證機構(gòu)切入點定位為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系有效運行評估。該項工作從2017年起進行嘗試，到2019年已經(jīng)開展三年，預(yù)計到2019年底將完成上海240家次的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場檢查。通過第三方機構(gòu)的現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)了一些安全問題和質(zhì)量隱患，及時幫助質(zhì)量管理能力有限的企業(yè)排查風(fēng)險，防患未然，協(xié)助企業(yè)和監(jiān)管部門守住安全底線；同時評估和服務(wù)相結(jié)合，第三方認證機構(gòu)發(fā)揮專業(yè)化、職業(yè)化的優(yōu)勢提出質(zhì)量管理的建設(shè)性意見，讓企業(yè)看到國際質(zhì)量管理的標桿，明確差距，持續(xù)改進質(zhì)量管理水平。

3 建立質(zhì)量管理體系有效運行評估標準

為統(tǒng)一檢查標準，有效開展企業(yè)質(zhì)量管理體系的評估工作，上海藥監(jiān)局參照ISO13485:2016《醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求》、單一審核方案指南文件（MDSAP Companion Document）、不符合分級系統(tǒng)指南（GHTF/SG3/N19:2012）等國際標準和第三方認證機構(gòu)審核方式，結(jié)合國家藥監(jiān)局發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則等4個指導(dǎo)原則的通知》等國內(nèi)法規(guī)制定了《醫(yī)療器械上市后質(zhì)量管理體系有效運行現(xiàn)場檢查及評價指南》（簡稱“《評價指南》”）。現(xiàn)場檢查從人員管理、采購、硬件設(shè)施、生產(chǎn)運行、產(chǎn)品放行、上市后監(jiān)測六個方面重點進行，綜合評價醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系的系統(tǒng)性、真實性、有效性、規(guī)范性，并對醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系進行評價。檢查主要從兩個角度開展：一是檢查線索的使用和追溯。強調(diào)利用檢查線索跨部門進行檢查，以判斷醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的程序文件和操作規(guī)程等規(guī)定是否完整和有效鏈接。比如，通過客戶投訴，追溯產(chǎn)品的檢驗、生產(chǎn)過程控制和記錄，以及糾正措施是否導(dǎo)致產(chǎn)品的設(shè)計變更、工藝變更和原材料變更。變更是否進行了驗證和確認，變更是否需要重新注冊等，從而驗證體系的系統(tǒng)性、真實性和有效性。二是強調(diào)檢查的深度和有效性驗證?，F(xiàn)場檢查不強調(diào)全面的覆蓋，不能只是查看有沒有文件和記錄，而是針對重點流程和活動，進行深入和細致的檢查。比如：追查程序文件和作業(yè)指導(dǎo)書制定的依據(jù)，是否符合法規(guī)和產(chǎn)品標準的要求，是否規(guī)范，是否能被使用人員理解，并正確執(zhí)行?，F(xiàn)場的生產(chǎn)和檢驗等活動，要進行重復(fù)驗證或者演示，相關(guān)人員能否正確操作和得出一致的結(jié)果，從而判定文件要求、記錄和現(xiàn)場實施情況是否一致和有效。

《評價指南》重點闡述了醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系有效運行的四個判定原則：系統(tǒng)性、規(guī)范性、真實性和有效性。

4 檢查結(jié)果的判定

4.1 現(xiàn)場檢查不符合項的判定

現(xiàn)場檢查不符合項參照國際醫(yī)療器械監(jiān)管者論壇（IMDRF和GHTF）的指南/準則分為5個等級：現(xiàn)場檢查不符合項分為直接條款和間接條款的要求，間接條款是指對應(yīng)的《醫(yī)療器械質(zhì)量管理規(guī)范》條款要求不直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量和安全（類似于ISO 13485 4.1-6.3條款），判為第1等級；直接條款要求是指和產(chǎn)品的質(zhì)量和安全有直接影響的條款要求（類似ISO 13485 6.4-8.5條款），判為第3等級。直接條款和間接條款在現(xiàn)場檢查表也有注明。檢查判定原則見表1。

表1 檢查判定原則Tab.1 Principle of inspection

4.2 企業(yè)總體評價

現(xiàn)場檢查完成后，檢查組完成評價報告，包括檢查過程的描述，檢查抽樣產(chǎn)品的描述，不符合項及等級的概述，以及總體評價。針對質(zhì)量管理體系的整體情況和具體的流程所發(fā)現(xiàn)的不符合項，綜合判斷質(zhì)量管理體系的系統(tǒng)性、規(guī)范性、真實性和有效性，并對檢查的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)按照下列表格進行A、B、C、D的分類。詳見表2和《醫(yī)療器械上市后質(zhì)量管理體系運行現(xiàn)場檢查評價報告》。

4.3 企業(yè)分級后的處置措施

針對綜合評價的結(jié)果，第三方認證機構(gòu)向監(jiān)管部門建議后續(xù)的處理措施和行動。對于所提出的不符合，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)自身的糾正措施的要求，進行改善，并獨立的形成閉環(huán)，防止同類的事件的發(fā)生。對于評價結(jié)果是D類的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，可能存在違法行為，應(yīng)立即通知監(jiān)管部門介入調(diào)查；評價結(jié)果為C的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，建議監(jiān)管部門開展飛行檢查等加強監(jiān)管措施；對于評價結(jié)果為B類的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，建議保持原監(jiān)管頻次；對于評價結(jié)果為A類的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，建議可適當(dāng)減少監(jiān)管頻次。

表2 被檢查企業(yè)分類原則Tab.2 The principle of enterprise classification

4.3.1 保障措施——規(guī)范檢查流程

對檢查啟動及準備、檢查實施過程、檢查結(jié)果判定等內(nèi)容進行了規(guī)定?，F(xiàn)場檢查可以以飛行檢查的形式進行，第三方認證機構(gòu)檢查每家醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)時間為兩天，參與檢查人員不少于兩人?，F(xiàn)場檢查由第三方認證機構(gòu)的審核員進行，如現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)有重大違法行為，可以轉(zhuǎn)行政監(jiān)管部門。現(xiàn)場檢查可根據(jù)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)已經(jīng)上市的產(chǎn)品和上市后的監(jiān)管情況抽樣進行，重點關(guān)注人員管理、采購、硬件設(shè)施、生產(chǎn)運行、產(chǎn)品放行、上市后監(jiān)測六個方面。表3中為供參考的檢查計劃示例，各機構(gòu)可以依據(jù)自身情況來制定具體檢查計劃。

4.3.2 明確企業(yè)信息保密和廉政要求

所有參與檢查的機構(gòu)及機構(gòu)派出的審核員均需要簽署信息保密和廉政要求的相關(guān)文件。對第三方認證機構(gòu)的要求：一是所派人員的要求。根據(jù)被檢查企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品，選派與被審核產(chǎn)品特點相適應(yīng)的具備臨床醫(yī)學(xué)、生物醫(yī)學(xué)工程、免疫學(xué)、材料學(xué)、生物學(xué)、化學(xué)、機械自動化等專業(yè)背景知識的審核員。二是保密要求。不得利用參與該項目期間接觸的資料、數(shù)據(jù)或核查中討論情況、核查結(jié)論及其他有關(guān)信息以獲取利益或幫助他人獲取利益。三是規(guī)避商業(yè)利益要求。實施項目過程中，不得從事與自身業(yè)務(wù)相關(guān)的商務(wù)活動，不得引導(dǎo)企業(yè)購買與自身業(yè)務(wù)相關(guān)的服務(wù)、培訓(xùn)項目，謀取商業(yè)利益。對審核員的要求：需要簽訂《無利益沖突聲明》和《信息保密及廉政承諾書》，審核員需聲明本人及其所屬單位、特定關(guān)系人與本次核查所涉及的被核查單位無任何以合同契約或兼職等方式獲取報酬的利益關(guān)系，也未在被核查單位擔(dān)任取酬和不取酬的工作職務(wù)。同時，需要符合廉政和信息保密的要求。對被檢查企業(yè)的要求：不得組織有可能影響核查廉潔性、公正性的活動。

表3 檢查計劃舉例Tab.3 Examples of inspection plans

4.3.3 檢查質(zhì)量反饋

為了提高第三方認證機構(gòu)對生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系有效運行評估工作的質(zhì)量，被檢查企業(yè)要對現(xiàn)場檢查評估工作予以意見反饋。一是第三方認證機構(gòu)在信息保密和廉政方面的情況；二是第三方認證機構(gòu)現(xiàn)場溝通和服務(wù)的評價，第三方認證機構(gòu)是否與企業(yè)進行充分的溝通，是否能夠清晰理解現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷；三是第三方認證機構(gòu)檢查效果評價，發(fā)現(xiàn)的隱患和缺陷基本反映企業(yè)的真實情況，是否起到了一定的質(zhì)量管理體系改進提高；四是企業(yè)對第三方認證機構(gòu)開展評估工作的意見和建議，以便不斷完善工作機制。

5 思考和下一步工作方向

5.1 第三方認證機構(gòu)與機構(gòu)審核員的關(guān)系

第三方認證機構(gòu)審核員隸屬于機構(gòu)，但醫(yī)療器械現(xiàn)場檢查依托于現(xiàn)場審核員，人員能力直接影響了現(xiàn)場檢查的效果。在實際操作中，選擇怎樣的機構(gòu)和審核員參與檢查？認可機構(gòu)的能力，還是認可審核員？機構(gòu)和審核員分別應(yīng)該承擔(dān)哪些責(zé)任？結(jié)合本次開展的第三方認證機構(gòu)項目特點，我們主要從以下幾點進行了界定：①審核員由第三方認證機構(gòu)根據(jù)監(jiān)管部門要求進行調(diào)配，監(jiān)管部門不直接指定；②現(xiàn)場檢查實行組長負責(zé)制，但檢查報告中的最終檢查結(jié)果要由認證機構(gòu)綜合評審后做出；③認證機構(gòu)負責(zé)審核員的管理，按照監(jiān)管部門的要求遴選人員參加檢查，并按照要求進行培訓(xùn)、簽訂《無利益沖突聲明》等文件。

5.2 第三方認證機構(gòu)的協(xié)同監(jiān)管與政府部門監(jiān)管的關(guān)系

主要需要厘清兩方面的關(guān)系：一是目標上差異，第三方認證機構(gòu)協(xié)同監(jiān)管不具有強制性，但目標更加多元化，起到“守底線”和“促提升”兩方面的作用，既可以發(fā)現(xiàn)可能存在的安全問題和質(zhì)量隱患，守住安全底線，又可以發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢提出質(zhì)量管理的建設(shè)性意見，促進企業(yè)持續(xù)改進質(zhì)量管理水平；二是檢查結(jié)果的處理，對第三方認證機構(gòu)的檢查結(jié)果按照風(fēng)險程度采取不同措施，涉及高風(fēng)險缺陷的，例如涉嫌違法違規(guī)、質(zhì)量體系嚴重缺陷等，由監(jiān)管部門采取進一步措施，涉及一般風(fēng)險的缺陷，由機構(gòu)負責(zé)跟蹤復(fù)查。

5.3 檢查標準與我國法規(guī)要求的關(guān)系

為了對標國際標準，促進企業(yè)質(zhì)量管理水平穩(wěn)步提升，第三方認證機構(gòu)的檢查指南文件中參照了ISO 13485:2016《醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求》等國際標準的要求，在檢查思路、技巧和對企業(yè)評價方式上進行了借鑒，第三方認證機構(gòu)熟練運用國際標準優(yōu)于運用國內(nèi)的法規(guī)。但為了能夠與政府監(jiān)管更好地銜接，最終發(fā)現(xiàn)的問題要與我國醫(yī)療器械質(zhì)量管理規(guī)范條款進行對照，無法與之對照的作為建議提高項，以期能夠促進企業(yè)質(zhì)量管理體系提升。也就是說，在檢查思路等方面充分吸收了國際現(xiàn)場檢查領(lǐng)域最新做法的同時，可能對企業(yè)產(chǎn)生利害關(guān)系的條款，均要求與我國法規(guī)要求進行對應(yīng)。

在我國法規(guī)體系下，引入第三方機構(gòu)參與醫(yī)療器械監(jiān)管還有很多體制機制的問題亟待解決，上海藥品監(jiān)管部門從醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)上市后質(zhì)量管理體系有效運行評估角度進行了初步實踐和探索，希望能逐步形成醫(yī)療器械領(lǐng)域社會共治的新型監(jiān)管機制。