朱延通，馮學(xué)兵

（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇 南京210008）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是自身免疫性疾病的原型疾病，主要累及20 ～40歲女性。隨著疾病診治的進(jìn)展，近年來(lái)患者的預(yù)后已有較大的改善，中國(guó)人群的5年和10年生存率分別可達(dá)94%和89%[1]；但是，一些重癥患者的預(yù)后仍不理想，10年生存率僅為50%[2]。對(duì)江蘇省內(nèi)住院患者的長(zhǎng)期隨訪研究顯示：神經(jīng)精神狼瘡（neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE）、腎功能不全、心肺受累、消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng)病變?nèi)允俏覈?guó)重癥狼瘡患者最主要的死因，而早期出現(xiàn)這些臟器損害是SLE預(yù)后不良的主要危險(xiǎn)因素[3]。

免疫抑制藥物包括一大類對(duì)機(jī)體的免疫反應(yīng)具有抑制作用的藥物，在重癥狼瘡的治療中具有重要的地位。前期筆者課題組并未觀察到此類藥物的應(yīng)用能改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后[3]，這可能是因?yàn)槠湟环矫婺軌驇椭刂萍膊?，另一方面又帶?lái)諸多不良反應(yīng)，尤其是各種類型的感染。此外，由于受累器官對(duì)不同免疫抑制藥物的敏感性不一，用藥方案也不盡相同。為了幫助臨床更好地使用免疫抑制藥物，本文將針對(duì)上述不同類型的重癥狼瘡，對(duì)其在不同情況下的治療選擇進(jìn)行闡述。

1 神經(jīng)精神狼瘡

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，NPSLE的發(fā)生率多在40%以上[4]；中國(guó)人群中則較低，往往不超過(guò)10%[1]，原因可能是未將無(wú)神經(jīng)損傷證據(jù)的癥狀包括在內(nèi)。在SLE患者中，大約1/3的神經(jīng)精神表現(xiàn)由疾病自身的免疫紊亂引起，其中以癲癇、腦血管疾病、急性精神錯(cuò)亂狀態(tài)和神經(jīng)病變最常見(jiàn)，而炎癥及血管損傷是2個(gè)關(guān)鍵的致病機(jī)制[5-6]。NPSLE的診斷需要排除其他原因，在很大程度上還依賴于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)。與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染相比，狼瘡患者前期治療方案中糖皮質(zhì)激素用量偏低，發(fā)生NPSLE時(shí)往往疾病活動(dòng)性更高，腦脊液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)和葡萄糖含量基本正常，而蛋白水平可輕中度增高[7]。影像學(xué)檢查也可輔助NPSLE的診斷。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性NPSLE具有腦白質(zhì)灌注不足的特點(diǎn)，常規(guī)磁共振成像往往難以檢出，而采用動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)灌注磁共振成像（dynamic susceptibility contrast-enhanced perfusion MRI，DSC-MRI）能更好地發(fā)現(xiàn)這一異常[8]。

根據(jù)2010年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European league against rheumatism，EULAR）提出的NPSLE治療推薦[9]，排除其他非狼瘡相關(guān)的因素后，對(duì)于提示免疫/炎癥病變的神經(jīng)精神表現(xiàn)（如急性意識(shí)模糊狀態(tài)、無(wú)菌性腦膜炎、脊髓炎、顱神經(jīng)和外周神經(jīng)病變等）方可適用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥物；當(dāng)出現(xiàn)與抗磷脂抗體相關(guān)的臨床表現(xiàn)，尤其是血栓性腦血管病時(shí)，應(yīng)給予抗血小板/抗凝治療；此外，還需要對(duì)癥（如抗驚厥、抗抑郁）和針對(duì)誘發(fā)因素進(jìn)行治療（如感染、高血壓和代謝異常等）。具體來(lái)說(shuō)，針對(duì)炎癥導(dǎo)致的重癥NPSLE，推薦給予大劑量糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）治療，疾病緩解后再換用硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）或嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）維持，難治性患者則可試用利妥昔單抗、血漿置換或靜脈注射丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）[10]。

國(guó)內(nèi)的研究顯示，甲氨蝶呤與地塞米松聯(lián)合鞘內(nèi)注射治療NPSLE也有較好的效果，能顯著降低患者腦脊液壓力、腦脊液蛋白、紅細(xì)胞沉降率和疾病活動(dòng)性等指標(biāo)，提示該方法可作為難治性NPSLE的一種替代選擇[11]。另有一項(xiàng)研究報(bào)道，以環(huán)孢素A聯(lián)合血漿置換治療18例有器質(zhì)性腦病和精神錯(cuò)亂的SLE患者，取得了一定的治療效果[12]。但是，由于鈣磷酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）自身可以引起多種神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，嚴(yán)重的甚至導(dǎo)致意識(shí)狀態(tài)改變、精神病、癲癇，甚至昏迷[13]；因此除非是難治性NPSLE或是有豐富的使用經(jīng)驗(yàn)，不建議常規(guī)應(yīng)用CNI治療此類患者。

2 狼瘡性腎炎

在SLE中，腎臟是最常見(jiàn)的受累器官，平均38%的患者在診斷時(shí)就存在腎臟損害，并可能作為疾病的初始表現(xiàn)，而終末期腎病的發(fā)生率約為4.3%[14]。狼瘡腎臟損害以免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎為主，但合并腎小管、腎間質(zhì)及腎血管病變者也并不少見(jiàn)。研究表明：相較于非腎炎的SLE患者，伴有腎臟損害的患者其終末期腎病發(fā)生率及死亡率顯著增高[15]。狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）的主要治療目標(biāo)是誘導(dǎo)腎臟緩解，預(yù)防終末期腎病的發(fā)生。相較于治療無(wú)效或部分緩解的LN患者，完全緩解的患者有著更好的臨床結(jié)局（一項(xiàng)報(bào)道中10年生存率分別為46%、76%和95%）[16]。

明確腎臟的病理類型，在一定程度上有助于指導(dǎo)臨床用藥和評(píng)估病情嚴(yán)重程度。根據(jù)國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)/腎臟病理學(xué)會(huì)2003LN病理分類標(biāo)準(zhǔn)，LN可分為Ⅰ～Ⅵ型，其中Ⅲ型局灶增殖型和Ⅳ型彌漫增殖型LN是臨床治療的主要對(duì)象[17]。2018年國(guó)際腎臟病理工作小組根據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和專家共識(shí)等對(duì)LN病理分型進(jìn)行了修訂和調(diào)整[18]，例如用LN活動(dòng)性和慢性評(píng)分系統(tǒng)來(lái)代替活動(dòng)性/慢性評(píng)估等。

針對(duì)Ⅲ型和Ⅳ型LN患者，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American college of rheumatology，ACR）[19]與改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）均推薦予以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑的積極治療。在誘導(dǎo)緩解階段，ACR指南推薦首選CYC或MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，療效不佳的患者可換用CNI或利妥昔單抗。應(yīng)用CYC誘導(dǎo)緩解治療時(shí)，又有2種不同的劑量選擇，即美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院提出的每月1次大劑量沖擊治療和歐洲LN研究組的每2周1次小劑量改良方案，兩者的緩解率及療效相當(dāng)，但是后者的感染等不良事件發(fā)生率顯著降低[20]。KDIGO指南[21]建議初始治療應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素（證據(jù)等級(jí)：1A）聯(lián)合CYC（證據(jù)等級(jí)：1B）或MMF（證據(jù)等級(jí)：1B），考慮到比較MMF和CYC療效的臨床試驗(yàn)中納入的重癥LN患者數(shù)量較CYC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)少，因此重癥Ⅲ/Ⅳ型LN患者首選CYC。在維持治療階段，ACR和KDIGO指南均推薦小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合MMF或AZA，但推薦劑量略有不同。ACR指南 建 議 MMF 劑 量 為 2 g · d-1，AZA 為 2 mg · kg-1· d-1。KDIGO指南推薦MMF劑量為1 ～ 2 g · d-1，AZA為1.5 ～ 2.5 mg · kg-1· d-1，并且在完全緩解后應(yīng)繼續(xù)治療 1年，再考慮將免疫抑制劑減量（證據(jù)等級(jí)：2D）。而ACR指南并未對(duì)減藥時(shí)機(jī)提出具體建議。Ⅴ型LN的治療與Ⅲ、Ⅳ型類似[22]。與單用激素相比，聯(lián)合應(yīng)用CYC、MMF或他克莫司可明顯提高腎臟療效，而CYC具有腎臟保護(hù)作用，能延緩終末期腎病的發(fā)生[23]。一項(xiàng)納入了8個(gè)中國(guó)人群隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析顯示：聯(lián)合應(yīng)用MMF和他克莫司誘導(dǎo)緩解Ⅳ型或Ⅴ型LN較靜脈輸注CYC療效明顯增高，但是多靶點(diǎn)治療組的新發(fā)高血壓也更多見(jiàn)[24]。

此外，還有一些免疫抑制藥物也可用于LN的治療，但循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。一項(xiàng)薈萃分析納入了11個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)比較來(lái)氟米特（leflunomide，LEF）和CYC治療LN的療效和安全性，在應(yīng)用LEF后患者疾病活動(dòng)性、尿蛋白水平和血清肌酐水平均明顯降低，且在總緩解率方面優(yōu)于CYC[25]。雷公藤（tripterygium glycosides，TG）也有成功治療LN的報(bào)道[26]，對(duì)于今后無(wú)生育要求的難治性患者是一個(gè)可行的選擇。咪唑立賓屬于咪唑核苷類抗代謝藥，能夠抑制抗體的產(chǎn)生及記憶性B淋巴細(xì)胞和記憶輔助性T淋巴細(xì)胞的生成；筆者課題組前期比較了咪唑立賓、MMF和CYC這3種藥物在活動(dòng)性LN患者誘導(dǎo)緩解階段的療效，在24周時(shí)三者總緩解率未見(jiàn)明顯差異（分別為68.2%、72.0%和75.0%）[27]。Voclosporin是一種新型的CNI，與激素和MMF聯(lián)合應(yīng)用治療活動(dòng)性LN時(shí)療效更高，但包括死亡在內(nèi)的不良事件發(fā)生率也相應(yīng)增加[28-29]。

3 心肺受累

當(dāng)前我國(guó)SLE因心肺受累致死的主要原因包括間質(zhì)性肺炎（interstitial lung disease，ILD）、肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）、彌漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）等。狼瘡患者發(fā)生ILD的比例并不高于其他自身免疫性疾病，尤其是系統(tǒng)性硬化癥或特發(fā)性炎性肌病[30]，但少數(shù)患者可表現(xiàn)為急性狼瘡性肺炎，死亡率高達(dá)50%。SLE-ILD治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不多，一般認(rèn)為CYC或CNI類藥物有較好的療效[31]，維持治療或輕癥患者可選用AZA或MMF[32]。難治性患者有應(yīng)用利妥昔單抗等生物制劑的報(bào)道[33]，TG也可能有一定的療效[34]。需要注意的是，尚無(wú)證據(jù)顯示甲氨蝶呤[35]或LEF[36]對(duì)ILD有效，且這2種藥物本身有引起肺間質(zhì)病變的可能，故不推薦應(yīng)用于治療SLE-ILD。

PAH在SLE中的發(fā)生率約為3.8% ～ 5.8%[37]，屬于較為常見(jiàn)的并發(fā)癥。狼瘡PAH的預(yù)后要優(yōu)于系統(tǒng)性硬化癥，前者的致病因素包括血管病、血管炎或血栓栓塞性疾病以及肺間質(zhì)纖維化引起的血管阻力增加等[38]，而后者主要與內(nèi)膜纖維化和內(nèi)皮增生相關(guān)[39]。研究表明早期診斷出PAH是延長(zhǎng)患者存活期的關(guān)鍵[40]，對(duì)具有危險(xiǎn)因素的人群需要通過(guò)超聲心動(dòng)圖等進(jìn)行篩查。在治療方面，除應(yīng)用血管活性藥物包括前列環(huán)素類、內(nèi)皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶5抑制劑外，尤其要注意在早期注重應(yīng)用免疫抑制藥物。當(dāng)前免疫抑制治療的數(shù)據(jù)多來(lái)源于非對(duì)照的觀察性研究，以糖皮質(zhì)激素和CYC為主，在多數(shù)患者中能夠有效控制PAH的進(jìn)展[41]。近期有報(bào)道1例混合型結(jié)締組織病患者，合并重度PAH且應(yīng)用3種血管活性藥物無(wú)效，經(jīng)糖皮質(zhì)激素和CYC治療18個(gè)月后，肺動(dòng)脈壓降低，心肺功能得到明顯改善提示在免疫系統(tǒng)疾病合并的PAH中免疫抑制藥物具有重要地位[42]。此外，也有AZA、MMF或他克莫司治療PAH的報(bào)道[43]。

DAH也是SLE患者致死的主要原因之一，死亡率約50%[44]，其癥狀類似急性狼瘡性肺炎或感染性肺炎，典型表現(xiàn)包括咯血、肺部彌漫性肺泡浸潤(rùn)影和貧血三聯(lián)征，患者常常伴有腎炎和血細(xì)胞減少，可作為早期診斷的提示[45]。治療DAH時(shí)要給予大劑量激素直到患者不再咯血為止；CYC是最為常用的免疫抑制藥物，可以有效改善患者的存活率；血漿置換可用于抗腎小球基底膜抗體（glomerular basement membrane，GBM）陽(yáng)性的患者，但是對(duì)總體存活率無(wú)明顯改善[45]。對(duì)于難治性SLE患者，有報(bào)道利妥昔單抗對(duì)DAH有一定作用[46]；筆者所在學(xué)科研究組前期報(bào)道應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞治療4例難治性SLE患者[47]，其氧飽和度在治療1個(gè)月時(shí)就恢復(fù)正常，均取得了較好的療效。

4 消化系統(tǒng)病變

SLE消化系統(tǒng)表現(xiàn)并不少見(jiàn)，患者常有一些非特異性癥狀，如惡心嘔吐、厭食和腹痛。0.2% ～ 5.8%的患者可發(fā)生狼瘡相關(guān)腸炎，一般均見(jiàn)于活動(dòng)期患者，嚴(yán)重者出現(xiàn)腸系膜血管炎、蛋白質(zhì)丟失性腸病、乳糜瀉腸假性梗阻，甚至危及生命。對(duì)于胃腸損害的治療尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照研究，主要依據(jù)觀察性報(bào)道和專家觀點(diǎn)，在急性期給予 1 mg · kg-1· d-1糖皮質(zhì)激素治療，多數(shù)患者在7 ～ 10 d內(nèi)可獲改善，亦有聯(lián)合應(yīng)用CYC的報(bào)道，維持治療可以選用AZA、MMF或他克莫司等藥物[48]。

SLE也可累及肝臟，出現(xiàn)肝腫大、自身免疫性肝炎脂肪變性肝結(jié)節(jié)性再生性增生等表現(xiàn)。一項(xiàng)研究顯示，狼瘡性肝炎在病理上多數(shù)呈非特異性改變，且無(wú)論是否聯(lián)合免疫抑制藥物，絕大多數(shù)患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后肝功能均有改善[49]。

胰腺炎是SLE罕見(jiàn)且危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥，有研究報(bào)道中國(guó)人群發(fā)生率為0.92%[50]，而急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）比慢性胰腺炎更為常見(jiàn)。狼瘡相關(guān)性AP主要出現(xiàn)在SLE患者疾病活動(dòng)期間，多表現(xiàn)為腹痛（89.1%）、發(fā)熱（71.7%）、嘔吐（43.5%）腹瀉（26.1%）和黃疸（15.2%）等?；颊叨嗯K器損害明顯，平均至少有6個(gè)臟器受到損害（包括胰腺），其死亡率為32.6%，感染和血小板減少是 SLE 患者并發(fā)胰腺炎預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。胰腺炎的常規(guī)治療包括禁食、胃腸減壓、營(yíng)養(yǎng)支持、生長(zhǎng)抑素等。以往認(rèn)為糖皮質(zhì)激素及AZA是AP的致病因素之一，但是多項(xiàng)回顧性研究提示單用激素或聯(lián)合免疫抑制劑治療可以有效抑制免疫反應(yīng)，減輕胰腺的血管炎癥，從而降低了AP的死亡率（20%vs61%）[51]。因此糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用非常重要[52]，免疫抑制劑則可以選擇CYC或AZA[53]。而在胰腺炎發(fā)生前是否有過(guò)免疫抑制治療，并不影響狼瘡相關(guān)性AP的結(jié)局[54]。

5 血小板減少

血小板減少（thrombocytopenia）在狼瘡患者中較為常見(jiàn)[55]，輕中度減少一般不需要特殊治療，但重度血小板減少（即外周血小板計(jì)數(shù)小于20×109個(gè)/L）可導(dǎo)致嚴(yán)重出血，包括胃腸道、陰道甚至顱內(nèi)出血。狼瘡中血小板減少主要是由于血小板破壞增加和（或）產(chǎn)生減少引起，具體又分為免疫介導(dǎo)的血小板減少、巨噬細(xì)胞活化綜合征、血栓性微血管?。╰hrombotic microangiopathy，TMA）、抗磷脂抗體綜合征、骨髓增生異常、脾功能亢進(jìn)、感染、醫(yī)源性或藥物誘導(dǎo)等諸多原因[56]。

對(duì)于免疫介導(dǎo)的血小板減少，通常血小板計(jì)數(shù)低于30×109個(gè)/L時(shí)才需要積極的治療。大劑量糖皮質(zhì)激素和IVIG起效快，宜在初始階段使用，并聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制藥物。免疫抑制劑中，CYC、長(zhǎng)春新堿和CNI類藥物療效較好，可優(yōu)先選用，其他藥物如MMF、LEF、TG、AZA作為備選[57-58]。此外，利妥昔單抗、脾切除術(shù)和間充質(zhì)干細(xì)胞移植[59]對(duì)難治性患者有一定療效，血小板生成素受體激動(dòng)劑如艾曲波帕也有成功治療的報(bào)道。應(yīng)避免輸注血小板，僅當(dāng)血小板計(jì)數(shù)低于10×109個(gè)/L、出血傾向明顯或擬進(jìn)行侵襲性手術(shù)時(shí)考慮使用。

巨噬細(xì)胞活化綜合征多見(jiàn)于兒童患者[60]，成人中也有報(bào)道[61]。疾病特征主要包括高熱，骨髓嗜血現(xiàn)象，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）和鐵蛋白的增高等，當(dāng)患者出現(xiàn)血小板降低和C反應(yīng)蛋白升高時(shí)，往往提示病情嚴(yán)重[61]。除糖皮質(zhì)激素外，常需要加用免疫抑制藥物控制病情，其中依托泊苷、CYC和CNI類藥物應(yīng)用最多，難治性患者也有利妥昔單抗治療的報(bào)道[62]。

TMA為各種原因?qū)е碌奈⒀軗p傷及微血栓形成，包括血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）[63]、溶血尿毒綜合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）等，主要表現(xiàn)為血栓性微血管病性溶血性貧血、血小板減少，同時(shí)神經(jīng)精神系統(tǒng)、腎臟受累發(fā)生率高，有文獻(xiàn)提出根據(jù)血管性血友病因子裂解蛋白酶（von Willebrand factor-cleaving protease，vWFCP，又稱為ADAMTS13）活性、肌酐、LDH及血小板水平能預(yù)測(cè)TMA發(fā)生的概率[64]。治療與TTP基本相同，以血漿置換、大劑量糖皮質(zhì)激素和CYC應(yīng)用最多[65]， ADAMTS13缺乏者對(duì)藥物的反應(yīng)更好[66]。對(duì)于難治性病例，依庫(kù)珠單抗可能具有較好的治療前景。

災(zāi)難性抗磷脂抗體綜合征（catastrophic antiphospholipid syndrome，CAPS）的特點(diǎn)為抗磷脂抗體陽(yáng)性伴多發(fā)的小血管血栓形成，由于壞死組織釋放炎癥因子引起全身炎癥反應(yīng)綜合征，短期內(nèi)會(huì)進(jìn)展為多器官功能不全，病死率高。CAPS治療需進(jìn)行充分的抗凝，并聯(lián)合大劑量激素和（或）IVIG、血漿置換，效果不佳的可以加用免疫抑制藥物特別是CYC進(jìn)行治療[67]。

6 結(jié)語(yǔ)

SLE是累及全身多臟器的自身免疫性疾病，以B細(xì)胞活化和多種自身抗體產(chǎn)生為特征。狼瘡患者一旦出現(xiàn)重要的臟器損害，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、腎功能不全及心肺受累等，死亡風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增高，因而需要進(jìn)行強(qiáng)而有力的治療。免疫抑制藥物可以維持臟器的長(zhǎng)期緩解和臨床病情的穩(wěn)定，減少糖皮質(zhì)激素的用量，在重癥狼瘡的治療中具有重要的地位。但這類藥物也是一把雙刃劍，在控制臟器損害的同時(shí)也帶來(lái)諸多不良反應(yīng)，尤其是嚴(yán)重致死性感染的發(fā)生。因此，要結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及患者個(gè)體情況，針對(duì)不同的受累臟器合理選用藥物。隨著臨床研究和新藥研發(fā)的廣泛開(kāi)展，今后對(duì)于重癥狼瘡患者的治療將有更多的選擇空間。