王永昌，齊銀生，黃金程，徐長明

（蘭州交通大學(xué)化學(xué)與生物工程學(xué)院,甘肅 蘭州 730000）

有機(jī)化學(xué)目前的重要研究方向在于提升其良好的經(jīng)濟(jì)性，減少對環(huán)境的污染，Lewis酸催化合成方法的研究能夠有效達(dá)到這一目的。

1 重氮乙酰乙酸酯

重氮化合物即Diazo，一般具有較大的爆炸性。R2ON2，屬于含氮有機(jī)化合物，是一種不穩(wěn)定的黃色氣體，其合成路線見圖1。

圖1 苯胺黃制備路線

金屬卡賓的典型代表即是重氮乙酰乙酸酯，它的酸穩(wěn)定性以及熱穩(wěn)定性較高，在重氮分解時能夠達(dá)到良好的反應(yīng)控制效果。因此在使用過程中具有顯著優(yōu)勢。

在化學(xué)工業(yè)中，重氮乙酰乙酸酯制備方式較為直接，可以通過β－酮酯制備得到。由于兩個羰基之間亞甲基在水中具有10.7的pKa值，呈現(xiàn)出相對顯酸化。因此可見，在較為溫和的堿性條件下容易失除質(zhì)子。因此采用這一形式的烯醇化較易從重氮轉(zhuǎn)移試劑中得出重氮基團(tuán)。β-酮酯在弱堿H三己胺的作用之下會和甲磺酰疊氮反應(yīng)，由此可得出重氮乙酰乙酸酯[1]見圖2。

圖2 β-酮酯生成重氮乙酰乙酸酯過程

重氮乙酰乙酸酯具有高的選擇性，在Rh2（OCt）4的催化作用下會出現(xiàn)重氮分解反應(yīng)，可制備二環(huán)內(nèi)酯。

重氮乙酰乙酸酯可結(jié)合區(qū)域選擇性、化學(xué)選擇性以及立體選擇性而產(chǎn)生相應(yīng)的重氮分解反應(yīng)。由于反應(yīng)路徑競爭性可能會出現(xiàn)多種產(chǎn)物，重氮乙酰乙酸酯由于自身的高選擇性，能夠避免生成多種產(chǎn)物。在運(yùn)用過程中可以顯著提升反應(yīng)的選擇性以及經(jīng)濟(jì)性。

重氮乙酰乙酸酯符合功能性反應(yīng)的條件，與重氮乙酸酯、重氮基酮相比，能夠促進(jìn)官能團(tuán)更好地連接重氮乙酰乙酸酯。重氮乙酰乙酸酯在有機(jī)全合成中具有重要的運(yùn)用空間與價值，可進(jìn)行重氮分解反應(yīng)[2]。

2 Lewis酸催化重氮乙酰乙酸酯合成方法

Lewis酸催化重氮乙酰乙酸酯合成過程中，可以運(yùn)用多種不同的原料進(jìn)行制備。

2.1 選擇過β－酮酯原料

己酸甲酯、亞胺、氨基鋼（NaHMDS）在共同反應(yīng)之下可生成β－酮酯。制備重氮乙酰乙酸酯時，可以采取合成重氮乙酰乙酸酯對應(yīng)的β－酮酯，再通過重氮轉(zhuǎn)移而獲得目標(biāo)重氮化合物的處理方式。

在三乙胺的作用下，將β－酮酯和乙酰氨基苯磺酰疊氮（4－CBSa）共同進(jìn)行重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)，由此生成重氮乙酰乙酸酯。發(fā)應(yīng)中選擇的乙酰氨基苯磺酰疊氮在其中起著重氮轉(zhuǎn)移試劑的作用。

研究中可利用β－酮酯原料合成相對結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜的重氮乙酰乙酸酯衍生物。反應(yīng)中對β－酮酯進(jìn)行重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)而得到。將a－重氮乙酸乙酯與Lewis酸催化醛進(jìn)行反應(yīng)而得到β－酮酯中間體。

由此可見，利用β－酮酯通過重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)，是重氮乙酰乙酸酯及其衍生物質(zhì)的重要制備方法之一。在具體運(yùn)用中，真實的重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)體系，需要使用大量的過量的堿，同時在反應(yīng)過程中需要考慮到官能團(tuán)的兼容性以及反應(yīng)試劑因素[3]。

2.2 選擇重氮乙酸酯

親核試劑的重要形式之一是重氮乙酸酯，在具體的反應(yīng)過程中，可以和醛等親電試劑之間出現(xiàn)RoSkaMp反應(yīng)，之后可以釋放出重氮基團(tuán)從而得出β－酮酯。β－酮酯在重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)之后能夠得出重氮乙酰乙酸酯，通過分解重氮基團(tuán)能夠得到酮酯中間體，之后再通過重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)構(gòu)建重氮基團(tuán)。這一操作方式具有較低的步驟經(jīng)濟(jì)性與原子經(jīng)濟(jì)性。

此時應(yīng)當(dāng)通過重氮石酸酯，將其轉(zhuǎn)化為重氮乙酰乙酸酯，避免影響重氮基團(tuán)?？蓪θ┡ca－重氮乙酸乙酯運(yùn)用一鍋法制備重氮乙酰乙酸乙酯衍生物。在反應(yīng)過程中a－重氮乙酸乙酯首先進(jìn)行縮合反應(yīng)，進(jìn)而運(yùn)用2－碘?；郊姿幔↖BX）進(jìn)行原位氧化反應(yīng)，而得出重氮乙酰乙酸乙酯衍生物[4]。

2.3 選擇烯醇化a－重氮基丁烯酸酯

a－重氮基丁烯酸酯能夠轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的稀醇化物，屬于功能化的絕佳位點。通過親核加成之后，烯醇化a－重氮基丁烯酸酯能夠生成重氮基丁烯酸酯物質(zhì)。

a－重氮乙酰乙酸叔丁酯與Lewis酸PHBCl2在反應(yīng)之下會生成硼的烯醇化物。通過與醛進(jìn)行親核加成反應(yīng)之后能夠生成5－徑基戊酸叔丁酯。在－78℃環(huán)境下，二氯化鈦與重氮乙酰乙酸乙酯反應(yīng)能夠生成鈦的稀醇化物。反應(yīng)過程中可以不直接與不飽和酮反應(yīng)（圖3）。在這一過程中，對反應(yīng)的區(qū)域選擇性可以運(yùn)用不同的Lewis酸進(jìn)行控制與管理。

通過以上的反應(yīng)過程能夠看到鈦與硼的稀醇化物是反應(yīng)過程的中間體，其中沒有出現(xiàn)分離與鑒定現(xiàn)象。

2.4 選擇酯類化合物為原料

圖3 不飽和酮與鈦的烯醇化物的加成反應(yīng)過程

重氮基乙酰乙酸乙酯為α-重氮酯類化合物，在合成制備過程中可以采用酯類化合物作為原料，同時運(yùn)用甲苯磺酰疊氮，催化劑選擇二氮雜雙環(huán)十一碳-7-烯。反應(yīng)條件為微波輔助加熱，在重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)之下，最終生成α-重氮酯類化合物。

在具體合成制備過程中，將20mL乙腈、10.0mmol乙酰乙酸乙酯加入兩口反應(yīng)瓶之中，其容量為 100mL，放置環(huán)境為 0℃冰浴。將11.0mmol甲苯磺酰疊氮、15.0mmol十一碳-7-烯(DBU)加入容器之中，進(jìn)行5min攪拌過程，放置在40℃加熱溫度、400W功率的微波反應(yīng)器之中，設(shè)置20min加熱時間，將排風(fēng)扇開啟。在反應(yīng)結(jié)束之后，冷卻反應(yīng)器的溫度，將氯化銨溶液加入其中，并淬滅。運(yùn)用水、二氯甲烷進(jìn)行萃取，將其干燥并過濾，通過減壓作用，將揮發(fā)組份除去，運(yùn)用60～90℃石油醚的硅膠柱進(jìn)行層析分離出乙酸乙酯，得到1.33g黃色油狀目標(biāo)產(chǎn)物，達(dá)到85%的分離收率，通過高分辨質(zhì)譜測與核磁共振譜得到重氮乙酰乙酸乙酯，Ethyldiazoacetoacetate，即目標(biāo)產(chǎn)物[5]。

這一合成方式較為簡單，用時較短，能夠達(dá)到較高的反應(yīng)效率，最高分離收率可達(dá)95%。選擇的原料酯類化合物具有多種不同的結(jié)構(gòu)，可以用其制備α-重氮酯化合物。

甲苯磺酰疊氮與酯類化合物可通過商業(yè)方式制備得到，成本較為低廉，可以通過大量的工業(yè)化操作方式得到。這一反應(yīng)過程中催化劑選擇十一碳-7-烯 (DBU)，其價格相對較低，無毒害。生產(chǎn)過程較為環(huán)保，在氯化銨溶液中能夠成鹽，在產(chǎn)物分離純化方面運(yùn)用效果顯著。α-重氮酯類化合物產(chǎn)物在工業(yè)生產(chǎn)的多個領(lǐng)域中均有運(yùn)用，具有較為良好的官能團(tuán)多樣性。藥物產(chǎn)業(yè)與工業(yè)的連接體可選用α-重氮酯類化合物產(chǎn)物，在多種衍生化反應(yīng)中均可運(yùn)用，化學(xué)反應(yīng)性質(zhì)較為良好。

2.5 選擇十二烷基苯磺酰疊氮

重氮乙酰乙酸對硝基芐酯是帕尼培南、亞胺培南等關(guān)鍵中間體，目前藥物市場的重要藥物構(gòu)成之一是培南類藥物。

目前，市場上對2-重氮乙酰乙酸硝基芐酯主要有兩種合成方式，由此衍生出多種衍生方式。

在合成過程中，將對硝基芐醇與乙酰乙酸乙酯反應(yīng)之后生成乙酰乙酸對硝基芐酯，運(yùn)用“一鍋法”，加入疊氮試劑生成2-重氮乙酰乙酸對硝基芐酯。這種工藝方式操作較為簡單，傳統(tǒng)操作方式是運(yùn)用疊氮化鈉，具有爆炸性能，毒性較大。為此本次使用了十二烷基苯磺酰疊氮，在工業(yè)運(yùn)用過程中具有一定的生產(chǎn)可控制性，能夠達(dá)到95%的總收率，高于98.5%的純度，要求經(jīng)過1HNMR確認(rèn)。

合成過程中運(yùn)用高效液相色譜儀的實驗儀器，選擇工業(yè)品的實驗試劑，包括對硝基芐醇、甲苯、三乙胺、乙酰乙酸乙酯、十二烷基苯磺酰疊氮、乙腈等。

在操作過程中，選擇三口1000L具有蒸餾裝置的瓶子，第一個瓶子中加入 500mL甲苯，第二個瓶子中加入500mmol、76.6g硝基芐醇，第三個瓶子中加入525mmol、68.3g乙酰乙酸乙酯。將溫度提升至110℃左右，進(jìn)行反應(yīng)。展開劑中，乙酸乙酯 /石油醚的體積比為4/1，采用TLC監(jiān)測方式，將250mL乙腈、500mmol十二烷基苯磺酰疊氮加入至儀器之中。在室溫狀態(tài)下加入135mmol三乙胺。添加完成之后，在室溫狀態(tài)下進(jìn)行2h的反應(yīng)，運(yùn)用相關(guān)儀器，將其過濾，由此得出產(chǎn)物。在干燥之后稱之得 125.1g，達(dá)到98.5%含量，95%收率。研究中采用HPLC面積歸一法，設(shè)置 1.0mL/min流速，乙腈 /水=80/20，選擇C 18色譜柱，檢測可得254nm波長。

本次合成方法中，操作步驟較為簡單，對中間產(chǎn)物不必經(jīng)過分離、純化的過程。選擇的原料為乙酰乙酸乙酯，改進(jìn)了傳統(tǒng)操作方式中的分子篩吸附法，乙醇通過蒸餾方式分離反應(yīng)而得到。

3 結(jié)語

本文研究中選擇的化合物具有良好的生物活性，或者是天然產(chǎn)物，Lewis酸催化重氮乙酰乙酸酯合成方法的研究過程中，選擇過β－酮酯原料、烯醇化a－重氮基丁烯酸酯、酯類化合物為原料、十二烷基苯磺酰疊氮等作為原料進(jìn)行研究，反應(yīng)條件較為溫和，具有較高的產(chǎn)率，具有良好的運(yùn)用價值。