唐武兵 楊文 陳健智 潘興喜 陳永發(fā) 伍楚蓉 袁燕玲 童麗華

摘要：目的 ?探討尼妥珠單抗聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放療（IMRT）及化療治療局部晚期肺鱗癌的臨床療效。方法 ?選取2015年1月～2018年12月我院經(jīng)組織病理確診為肺鱗癌且免疫組織化學(xué)檢查表達(dá)EGFR的Ⅲa～Ⅲb期患者58例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=28）和觀察組（n=30）。對(duì)照組采用IMRT及化療治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合尼妥珠單抗治療，比較兩組EGFR表達(dá)、近期療效、不良反應(yīng)及遠(yuǎn)期療效。結(jié)果 ?兩組EGFR表達(dá)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組總有效率（ORR）高于對(duì)照組（73.33% vs 46.43%），疾病控制率（DCR）高于對(duì)照組（96.67% vs 67.86%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組白細(xì)胞下降、血紅蛋白下降、血小板下降、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、腎功能異常、放射性肺炎、放射性食管炎比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）較對(duì)照組延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 ?尼妥珠單抗聯(lián)合IMRT及化療治療局部晚期肺鱗癌，可有效改善患者的治療有效率和病情控制效果，且不良反應(yīng)低，耐受性好，遠(yuǎn)期療效較好。

關(guān)鍵詞：非小細(xì)胞肺癌;放射治療;化學(xué)治療;尼妥珠單抗;靶向治療;表皮生長(zhǎng)因子受體

中圖分類號(hào)：R734.2 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.20.001

文章編號(hào)：1006-1959（2019）20-0001-04

Study of Nimotuzumab Combined with Intensity-modulated Radiotherapy and Chemotherapy in the Treatment of Locally Advanced Lung Squamous Cell Carcinoma

TANG Wu-bing1，YANG Wen1，CHEN Jian-zhi2，PAN Xing-xi1，CHEN Yong-fa1，WU Chu-rong1，YUAN Yan-ling1，TONG Li-hua1

Foshan 528200，Guangdong，China）

Abstract：Objective ?To investigate the efficacy of nimotuzumab combined with intensity-modulated radiotherapy （IMRT） and chemotherapy in the treatment of locally advanced lung squamous cell carcinoma.Methods ?From January 2015 to December 2018， 58 patients with stage IIIa～I(xiàn)IIb who were diagnosed as lung squamous cell carcinoma and immunohistochemically examined for EGFR were enrolled in our hospital. The patients were randomly divided into control group （n=28）and observation group （n=30）. The control group was treated with IMRT and chemotherapy. The observation group was treated with rituximab in the control group. The EGFR expression， short-term efficacy， adverse reactions and long-term efficacy were compared between the two groups.Results ?There was no significant difference in EGFR expression between the two groups （P>0.05）. The ORR of the observation group was higher than that of the control group （73.33% vs 46.43%）， and the DCR was higher than that of the control group （96.67% vs 67.86%），the difference was statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in white blood cell decline， hemoglobin decline， thrombocytopenia， gastrointestinal reactions， liver dysfunction， renal dysfunction， radiation pneumonitis， and radiation esophagitis between the two groups （P>0.05）. The PFS and OS in the observation group were longer than those in the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion ?Nimotuzumab combined with IMRT and chemotherapy for locally advanced lung squamous cell carcinoma can effectively improve the treatment efficiency and disease control effect， and has low adverse reactions， good tolerance and good long-term efficacy.

Key words：Non-small cell lung cancer;Radiotherapy;Chemotherapy;Nimotuzumab;Targeted therapy; Epidermal growth factor receptor

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）位居目前癌癥死亡原因的首位，發(fā)病率逐年上升，其中大部分NSCLC患者在發(fā)病時(shí)已屬Ⅲa～Ⅲb期（局部晚期）或Ⅳ期（轉(zhuǎn)移性），失去根治手術(shù)治療機(jī)會(huì)。NSCLC組織學(xué)類型可以分為腺癌、鱗癌和大細(xì)胞癌，鱗癌占20%～30%[1]。目前主要采用三維適形放療、調(diào)強(qiáng)適形放療（IMRT）或立體定向放療，以及同期放療聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，其中貝伐珠單抗、表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）不適用于鱗癌患者[2]。臨床研究表明，接受一線治療的中晚期鱗癌患者的預(yù)后差，亟需新的治療手段。尼妥珠單抗是一種人源化的抗EGFR的單克隆抗體，并在鼻咽癌、頭頸部癌、食管癌、宮頸癌、腦膠質(zhì)瘤的治療中取得了良好的效果，且耐受性良好[3-6]。本研究主要探討尼妥珠單抗聯(lián)合IMRT及化療治療局部晚期肺鱗癌的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選取2015年1月～2018年12月南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院收治的局部晚期肺鱗癌患者58例作為研究對(duì)象，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。按照隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組（30例）和對(duì)照組（28例）。觀察組男23例，女7例;年齡50～68歲，平均年齡（62.35±6.25）歲;病程6個(gè)月～3年10個(gè)月，平均病程（20.36±8.64）個(gè)月;臨床TNM分期：Ⅲa期7例，Ⅲb期23例。對(duì)照組男20例，女8例，年齡48～67歲;平均年齡（60.28±7.72）歲;病程4個(gè)月～3年8個(gè)月，平均病程（17.68±8.32）個(gè)月;臨床TNM分期：Ⅲa期5例，Ⅲb期23例。兩組性別、年齡、病程、臨床TNM分期等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ?①經(jīng)組織病理學(xué)確診為肺鱗癌Ⅲa、Ⅲb期初治患者;②免疫組織化學(xué)檢查EGFR過(guò)表達(dá);③根據(jù)實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）[7]，治療前有可測(cè)量的靶病灶;④Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分≥60分;⑤預(yù)計(jì)生存時(shí)間>6個(gè)月;⑥患者至少完成2個(gè)周期的化療，4個(gè)周期尼妥珠單抗靶向治療。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ?①免疫組織化學(xué)檢測(cè)EGFR表達(dá)陰性，或基因檢測(cè)EGFR突變（+）、ALK、ROS1、RET融合重排的患者;②有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移瘤、伴隨第二原發(fā)腫瘤、以及懷孕、哺乳期患者;③不耐受放療或化療患者。

1.3方法 ?對(duì)照組給予IMRT及化學(xué)治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合尼妥珠單抗靶向治療。

1.3.1 IMRT ?采用IMRT技術(shù)，CT定位，勾畫(huà)靶區(qū)，放射治療均采用Varian TRILOGY11.0直線加速器多葉光欄技術(shù)實(shí)施調(diào)強(qiáng)適形放射治療。95%PTV：50～56 Gy，95%CTV：56～60 Gy，95%GTV：60～76 Gy，以95%等劑量曲線覆蓋計(jì)劃靶區(qū)，肺組織的耐受劑量推薦值（V5<48%，V20<30%～35%，V30<25%，MLD<20～23 Gy），分兩段影像學(xué)檢查調(diào)整靶區(qū)規(guī)劃，滿足劑量靶區(qū)要求同時(shí)減少肺放射性損傷。放療時(shí)間：1次/d，5次/周，治療6～7周。

1.3.2化療 ?化療藥物方案：吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)：150305，0.2 g/支）1.25 g/m2，靜脈滴注;紫杉醇（海南卓泰制藥有限公司，批號(hào)：20161002，30 mg/支）175 mg/m2，靜脈滴注;多西他賽（上海創(chuàng)諾制藥有限公司，批號(hào)：9011160104，20 mg/支）75 mg/m2，靜脈滴注;長(zhǎng)春瑞濱（法國(guó)皮爾法伯制藥公司，批號(hào)：1P160，10 mg/支）25 mg/m2，靜脈注射;聯(lián)用鉑類藥物方案：順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)：150103，30 mg/支）75 mg/m2，分3～4 d使用;奈達(dá)鉑（齊魯制藥有限公司，批號(hào)：5C0115B04，10 mg/支）75 mg/m2，分3～4 d使用。吉西他濱、或紫杉醇、或多西他賽、或長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑或奈達(dá)鉑方案化療，每21 d為1個(gè)療程，共治療4～6療程。

1.3.3尼妥珠單抗治療 ?在放療前4 h給予靜脈滴注尼妥珠單抗（百泰生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：0120150510，50 mg/支）200 mg，滴注時(shí)間在1 h以上，1次/周，治療6～7個(gè)療程。

1.4隨訪 ?采用門診隨訪和電話隨訪，末次隨訪時(shí)間至2019年4月。

1.5觀察指標(biāo) ?比較兩組EGFR表達(dá)水平、近期療效、不良反應(yīng)及遠(yuǎn)期療效。

1.5.1 EGFR表達(dá) ?免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)腫瘤組織EGFR，表達(dá)強(qiáng)度和比例的分值之積共9分，3分以上為陽(yáng)性，分1～3級(jí)，由兩位病理醫(yī)生質(zhì)控評(píng)分。

1.5.2近期療效 ?根據(jù)治療前后CT觀察腫瘤灶的兩垂直徑最大乘積變化，按照RECIST1.1版[7]分為，①完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失;②部分緩解（PR）：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小30%;③穩(wěn)定（SD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小，但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD;④進(jìn)展（PD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加20%或出現(xiàn)新病灶?？傆行剩∣RR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.5.3不良反應(yīng) ?采用RTOG、CTCAE4.03版評(píng)價(jià)[7，8]不良反應(yīng)，包括皮疹、發(fā)熱、過(guò)敏、乏力、白細(xì)胞下降、血紅蛋白下降、血小板下降、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、腎功能異常、放射性肺炎、放射性食管炎等。

1.5.4遠(yuǎn)期療效 ?比較兩組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），總生存期（OS）。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 ?采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以（%）表示，采用？字2檢驗(yàn);PFS及OS采用Kaplan-Meier法并行Log-Rank檢驗(yàn)分析，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組EGFR表達(dá)比較 ?兩組各分級(jí)間EGFR表達(dá)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=0.257，P=0.880），見(jiàn)表1。

2.2兩組近期療效比較 ?觀察組ORR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=4.381，P=0.036）;觀察組DCR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=6.256，P=0.011），見(jiàn)表2。

2.3兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 ?兩組白細(xì)胞下降、血紅蛋白下降、血小板下降、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、腎功能異常、放射性肺炎、放射性食管炎比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

2.4兩組遠(yuǎn)期療效比較 ?隨訪至2019年4月，觀察組死亡1例，對(duì)照組死亡3例，死亡原因主要為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。觀察組和對(duì)照組的中位PFS分別為14個(gè)月（95%CI：12.936～15.064）和10個(gè)月（95%CI：8.704～11.296），兩組PFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=17.889，P=0.000）;觀察組和對(duì)照組的中位OS分別為35個(gè)月（95%CI：32.413～37.587）和29個(gè)月（95%CI：28.172～29.828），兩組OS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=18.728，P=0.000），見(jiàn)圖1、圖2。

3討論

晚期NSCLC分為鱗狀細(xì)胞亞型和非鱗狀細(xì)胞亞型，其中鱗狀細(xì)胞亞型在西方人群中大約占NSCLC的25%，在中國(guó)人群中占NSCLC的30%～46%。分子檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步和靶向藥物的應(yīng)用改善了驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者的生存獲益，但是驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者主要見(jiàn)于肺腺癌亞型中，在鱗狀細(xì)胞癌中的比例相當(dāng)?shù)?，有?shù)據(jù)顯示，晚期肺腺癌患者驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性率為53.9%，其中EGFR突變占46.1%，ALK陽(yáng)性率占6.4%，ROS1陽(yáng)性占1.5%[9];EGFR基因突變?cè)邝[癌患者中約為8.8%，ALK基因重排在鱗癌中陽(yáng)性率約5.6%[10]。隨著免疫治療的研究深入，2019版CSCO指南也更新加入免疫檢查點(diǎn)抑制劑在NSCLC的一線治療推薦，主要還是以含鉑雙藥化療為標(biāo)準(zhǔn)治療，所推薦的含鉑雙藥化療（紫杉醇、多西他賽、長(zhǎng)春瑞濱或吉西他濱聯(lián)合鉑類）是對(duì)于身體狀況較好（PS=0～1）的晚期肺鱗癌患者的一線治療方案，對(duì)于PS=2的晚期肺鱗癌患者推薦單藥化療（吉西他濱、紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽）。對(duì)于局部晚期NSCLC，各大指南基本推薦的治療方案仍以三維適形放療、IMRT或立體定向放療，以及同期放療聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案為主。隨著腫瘤生物學(xué)的發(fā)展，分子靶向治療成為治療NSCLC的新方法，因此研究放化療的靶向治療方法對(duì)于治療局部晚期NSCLC具有重要意義。

EGFR作為erbB家族的第一個(gè)成員，目前研究顯示EGFR過(guò)表達(dá)與腫瘤的高度侵襲力、轉(zhuǎn)移性及不良預(yù)后高度相關(guān)[11];EGFR過(guò)表達(dá)率在NSCLC中為45.9%[6]，在肺鱗癌中為63.4%，在腺癌中為43.9%，因此EGFR已成為肺癌治療的新靶點(diǎn)。尼妥珠單抗屬抗EGFR單克隆抗體，IgG1亞型，具有人源化程度高（高達(dá)95%）、親和力高、選擇性高及半衰期長(zhǎng)的特點(diǎn)，可以特異性阻斷腫瘤細(xì)胞表面的EGFR與內(nèi)源性配體的結(jié)合，從而阻斷細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)于放化療的敏感性;尼妥珠單抗還可以通過(guò)抑制NF-κB表達(dá)和激活細(xì)胞死亡，增加NSCLC對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的敏感性[12];同時(shí)，還可提高人類白細(xì)胞抗原（HLA Class I）表達(dá)水平，增加抗腫瘤免疫力[13]，在治療中展現(xiàn)出高度的抗腫瘤活性[14-17]。

本研究結(jié)果顯示，兩組EGFR表達(dá)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組ORR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組DCR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組和對(duì)照組的中位PFS分別為14個(gè)月和10個(gè)月，中位OS分別為35個(gè)月和29個(gè)月，觀察組PFS和OS較對(duì)照組有延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與Li J等[17]研究結(jié)果相似，說(shuō)明尼妥珠單抗聯(lián)合IMRT及化療治療表達(dá)EGFR的局部晚期肺鱗癌患者，可提高近期放化療效果。兩組白細(xì)胞下降、血紅蛋白下降、血小板下降、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、腎功能異常、放射性肺炎、放射性食管炎比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示尼妥珠單抗作為人源化IgG1型單克隆抗體，對(duì)正常組織反應(yīng)小，耐受性好。

綜上所述，尼妥珠單抗聯(lián)合IMRT及化療治療局部晚期肺鱗癌患者療效確切，不良反應(yīng)少，患者耐受性好。但本研究樣本量偏小，有必要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間研究尼妥珠單抗與肺腺癌、鱗癌等非小細(xì)胞肺癌的遠(yuǎn)期療效之間的關(guān)系。

參考文獻(xiàn)：

[1]Xu S，Ramos-Suzarte M，Bai X，et al.Treatment outcome of nimotuzumab plus chemotherapy in advanced cancer patients：a single institute experience[J].Oncotarget，2016，7（22）：33391-33407.

[2]de Castro Junior G，Segalla JG，de Azevedo SJ，et al.A randomised phase Ⅱ study of chemoradiotherapy with or without nimotuzumab in locally advanced oesophageal cancer：NICE trial[J].Eur J Cancer，2018，88（1）：21-30.

[3]Subramanian S，Sridharan N，Balasundaram V，et al.Effectiveness and tolerability of nimotuzumab in unresectable，locally advanced/metastatic esophageal cancer：Indian hospital-based retrospective evidence[J].South Asian J Cancer，2019，8（2）：112-115.

[4]Chen YF，Tang WB，Pan XX，et al.Safety and efficacy of nimotuzumab combined with hemoradiotherapy in Chinese patients with locally advanced cervical cancer[J].Onco Targets Ther，2017（10）：4113-4119.

[5]Du XJ，Li XM，Cai LB，et al.Efficacy and safety of nimotuzumab in addition to radiotherapy and temozolomide for cerebral glioblastoma：a phase Ⅱ multicenter clinical trial[J].J Cancer，2019，10（14）：3214-3223.

[6]張坤寧，路軍，趙宏穎，等.表皮生長(zhǎng)因子受體、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2、人類表皮生長(zhǎng)因子受體3表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的關(guān)系[J].腫瘤研究與臨床，2016，28（2）：73-89.

[7]周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科治療（第2版）[M].北京：北京科學(xué)技術(shù)出版社，2016.

[8]李曄雄.腫瘤放射治療學(xué)（第5版）[M].北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2018.

[9]蘇寧，張賢蘭，黃惠怡，等.晚期肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因分布及其一線治療現(xiàn)狀-單中心真實(shí)世界研究[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2019，35（4）：537-540.

[10]張童童，李峻嶺.存在驅(qū)動(dòng)基因突變肺鱗癌患者的臨床病理特征及預(yù)后分析[J].中國(guó)肺癌雜志，2016，19（10）：648-652.

[11]Concha-Benavente F，F(xiàn)erris RL.Reversing EGFR Mediated Immunoescape by Targeted Monoclonal Antibody Therapy[J].Frontiers in Pharmacology，2017（8）：332.

[12]Zhu J，Xin Y，Liu X，et al.Nimotuzumab enhances the sensitivity of non-small cell lung cancer cells to tumor necrosis factor-α by inhibiting the nuclear factor-кB signaling pathway[J].Experimental and Therapeutic Medicine，2018（5）：3345-3351.

[13]Garrido G，Rabasa A，Garrido C，et al.Upregulation of HLA Class I Expression on Tumor Cells by the Anti-EGFR Antibody Nimotuzumab[J].Front Pharmacol，2017（8）：595.

[14]Kato K，Ura T，Koizumi W，et al.Nimotuzumab combined with concurrent hemoradiotherapy in Japanese patients with esophageal cancer：A phase I study[J].Cancer Science，2018，109（3）：785-793.

[15]Peng H，Tang LL，Liu X，et al.Anti-EGFR targeted therapy delivered before versus during radiotherapy in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma：a big-data，intelligence platform-based analysis[J].BMC Cancer，2018，18（1）：323.

[16]Zhao J，Zhuo M，Wang Z，et al.A phase Ⅰ study of nimotuzumab plus docetaxel in chemotherapy-refractory/resistant patients with advanced non-small-cell lung cancer[J].Chinese Journal of Cancer Research，2016，28（1）：12-18.

[17]Li J，Yan H.Skin toxicity with anti-EGFR monoclonal antibody in cancer patients：a meta-analysis of 65 randomized controlled trials[J].Cancer Chemother Pharmacol，2018，82（4）：571-583.

收稿日期：2019-8-6;修回日期：2019-8-22

編輯/杜帆