蔣偉健，陳志衛(wèi)

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310014）

α，β-不飽和酮的不對(duì)稱共軛加成反應(yīng)在有機(jī)合成中是一類連接C-C 鍵的非常重要的反應(yīng)[1-2]。該反應(yīng)廣泛應(yīng)用于手性藥物的制備、天然產(chǎn)物的合成，該類反應(yīng)的產(chǎn)物是許多天然產(chǎn)物、生物活性物質(zhì)以及手性藥物的重要中間體[3]。近年來，不對(duì)稱催化已經(jīng)成為合成手性分子的一個(gè)重要手段。發(fā)展得較早的是手性配體與過渡金屬聯(lián)合催化[4-5]，但是由于金屬離子的引入使得后處理時(shí)難以避免部分重金屬殘留，不利于在制藥領(lǐng)域的工業(yè)化生產(chǎn)。

相比手性過渡金屬以及酶催化，有機(jī)小分子催化劑有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，如不含過渡金屬、容易制備、價(jià)格低廉、反應(yīng)條件溫和以及穩(wěn)定性強(qiáng)等[6-8]。因此，近年來越來越受到有機(jī)化學(xué)家的關(guān)注。同時(shí)，有機(jī)小分子手性催化劑的廣泛應(yīng)用使得合成手性藥物的工業(yè)化進(jìn)程得到了大大提高。本文主要介紹了幾類常見的有機(jī)小分子催化劑對(duì)α，β-不飽和酮的不對(duì)稱共軛加成反應(yīng)以及在有機(jī)合成中的應(yīng)用。

1 手性胺催化的α，β-不飽和酮的不對(duì)稱共軛加成

2014 年，Luo 課題組[9]首次報(bào)道了采用手性伯胺催化簡(jiǎn)單烯烴（芳香烯胺）對(duì)α，β-烯酮進(jìn)行不對(duì)稱共軛加成。一般來說，簡(jiǎn)單烯烴由于親核性較弱以及控制立體選擇性難度較高，很少用于共軛加成反應(yīng)。但是，采用手性伯胺催化的方法可以解決上述困難。該反應(yīng)底物適用性高，包括α-取代的乙烯基酮都能以高收率和良好的對(duì)映選擇性得到乙烯基化加合物（圖1）。

圖1

2015 年，Maruoka 小組[10]通過使用軸向手性胺催化劑，實(shí)現(xiàn)了醛對(duì)含對(duì)甲苯磺?；Ｗo(hù)的α，β-不飽和酮的不對(duì)稱共軛加成。進(jìn)一步，通過對(duì)甲苯磺?；摩?消除，可以將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為普通方法難以制備的具有γ-立體中心的烯酮。（圖2）

圖2

2017 年，He 課題組[11]首次使用簡(jiǎn)單的手性伯胺作為催化劑，開發(fā)了一種簡(jiǎn)單的有機(jī)催化邁克爾-羥醛脫水多米諾反應(yīng)，用于從丙酮和α，β-不飽和酮制備手性3，5-二芳基-環(huán)己烯酮。并且獲得了中等至良好的產(chǎn)率（高達(dá)85%）和出色的對(duì)映選擇性（88%～98%ee）（圖3）。

圖3

2019 年，Luo 小組[12]報(bào)道了通過手性伯胺催化劑以烯酮和硝酮進(jìn)行1，3-偶極環(huán)加成得到具有多個(gè)立體異構(gòu)中心的稠合雙環(huán)異惡唑烷衍生物的合成方法。該反應(yīng)具有良好至優(yōu)異的對(duì)映選擇性（圖4）。

圖4

2 手性磷酸催化的α，β-不飽和酮的不對(duì)稱共軛加成

2012 年，游書力小組[13]報(bào)道了一條通過手性磷酸催化色胺與烯酮的邁克爾加成環(huán)化級(jí)聯(lián)反應(yīng)得到吡咯烷二酮的路線。該路線用低至5 mol%的手性磷酸，從廉價(jià)易得的色胺和烯酮中以良好的收率和對(duì)映選擇性（高達(dá)95%收率和83%ee值）獲得了對(duì)映體富集的吡咯并吲哚衍生物。值得指出的是，該方法可進(jìn)一步應(yīng)用于合成含有吡咯并吲哚核心的天然產(chǎn)物（圖5）。

圖5

2017 年，游書力課題組[14]提出了在催化量的手性磷酸的存在下，以溫和的反應(yīng)條件，吲哚基烯酮進(jìn)行對(duì)映選擇性分子內(nèi)脫芳香性邁克爾加成，可獲得具有良好的收率和高對(duì)映選擇性（高達(dá)97% ee）的各種帶有季立體異構(gòu)中心的富含對(duì)映體的螺-吲哚胺（圖6）。并在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中以克級(jí)反應(yīng)得到的螺-吲哚胺，其收率和選擇性并未發(fā)生改變。

圖6

2017 年，Correia 等人[15]報(bào)道了一條以手性磷酸為催化劑，對(duì)吲哚嗪與烯酮進(jìn)行不對(duì)稱共軛加成制備高收率和高選擇性的烷基化吲哚嗪的路線（圖7）。除了其廣泛的生物學(xué)活性外，還原型的吲哚嗪還因其為吲哚嗪二生物堿的直接前體而聞名。該路線以較高收率和ee 值合成了幾種烷基化的吲哚嗪，并對(duì)其進(jìn)行了包括還原胺化、還原內(nèi)酯化和部分氫化的衍生。

圖7

2019 年，Li 小組[16]報(bào)道了在手性螺環(huán)磷酸催化下將吲哚和吡咯與外環(huán)烯酮共軛加成的路線，該路線具有較高的收率以及高度的對(duì)映選擇性（圖8）。該路線為合成具有α-手性中心和特征的含吲哚的環(huán)狀酮提供了一種簡(jiǎn)單有效的方法。

圖8

3 手性聯(lián)萘酚催化的α，β-不飽和酮的不對(duì)稱共軛加成

2007 年，Wu 課題組[17]首次報(bào)道了非金屬催化的不對(duì)稱共軛鏈烯基化方法（圖9）。該路線所使用的烯基硼酸酯和聯(lián)萘酚催化劑均已實(shí)現(xiàn)商品化。并且對(duì)于廣泛的烯酮底物，產(chǎn)物均具有優(yōu)異的對(duì)映選擇性。

圖9

2011 年，Turner 課題組[18]報(bào)道了以手性聯(lián)萘酚為催化劑，催化芳基硼酸酯親核進(jìn)攻α，β-不飽和酮制備手性化合物的方法（圖10）。該路線實(shí)現(xiàn)了以往難以實(shí)現(xiàn)的不對(duì)稱共軛芳基化，并且其收率和選擇性（最高至99% ee 值）均較高。但美中不足的是，該路線的反應(yīng)溫度較高，且反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。

圖10

2012 年，Luan 小組[19]報(bào)道了手性聯(lián)萘酚催化芳基或鏈烯基硼酸酯對(duì)鄰醌甲基化物的不對(duì)稱共軛加成（圖11）。在10 mol%催化量下，以高選擇性（最高96% ee）和高收率（最高95%）獲得取代的2-苯乙烯基苯酚。并且通過該路線，以高收率和選擇性兩步合成（S）-4-甲氧基金氧烷。

圖11

2015 年，Shih 課題組[20]使用手性聯(lián)萘酚催化劑，以相應(yīng)的三氟硼酸鹽作為親核試劑，通過有機(jī)催化對(duì)映選擇性共軛加成反應(yīng)形成雙-雜芳基或雙-芳基立體中心（圖12）。該反應(yīng)在鄰位取代的芳基親核試劑和范圍廣泛的β-芳基烯酮和烯醛中反應(yīng)良好。同時(shí)，該方法可應(yīng)用于BR5 成纖維細(xì)胞遷移的抑制劑-盤狀吡咯D 的合成。

圖12

4 結(jié)語

由于α，β-不飽和酮在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用，對(duì)其手性衍生物的研究具有重要的意義。其參與的不對(duì)稱共軛加成反應(yīng)是合成新的手性化合物或雜環(huán)化合物的重要方法，這其中有機(jī)小分子催化劑的研究顯得十分重要。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，現(xiàn)階段催化劑的使用范圍和通用性仍然具有不同程度的局限性。所以，在現(xiàn)有催化劑基礎(chǔ)上對(duì)其進(jìn)行合理修飾，得到具有更優(yōu)催化效果且可以大量使用在不對(duì)稱反應(yīng)中的有機(jī)催化劑，是今后研究領(lǐng)域的工作重點(diǎn)。