熊素素 謝丹萍 葉小清 吳鵬 梁道蘭 林舉達（通訊作者）

（1 廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院精神心理科 廣東 湛江 524000）

（2 廣東省湛江市原佳彩印包裝材料有限公司微生物檢驗室 廣東 湛江 524000）

目前人們普遍認為精神疾病是由生物學(xué)、心理學(xué)和社會環(huán)境因素共同影響下，患者的大腦功能活動發(fā)生了紊亂，導(dǎo)致患者在思維、情感、認知、意志和行為等多方面出現(xiàn)了不同程度損害的疾病[1]。然而，在臨床上我們觀察到許多精神病人存在精神癥狀的同時合并有體表皮膚黏膜局部局限性慢性隱性細菌感染，如咽扁桃炎、胃炎、鼻竇炎和尿道炎等[2]，實驗室檢查也發(fā)現(xiàn)血白細胞計數(shù)（WBC）、中性粒細胞比例（NE）、內(nèi)毒素（LPS）和抗鏈球菌溶血素O（ASO）等感染指標(biāo)升高[3-5]，本研究團隊曾嘗試應(yīng)用精神類藥物聯(lián)合抗生素治療精神分裂癥或焦慮障礙合并慢性隱性細菌感染的病例，均取得了良好效果[6-8]。因此，林舉達學(xué)者[9]對精神疾病的發(fā)病機制進行了思考，并提出了一種新理論，即精神疾病是一種全身性疾病，主要由腦外慢性隱性細菌感染長期釋放復(fù)合性毒素，并由毒素介導(dǎo)引起中毒性微結(jié)構(gòu)性損害的病理性腦病。臨床上主要是使用精神類藥物來治療精神疾病，我們的前期實驗發(fā)現(xiàn)部分精神類藥物如喹硫平、氟西汀、度洛西汀等有體外抑菌作用，可能在治療精神疾病過程中還發(fā)揮了消滅機體內(nèi)隱性細菌感染的作用[10]。本實驗通過微生物抑制實驗進一步檢測臨床上治療精神疾病的其他常用精神類藥物的體外抑菌作用，為治療精神疾病提供更多理論依據(jù)。

1.資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 藥物 氨磺必利片（賽諾菲安萬特制藥有限公司，0.2g/片）；賽樂特（鹽酸帕羅西汀片）（中美天津史克制藥有限公司，20mg/片）；來士普（草酸艾司西酞普蘭片）（丹麥靈北藥廠，10mg/片）；瑞美?。椎狡∟.V.Organon.30mg/片）；德巴金（丙戊酸鈉緩釋片）（賽諾菲安萬特制藥有限公司，0.5g/片）；得理多（卡馬西平）（北京諾華制藥有限公司，0.1g/片）；阿奇霉素分散片（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，0.25g/片）；阿莫西林分散片（先聲藥業(yè)有限公司，0.25g/片）。上述藥品依據(jù)2015年版《中國藥典》鑒定合格。

1.1.2 微生物 使用經(jīng)廣東省湛江市原佳彩印包裝材料有限公司微生物檢驗室檢測有多種混合細菌生長的消防水。

1.1.3 培養(yǎng)基的配置 在容量為1000ml的無菌燒瓶中加入蒸餾水1000ml，稱取北京三藥科技開發(fā)公司生產(chǎn)的胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基40g放入燒瓶，常溫溶解，搖勻，再放入高壓滅菌鍋經(jīng)121℃高壓滅菌15min，冷卻后備用。

1.1.4 主要儀器 無菌超凈工作臺；生化培養(yǎng)箱（上海新苗醫(yī)療器械制造有限公司）；立式高壓滅菌鍋（上海博迅實業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠）；移液管；鑷子；培養(yǎng)皿；烘箱等。

1.2 體外抑菌實驗方法

1.2.1 實驗分組 精神類藥物（氨磺必利、帕羅西汀、草酸艾司西酞普蘭、米氮平、丙戊酸鈉和卡馬西平）為實驗組；抗生素（阿奇霉素和阿莫西林）為對照組；含大量混合細菌生長的消防水為空白對照組。

1.2.2 藥液的制備 用無菌鑷子取氨磺必利、帕羅西汀、草酸艾司西酞普蘭、米氮平、丙戊酸鈉、卡馬西平、阿奇霉素和阿莫西林各1片分別置于無菌培養(yǎng)皿中，再用移液管吸取1ml無菌生理鹽水加入培養(yǎng)皿中，放置20min～30min至藥片完全溶解。

1.2.3 抑菌實驗 在盛放各藥液的培養(yǎng)皿中分別加入1ml消防水，用玻璃棒攪勻，再加入25ml培養(yǎng)基，然后另取一培養(yǎng)皿加入1ml消防水和25ml培養(yǎng)基，最后將所有接種好的培養(yǎng)皿置于溫度為35℃生化培養(yǎng)箱中，培養(yǎng)兩天后觀察并檢測菌落數(shù)。

2.結(jié)果

在培養(yǎng)的第三天檢測各培養(yǎng)皿中的菌落數(shù)：氨磺必利0cfu、帕羅西汀0cfu、草酸艾司西酞普蘭1cfu、米氮平20cfu、丙戊酸鈉0cfu、卡馬西平12cfu、阿奇霉素0cfu、阿莫西林0cfu、消防水為59cfu。在培養(yǎng)的第四天檢測各培養(yǎng)皿中的菌落數(shù)：氨磺必利0cfu、帕羅西汀0cfu、草酸艾司西酞普蘭3cfu、米氮平20cfu、丙戊酸鈉0cfu、卡馬西平18cfu、阿奇霉素0cfu、阿莫西林0cfu、消防水為104cfu。本實驗結(jié)果顯示：部分精神類藥物具有與阿奇霉素及阿莫西林等抗生素相似的抑菌作用，見表。

表 體外抑菌實驗結(jié)果

3.討論

在精神疾病的發(fā)病過程中，腦外慢性隱性細菌感染作為始發(fā)病因，感染灶釋放毒素進入血液循環(huán)，并穿透血腦屏障進入大腦，致使大腦受到毒素性損害伴炎癥免疫性反應(yīng)，從而引起如精神分裂癥、抑郁癥、焦慮性障礙、躁狂癥、小兒孤獨癥、精神發(fā)育遲滯和阿爾茨海默病等一系列精神疾病[11]。消除腦外慢性隱性細菌感染是對精神疾病的病因治療，可以有效地改善患者的癥狀并減少復(fù)發(fā)。治療精神疾病的精神類藥物主要包括抗精神病藥物、抗抑郁藥物和心境穩(wěn)定劑等，目前研究認為這些藥物的作用靶位點都位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)以及電壓門控敏感性鈉通道起到控制精神癥狀的作用[12]。但是通過長期的臨床觀察，我們發(fā)現(xiàn)精神類藥物不僅可以調(diào)節(jié)腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)和電離子通道改善患者的癥狀，可能還可以殺滅機體內(nèi)潛伏的隱性細菌改善患者的愈后。因此本研究選用了抗精神病藥物（氨磺必利）、抗抑郁藥物（帕羅西汀、草酸艾司西酞普蘭和米氮平）、心境穩(wěn)定劑（丙戊酸鈉和卡馬西平）進行體外抑菌實驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氨磺必利、帕羅西汀、丙戊酸鈉的抑菌作用與抗生素相當(dāng)，利培酮、草酸艾司西酞普蘭、米氮平和卡馬西平有低抑菌作用。此次結(jié)果與我們前期對部分精神類藥物的體外抑菌實驗的初步結(jié)果一致[10]，進一步證實了精神類藥物具有調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)和電離子通道，同時可能也具有類似于抗生素的抑菌及殺菌的雙重作用。國外也有動物體內(nèi)實驗研究[13]發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類抗精神病藥物與抗菌藥物一起使用時，能協(xié)同抗菌藥物對抗腦膜炎奈瑟菌，有效地治療小鼠腦膜炎。因此，在未來研究中，我們還需開展精神類藥物的體內(nèi)抑菌作用以及抑菌活性的研究，為挖掘精神類藥物的更多作用機制提供依據(jù)。