魏華 王佳麗 楊玉霞

(新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院腎內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng) 453000)

維生素血液透析(MHD)是治療終末期腎病的主要手段之一，屬于終身替代療法，近年來隨著老齡化加速，糖尿病、高血壓、肥胖等終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)因素增加，接受MHD的患者呈逐年增高趨勢〔1〕。血管通路直接影響MHD的透析效果和生存質(zhì)量，動靜脈內(nèi)瘺(AVF)是MHD患者應(yīng)用最廣泛的血管通路，我國約80%的終末期腎病患者采用AVF進(jìn)行透析治療，保證和延長AVF壽命對順利完成透析、減少住院和醫(yī)療費(fèi)用具有重要意義〔2〕。MHD患者AVF失敗的主要原因?yàn)檠ㄐ纬?，一旦血栓形成，溶栓、介入和手術(shù)治療等操作復(fù)雜、對患者創(chuàng)傷較大，增加患者治療費(fèi)用，探討影響AVF血栓發(fā)生的因素進(jìn)行針對性干預(yù)，減少AVF血栓的發(fā)生，顯得至關(guān)重要〔3〕。血管內(nèi)皮功能障礙是血栓形成的重要條件，鳶尾素(Irisin)是一種N-糖基化的蛋白質(zhì)激素，具有降低炎癥因子水平，改善血管障礙的功能。低水平Irisin是血管內(nèi)皮障礙的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，但I(xiàn)risin是否與AVF血栓的發(fā)生相關(guān)目前尚未見報(bào)道〔4，5〕。本研究觀察Irisin水平與MHD患者24個(gè)月內(nèi)AVF血栓發(fā)生的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年1月至2017年7月在新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院行MHD的老年患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合終末期腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)，擬在我院行MHD；②患者入組時(shí)為首次接受MHD，既往無血液透析、腹膜透析及腎移植史；③年齡≥60歲，性別不限；④依從性良好，愿意配合完成臨床研究，愿意接受定期隨訪和在規(guī)定時(shí)間檢查，并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重心力衰竭者、嚴(yán)重肝功能損害；②有效循環(huán)血量不足、風(fēng)濕免疫性疾病所致腎損害者；③入組時(shí)存在血栓性疾病者；④精神疾病、嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙、視聽功能障礙、語言溝通交流功能障礙者；⑤平行參加其他臨床研究者。共納入老年患者134例，男71例，女63例；年齡60～78〔平均(69.03±6.25)〕歲。

1.2研究方法 采用費(fèi)森尤斯FX80透析器(面積1.8 m2，一次性使用)及碳酸氫鈉透析液，透析液流量為500 ml/min，血流量200～300 ml/min，采用普通肝素或低分子肝素抗凝，每周透析3次，采用橈動脈與頭靜脈的端側(cè)吻合?；颊呷虢M并完善檢查結(jié)果后，記錄其性別、年齡、體重指數(shù)、糖尿病、血壓、血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、血紅蛋白、血脂、血糖，透析過程中記錄普通肝素抗凝比例、低血壓發(fā)生次數(shù)等資料。患者于透析前抽取空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(試劑購自美國R&D公司)測定血清Irisin水平。對患者進(jìn)行為期24個(gè)月的隨訪，患者的隨訪終點(diǎn)為AVF血栓發(fā)生，AVF血栓診斷要點(diǎn)〔6〕：內(nèi)瘺與震顫完全消失，內(nèi)瘺雜音與震顫減弱后透析血流量<160 ml/min，超聲檢查證實(shí)有內(nèi)瘺血栓形成，記錄AVF發(fā)生的時(shí)間。以隨訪期間是否發(fā)生AVF分為血栓組和非血栓組，觀察兩組患者臨床資料差異，采用單因素和多因素分析Irisin水平是否血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用二分類多因素Logistic分析，以隨訪期間是否發(fā)生血栓為金標(biāo)準(zhǔn)，采用受試者工作特征(ROC)曲線計(jì)算Irisin預(yù)測血栓的靈敏度、特異性、最佳截?cái)嘀?Cut-off)和曲線下面積(AUC)。

2 結(jié) 果

2.1MHD患者血栓發(fā)生情況 134例患者在24個(gè)月隨訪期間發(fā)生血栓37例，發(fā)生率為27.61%。其中MHD6個(gè)月內(nèi)發(fā)病6例，占16.22%，7～12個(gè)月9例，占24.32%，13～18個(gè)月10例，占27.03%，19～24個(gè)月12例，占32.43%。

2.2Irisin對血栓發(fā)生影響的單因素分析 血栓組和非血栓組Irisin水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量包括年齡、糖尿病、血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、低血壓和普通肝素抗凝(P<0.05)，性別、體重指數(shù)、高血壓、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等變量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 Irisin對血栓發(fā)生影響的單因素分析

2.3Irisin對血栓發(fā)生的多因素分析 首先采用ROC確定單因素分析有意義連續(xù)性變量的Cut-off：Irisin：302.7 ng/ml，年齡：71歲，血紅蛋白：91 g/L，C反應(yīng)蛋白：29.2 mg/L，LDL-C：3.2 mmol/L。對單因素分析有意義的變量賦值：Irisin：≥302.7 ng/ml=0，<302.7 ng/ml=1；年齡：≤71歲=0，>71歲=1；糖尿病：否=0，是=1；血紅蛋白：≥91 g/L=0，<91 g/L=1；LDL-C：≤3.2 mmol/L=0，>3.2 mmol/L=1；低血壓：否=0，是=1；普通肝素抗凝：否=0，是=1。以是否發(fā)生血栓為應(yīng)變量，將賦值后的自變量引入多因素Logistic分析，結(jié)果顯示，Irisin是影響血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素(P<0.05)，其余影響血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素包括糖尿病、透析低血壓和普通肝素抗凝(P<0.05)。見表2。

2.4Irisin預(yù)測血栓發(fā)生的臨床價(jià)值 以AVF血栓為金標(biāo)準(zhǔn)，繪制Irisin預(yù)測血栓的ROC曲線，結(jié)果顯示，Irisin預(yù)測血栓的靈敏度和特異性分別為72.97%和67.01%，AUC為0.759，Cut-off為302.7 ng/ml，95%CI為0.677～0.828。

表2 血栓發(fā)生的多因素分析

3 討 論

AVF因?yàn)閴勖L、操作簡便、并發(fā)癥少、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)，是MHD患者最理想、最常用的血管通路，延長AVF使用壽命，減少并發(fā)癥發(fā)生，是MHD順利完成的保障，但臨床實(shí)踐中，仍經(jīng)常見AVF失功，血栓是導(dǎo)致AVF失功的主要原因〔7〕。了解AVF血栓的形成原因，采取有效干預(yù)措施是目前研究的重點(diǎn)。研究〔8，9〕顯示，AVF建立后血液會通過動脈進(jìn)入靜脈，受到剪切力影響，靜脈血管逐漸動脈化，隨著透析次數(shù)增加，左心室負(fù)荷增加，心肌功能降低，心臟和外周血管等改變均可導(dǎo)致瘺處靜脈血管壁增厚，每周多次的透析治療血管內(nèi)皮在不斷受到損傷，血管內(nèi)皮沒有足夠時(shí)間修復(fù)，內(nèi)瘺易發(fā)生纖維增生，所有這些均增加了血小板聚集、激活和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。陳彤等〔10〕研究顯示，AVF相關(guān)靜脈在透析過程中會逐漸出現(xiàn)內(nèi)膜異常增生，此后出現(xiàn)管腔狹窄，繼而出現(xiàn)管腔狹窄和血栓形成，炎癥反應(yīng)在這個(gè)過程中發(fā)揮重要作用。范玉平等〔11〕研究同樣顯示，血管內(nèi)皮異常增生和血管內(nèi)膜功能障礙是導(dǎo)致AVF血栓的必要條件。楊玲等〔12〕研究顯示，MHD過程中內(nèi)皮細(xì)胞氧化損害和內(nèi)皮功能損傷，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮，是促血栓形成的重要條件。

Irisin由111個(gè)氨基酸組成，可促使白色脂肪轉(zhuǎn)化為棕色脂肪，增加能量消耗，改善糖、脂代謝，減輕胰島素抵抗〔13〕。近年研究顯示，Irisin是血管內(nèi)皮功能障礙的保護(hù)性因素，主要表現(xiàn)在：①對原代巨噬細(xì)胞的研究〔14〕顯示，Irisin可通過減少活性氧過剩調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞活性，具有潛在的抗炎特性；對實(shí)驗(yàn)動物的研究〔15〕顯示，Irisin升高伴隨血清腫瘤壞死因子(TNF)-α水平降低，說明Irisin參與炎性反應(yīng)調(diào)控，具有抑制炎性反應(yīng)的作用；②細(xì)胞實(shí)驗(yàn)〔16〕顯示，Irisin可抑制蛋白激酶(PK)C-β/NADPH氧化酶和核因子(NF)-κB/誘導(dǎo)型一氧化氮合酶通路，降低人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激和凋亡；③對肥胖小鼠〔17〕的研究顯示，Irisin可激活A(yù)MPK-內(nèi)皮型NOS(eNOS)信號通路，發(fā)揮血管內(nèi)皮保護(hù)作用；④在糖尿病、代謝綜合征等研究〔18〕中，均發(fā)現(xiàn)患者Irisin含量顯著低于健康受試者，且患者代謝綜合征和血糖升高的風(fēng)險(xiǎn)與Irisin呈負(fù)相關(guān)，研究均支持Irisin是代謝綜合征和空腹血糖升高的保護(hù)性因素，代謝綜合征和高血糖導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷已經(jīng)得到多項(xiàng)研究證實(shí)，本研究中糖尿病同樣是AVF血栓的風(fēng)險(xiǎn)因素。本研究單因素觀察到AVF血栓患者血清Irisin水平低于非AVF患者，多因素分析觀察到Irisin降低是MHD患者AVF血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素，說明MHD患者Irisin水平降低與AVF血栓的發(fā)生密切相關(guān)?？紤]與Irisin可通過影響內(nèi)皮細(xì)胞炎癥、凋亡、氧化應(yīng)激、血管舒張功能等途徑減輕血管內(nèi)皮功能損傷，在AVF血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)、增殖及血栓形成中具有保護(hù)作用有關(guān)。本研究繪制的Irisin預(yù)測AVF血栓的ROC顯示，Irisin預(yù)測AVF血栓的AUC為0.759，Cut-off為302.7 ng/ml，結(jié)果提示Irisin對AVF血栓預(yù)測具有中等診斷價(jià)值，對血清Irisin<302.7 ng/ml的AVF患者應(yīng)警惕其發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)。