中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)

肝纖維化(hepatic fibrosis)或肝硬化(cirrhosis)在國(guó)際疾病分類-11(international classification of diseases, ICD-11)中為DB93.0。肝纖維化是指肝臟細(xì)胞外基質(zhì)(膠原、糖蛋白、蛋白多糖等)彌漫性過度沉積和異常分布，是肝臟對(duì)慢性損傷的病理性修復(fù)反應(yīng)，是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展過程中的關(guān)鍵步驟和影響慢性肝病預(yù)后的重要環(huán)節(jié)。肝纖維化進(jìn)一步發(fā)展可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生，形成假小葉結(jié)構(gòu)，即肝硬化，臨床上出現(xiàn)肝功能減退和門靜脈高壓表現(xiàn)。肝纖維化在組織學(xué)上是可逆的，肝硬化逆轉(zhuǎn)較為困難，但仍有少部分可逆轉(zhuǎn)[1]。

目前，肝活組織檢查(簡(jiǎn)稱肝活檢)仍然是肝纖維化診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。盡管一些血清學(xué)診斷模型、瞬時(shí)彈性成像(transient elastography, TE)等無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)方法對(duì)肝纖維化有較高的診斷價(jià)值，但仍有待進(jìn)一步完善。肝纖維化治療方面，尚無(wú)公認(rèn)特異、有效的化學(xué)藥物和生物制劑。在藥物臨床研究方面，其目標(biāo)人群、適應(yīng)證、療程、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)、替代指標(biāo)等尚待完善和統(tǒng)一。因此，肝纖維化在診斷、治療以及藥物開發(fā)研究等方面仍有不少分歧和爭(zhēng)議，尚缺乏共識(shí)。2002年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝纖維化學(xué)組在曾民德、王泰玲、王寶恩等教授的組織下，制定了《肝纖維化診斷及療效評(píng)估共識(shí)》[2]，該共識(shí)對(duì)指導(dǎo)肝纖維化的臨床診治提供了很大的幫助。近年來(lái)，肝纖維化基礎(chǔ)和臨床研究及其認(rèn)知方面取得不少進(jìn)展，廣大臨床醫(yī)師和相關(guān)工作人員迫切需要更新相關(guān)知識(shí)，以指導(dǎo)臨床診療、科研和學(xué)術(shù)交流。為此，學(xué)會(huì)組織國(guó)內(nèi)本領(lǐng)域相關(guān)專家，對(duì)相關(guān)資料進(jìn)行整理和分析，形成《肝纖維化診斷及治療共識(shí)(2019年)》，以期更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)師合理診治肝纖維化。隨著肝纖維化診治研究的不斷深入，本共識(shí)將適時(shí)更新。

本共識(shí)采用推薦分級(jí)的評(píng)估、制定和評(píng)價(jià)(GRADE)系統(tǒng)，對(duì)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量和共識(shí)級(jí)別進(jìn)行評(píng)估(表1)[3]。在形成共識(shí)時(shí)，不僅要考慮證據(jù)質(zhì)量，還應(yīng)權(quán)衡干預(yù)的利弊和負(fù)擔(dān)、患者偏好和價(jià)值觀的可變性，以及資源合理利用、推薦措施的公平性和可實(shí)施性等因素。

表1 證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

一、 肝纖維化診斷和評(píng)估

(一)肝活檢組織病理學(xué)

目前，肝活檢組織病理學(xué)檢查仍是肝纖維化診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。由于肝活檢屬于創(chuàng)傷性檢查，少數(shù)病例可能會(huì)發(fā)生并發(fā)癥，如疼痛、出血、感染甚至死亡，不易被患者接受且費(fèi)用較高等缺點(diǎn)限制了該方法的普遍應(yīng)用。為進(jìn)一步降低肝活檢風(fēng)險(xiǎn)，需嚴(yán)格把握適應(yīng)證和禁忌證，推薦在影像學(xué)引導(dǎo)下行肝活檢。存在腹水、凝血功能異?；蜓“?60×109/L時(shí)，經(jīng)皮肝活檢風(fēng)險(xiǎn)較大，此時(shí)可選擇經(jīng)頸靜脈肝活檢。在組織病理學(xué)診斷方面尚存在觀察者內(nèi)和觀察者間差異。

1. 肝活檢組織病理學(xué)檢查的基本要求：組織病理學(xué)檢查是明確診斷、衡量炎癥活動(dòng)度和纖維化程度以及判定藥物療效的重要依據(jù)。為避免穿刺組織太少給正確診斷帶來(lái)困難，應(yīng)力求使用粗針穿刺(最好是16G)，標(biāo)本長(zhǎng)度須在1.0 cm以上(1.5～2.5 cm)，光學(xué)顯微鏡視野下至少包括6個(gè)以上門管區(qū)。肝穿刺標(biāo)本應(yīng)連續(xù)切片，常規(guī)行HE染色、網(wǎng)狀纖維染色和(或)Masson三色染色，以準(zhǔn)確判斷肝組織內(nèi)炎癥活動(dòng)度、結(jié)構(gòu)改變和纖維化程度，并根據(jù)需要增加免疫組化染色、病毒抗原或核酸原位雜交檢測(cè)，以及PCR、酶學(xué)、金屬含量檢測(cè)等，以進(jìn)一步滿足基礎(chǔ)和臨床研究以及評(píng)估藥物療效的需要。病理醫(yī)師應(yīng)力求對(duì)病變定性準(zhǔn)確，程度劃分恰當(dāng)，并與臨床密切結(jié)合，保證病理學(xué)診斷的準(zhǔn)確性[4]。

2. 肝組織炎癥分級(jí)和纖維化分期：肝組織損害程度以炎癥分級(jí)(grading, G)和纖維化分期(staging, S)表示。分級(jí)系依據(jù)壞死和炎癥程度評(píng)估病變活動(dòng)程度；分期系依據(jù)纖維化程度和肝硬化形成表示疾病進(jìn)展情況，與病程有關(guān)，并影響治療和預(yù)后。但任何一個(gè)評(píng)分系統(tǒng)中的數(shù)字都只代表對(duì)某種病變類型的半定量評(píng)估，而非絕對(duì)定量，與界面肝炎、門管區(qū)炎癥、肝細(xì)胞損傷等不同損傷程度的界定均不呈線性相關(guān)。1981年Knodell等[5]最早提出慢性活動(dòng)性肝炎的半定量評(píng)分系統(tǒng)，將分級(jí)和分期結(jié)果分別計(jì)分，獲得組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)(histological activity index, HAI)。Knodell評(píng)分系統(tǒng)的主要缺點(diǎn)在于將炎癥壞死和纖維化合并，但這兩種病變?cè)诮M織學(xué)上并非平行發(fā)生；且HAI為加權(quán)計(jì)數(shù)，會(huì)導(dǎo)致計(jì)數(shù)不連貫。因此，Knodell評(píng)分系統(tǒng)目前已較少應(yīng)用。目前常用的有Scheuer、METAVIR和Ishak評(píng)分系統(tǒng)。

Scheuer評(píng)分系統(tǒng)將肝纖維化分為0～4期[6]。該方法的缺陷主要在于，對(duì)于嚴(yán)格區(qū)分1期(門管區(qū)擴(kuò)大)與2期(門管區(qū)周圍纖維化)部分病例有一定困難。同時(shí)，對(duì)于3期描述“纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂”的具體定義也不明確。

Ishak評(píng)分系統(tǒng)是Knodell評(píng)分系統(tǒng)的改良版，將肝纖維化分為0～6期[7]，是目前國(guó)際上前后病例對(duì)照研究中評(píng)估肝纖維化變化最敏感、最常用的方法。該評(píng)分系統(tǒng)可區(qū)分1、2期的“短纖維間隔”和3、4期的“完全纖維間隔形成”，還可明確分辨門管區(qū)-中央靜脈橋接纖維化和門管區(qū)-門管區(qū)橋接纖維化，但該系統(tǒng)中的定性描述語(yǔ)言如“少數(shù)”和“大多數(shù)”無(wú)明確定義，因而具有一定主觀性。近期國(guó)內(nèi)外學(xué)者為減少人為誤差，對(duì)Ishak評(píng)分系統(tǒng)中的“少數(shù)”和“大多數(shù)”進(jìn)行了量化，“少數(shù)”是指1～3條纖維間隔，超過3條為“大多數(shù)”，并根據(jù)纖維間隔和假小葉數(shù)目進(jìn)行分期。Ⅰ期：無(wú)纖維間隔；Ⅱ期：1條纖維間隔；Ⅲ期：2～3條纖維間隔；Ⅳ期：4條纖維間隔；Ⅴ期：4條或以上纖維間隔+明確1～3個(gè)假小葉；Ⅵ期：3個(gè)以上假小葉[7-8]。

METAVIR評(píng)分系統(tǒng)將肝纖維化分為0～4期[9]。該系統(tǒng)未將門管區(qū)-門管區(qū)與門管區(qū)-中央靜脈橋接纖維間隔區(qū)分分類，且對(duì)于“纖維間隔”，也未指明是否包括不完全纖維間隔和橋接纖維間隔。一般認(rèn)為，完全橋接纖維化應(yīng)作為明確的病理學(xué)特征，可定義為2期。

上文介紹的四個(gè)評(píng)分系統(tǒng)均為半定量性質(zhì)，即作為一種數(shù)字概念僅代表某一病理學(xué)模式的分類，而非絕對(duì)定量。如某一特征的評(píng)分為2，并不等同于兩個(gè)1之和或4的一半，而僅僅是1和3之間的計(jì)數(shù)，故評(píng)分不能用于相互比較或換算。表2和表3為四個(gè)評(píng)分系統(tǒng)及其關(guān)聯(lián)性和優(yōu)缺點(diǎn)比較，這些評(píng)分系統(tǒng)均重視纖維間隔(橋接纖維化)的出現(xiàn)對(duì)判斷病變進(jìn)程的意義[10]。組織學(xué)分期按S0～S4劃分：S0為無(wú)纖維化；S1為輕度纖維化；S2為中度纖維化；S3為進(jìn)展期肝纖維化；S4為肝硬化。目前肝纖維化的臨床病理學(xué)分期診斷中，普遍注重判別有無(wú)顯著纖維化(significant fibrosis)的意義：S0-1表示無(wú)顯著纖維化；纖維間隔或橋接纖維化出現(xiàn)，即Scheuer和METAVIR≥S2或Ishak≥S3定義為顯著纖維化；Scheuer和METAVIR≥S3或Ishak≥S4定義為進(jìn)展期纖維化(advanced fibrosis)。

1995年國(guó)內(nèi)學(xué)者以Scheuer評(píng)分系統(tǒng)為基礎(chǔ)修訂了慢性肝炎的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)(表4)，并廣泛應(yīng)用于臨床。近期有學(xué)者提出了評(píng)估肝纖維化/肝硬化逆轉(zhuǎn)的新的病理學(xué)分類，稱為P-I-R分類，該分類對(duì)有纖維間隔(Ishak≥S3)作進(jìn)一步分析，根據(jù)纖維間隔所占比例，將肝纖維化分為進(jìn)展型(progressive, P)、逆轉(zhuǎn)型(regressive, R)和不確定型(indeterminate, I)三類[11]，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步提出了肝纖維化評(píng)價(jià)的新標(biāo)準(zhǔn)，即“北京標(biāo)準(zhǔn)”。該標(biāo)準(zhǔn)包含炎癥活動(dòng)度、肝纖維化分期和P-I-R三部分。加入P-I-R評(píng)分不僅為評(píng)估肝纖維化的動(dòng)態(tài)變化提供了依據(jù)，也有助于評(píng)估治療前后肝纖維化分期無(wú)變化者。P-I-R分類可細(xì)分出具有纖維化逆轉(zhuǎn)趨勢(shì)的患者，是對(duì)傳統(tǒng)肝纖維化分期標(biāo)準(zhǔn)的有益補(bǔ)充，在組織學(xué)上進(jìn)一步明確了肝纖維化逆轉(zhuǎn)的定義。

表2 四種肝纖維化分期半定量評(píng)分系統(tǒng)及其關(guān)聯(lián)性

PF：門管區(qū)纖維化；P-P：門管區(qū)-門管區(qū)橋接纖維化；P-C：門管區(qū)-中央靜脈橋接纖維化；±：可有或可無(wú)

表4 慢性肝炎分級(jí)分期標(biāo)準(zhǔn)(1995年，北京)[11]

表3 四種肝纖維化評(píng)分系統(tǒng)優(yōu)缺點(diǎn)比較

3. 圖像分析對(duì)肝組織進(jìn)行定量評(píng)估：傳統(tǒng)染色的圖像分析為計(jì)算膠原比例區(qū)(collagen proportionate area, CPA)，設(shè)備簡(jiǎn)單，易于推廣。最近發(fā)展起來(lái)的非染色成像技術(shù)，結(jié)合數(shù)字病理學(xué)的自動(dòng)量化系統(tǒng)組織圖像定量技術(shù)能對(duì)肝臟病理學(xué)圖像進(jìn)行自動(dòng)分析，在肝小葉特定部位提取超過100個(gè)膠原蛋白特征參數(shù)用于肝纖維化的量化評(píng)估，可為病理學(xué)專家提供精確、客觀的數(shù)據(jù)[12]。使用非染色組織纖維化成像系統(tǒng)，肝組織樣本無(wú)需染色處理，具有精確、客觀、便捷、可重復(fù)性好等優(yōu)勢(shì)?；诖思夹g(shù)建立的肝纖維化評(píng)估新方法qFibrosis可用于定量評(píng)估肝纖維化嚴(yán)重程度。qFibrosis由組織膠原蛋白的87個(gè)特征參數(shù)構(gòu)建而成，具有高精確性和可重復(fù)性，可修正由觀察者自身偏差引起的誤差，優(yōu)于CPA測(cè)定方法。qFibrosis能有效區(qū)分Ishak評(píng)分系統(tǒng)所確定的S5與S6的差異，可監(jiān)測(cè)從非肝硬化到肝硬化的轉(zhuǎn)變現(xiàn)象，未來(lái)或可用于臨床肝纖維化診斷和藥物療效等的評(píng)估，有很好的應(yīng)用前景。

4. 組織病理學(xué)診斷的局限性：肝活檢屬于創(chuàng)傷性檢查，不易被患者接受，約0.3%的患者肝穿刺后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，使其臨床應(yīng)用受到限制。此外，肝纖維化的不均勻性分布常導(dǎo)致組織學(xué)評(píng)估錯(cuò)誤[13]。非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)纖維化的不均勻性較慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C, CHC)明顯，這與不同區(qū)域肝實(shí)質(zhì)損傷后愈合的差異有關(guān)。慢性肝病炎癥活動(dòng)度病理學(xué)分級(jí)診斷的準(zhǔn)確性一般高于纖維化分期診斷，分級(jí)診斷可僅誤差1級(jí)，而分期診斷(S3和S4)可誤差1～2期。應(yīng)用METAVIR評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估肝臟左、右葉之間的炎癥和纖維化程度，可發(fā)現(xiàn)炎癥分級(jí)至少差異1級(jí)者占24%，而纖維化分期至少差異1期者占33%[13]。傳統(tǒng)的適宜肝活檢標(biāo)本長(zhǎng)度為1.5 cm并含有4～5個(gè)門管區(qū)，但近年來(lái)此標(biāo)準(zhǔn)已普遍不被接受。應(yīng)用半定量評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估肝纖維化，標(biāo)本長(zhǎng)度應(yīng)≥(2.0～2.5) cm，寬度>(1.2～1.4) mm，含有11～15個(gè)門管區(qū)。如使用METAVIR評(píng)分系統(tǒng)，標(biāo)本長(zhǎng)度應(yīng)至少為2.5 cm；Ishak評(píng)分系統(tǒng)的標(biāo)本長(zhǎng)度應(yīng)至少為2.0 cm，寬度為1.4 mm，含有至少11個(gè)門管區(qū)[13]。長(zhǎng)度為2.0 cm的肝活檢標(biāo)本的肝組織僅為整個(gè)肝臟的5萬(wàn)分之一，標(biāo)本過小可能導(dǎo)致纖維化分期被低估，肝硬化漏診率可達(dá)15%～30%[14]。標(biāo)本長(zhǎng)度不夠和標(biāo)本破碎造成的標(biāo)本錯(cuò)誤是病理學(xué)診斷失敗的常見原因，由之引起的分級(jí)和分期假陰性分別占10.1%和4.5%，主要與標(biāo)本過小有關(guān)；而纖維化分期的假陽(yáng)性發(fā)生率為3.5%，主要與標(biāo)本破碎有關(guān)[15]?；顧z標(biāo)本的組織學(xué)分析依賴于病理醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)和技能，且存在主觀傾向，易產(chǎn)生觀察者內(nèi)和觀察者間差異。肝臟病理學(xué)家行纖維化分期診斷的觀察者內(nèi)一致性為60%～90%，觀察者間一致性為70%～90%[4]。

推薦意見1 肝活檢組織病理學(xué)檢查是肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)(A1)。肝組織標(biāo)本長(zhǎng)度須在1.0 cm以上(1.5～2.5 cm)，在光學(xué)顯微鏡視野下至少包括6個(gè)以上門管區(qū)(B1)。

推薦意見2 臨床上肝組織炎癥和纖維化的病理學(xué)診斷采用Scheuer評(píng)分系統(tǒng)，藥物治療前后肝纖維化變化的評(píng)估采用Ishak評(píng)分系統(tǒng)(B1)。必要時(shí)應(yīng)用圖像分析對(duì)肝組織進(jìn)行纖維化定量評(píng)估(B2)。

(二)肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)

HVPG是肝靜脈楔壓與肝靜脈自由壓之間的差值，反映門靜脈與腔靜脈之間的壓力差。對(duì)于竇性原因?qū)е碌拈T靜脈高壓，HVPG可間接反映門靜脈壓力。HVPG≥10 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)是診斷臨床顯著性門靜脈高壓(clinically significant portal hypertension, CSPH)的金標(biāo)準(zhǔn)，提示肝硬化代償期患者發(fā)生靜脈曲張、失代償事件(靜脈曲張出血、腹水、肝性腦病等)和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)升高；HVPG≥12 mm Hg是患者發(fā)生靜脈曲張出血的高危因素；HVPG≥16 mm Hg提示肝硬化門靜脈高壓患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)升高；HVPG≥20 mm Hg提示肝硬化急性靜脈曲張出血患者的止血治療失敗率和死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。因此，基于HVPG的肝硬化危險(xiǎn)分層和個(gè)體化治療是目前該領(lǐng)域的前沿?zé)狳c(diǎn)[16]。此外，HVPG能反映肝臟整體結(jié)構(gòu)和功能的改變，避免肝活檢的取樣誤差，可作為肝活檢的有效補(bǔ)充[17]。研究結(jié)果表明，HVPG與肝纖維化分期顯著相關(guān)。肝纖維化程度愈重，慢性肝病患者的HVPG值愈高，CSPH以及肝硬化失代償事件發(fā)生率也愈高。然而，HVPG對(duì)操作技術(shù)水平有一定要求，且屬于創(chuàng)傷性檢查，竇前性等不同部位、性質(zhì)的病變對(duì)其測(cè)定值有影響，因此應(yīng)加強(qiáng)HVPG的標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)，重視無(wú)創(chuàng)替代技術(shù)的研發(fā)和轉(zhuǎn)化應(yīng)用價(jià)值[18]。

推薦意見3 HVPG與進(jìn)展期肝纖維化程度相關(guān)，是肝硬化門靜脈高壓診斷和危險(xiǎn)分層的金標(biāo)準(zhǔn)，其標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)和無(wú)創(chuàng)替代技術(shù)在肝硬化治療目標(biāo)評(píng)估中具有重要價(jià)值(B1)。

(三) 血液生物化學(xué)指標(biāo)

目前尚缺乏血清特異性肝纖維化診斷指標(biāo)[19-20]，單一血液指標(biāo)對(duì)肝纖維化評(píng)估作用有限，聯(lián)合檢測(cè)和評(píng)估可提高診斷價(jià)值。目前已對(duì)數(shù)個(gè)以血液學(xué)檢查結(jié)果為參數(shù)的肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷模型進(jìn)行了評(píng)價(jià)，部分模型診斷價(jià)值較高(表5)[21-30]。無(wú)創(chuàng)診斷模型可在一定程度上替代肝活檢，減少30%～40%的肝活檢需要。需要注意的是，這些診斷模型大多來(lái)自慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)和CHC，且只對(duì)無(wú)纖維化或有極重度纖維化的患者有診斷價(jià)值，對(duì)中間程度肝纖維化以及其他原因所致肝纖維化分期的預(yù)測(cè)價(jià)值不盡人意[31]。目前，較簡(jiǎn)單且有臨床應(yīng)用價(jià)值的無(wú)創(chuàng)診斷模型主要有APRI(APRI=AST×100/血小板)和 FIB-4[FIB-4=(年齡×AST)/(血小板×ALT1/2)][21-22]。APRI的構(gòu)建源于CHC患者，成人APRI≥2預(yù)示發(fā)生肝硬化，APRI<1用于排除肝硬化，但近年研究結(jié)果顯示該指數(shù)對(duì)CHB的診斷價(jià)值并不高。FIB-4可用于CHB患者，≥3.25用于診斷METAVIR≥F3、<1.45用于排除METAVIR≥F3的診斷效能較高。

推薦意見4 目前尚缺乏準(zhǔn)確性高的肝纖維化血液學(xué)診斷指標(biāo)，F(xiàn)IB-4、APRI等對(duì)診斷有一定幫助，可減少 30%～40%的肝活檢需要(B2)。

(四)影像學(xué)評(píng)估

影像學(xué)診斷因具有無(wú)創(chuàng)、重復(fù)性高等優(yōu)勢(shì)，逐漸應(yīng)用于評(píng)估肝纖維化程度。常規(guī)超聲、CT、MRI對(duì)于早期肝纖維化常無(wú)特征性發(fā)現(xiàn)，對(duì)肝纖維化的早期診斷意義不大。TE和磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography, MRE)是目前無(wú)創(chuàng)性診斷和評(píng)估肝纖維化較有前景的方法[32]。聲脈沖輻射力(acoustic radiation force impulse, ARFI)彈性成像和二維剪切波彈性成像(two-dimensional shear wave elasto-graphy, 2D-SWE)尚處于臨床研究階段。

1. 超聲：傳統(tǒng)二維超聲通常通過肝臟表面和邊緣形態(tài)、肝包膜厚度、肝實(shí)質(zhì)回聲、肝右葉最大斜徑、門靜脈主干和左右支內(nèi)徑、脾長(zhǎng)徑和厚度、脾靜脈內(nèi)徑和門靜脈每分鐘血流量、膽囊壁厚度等指標(biāo)/參數(shù)評(píng)估肝纖維化程度。但診斷標(biāo)準(zhǔn)紛繁復(fù)雜，以及儀器型號(hào)、醫(yī)師主觀判斷等方面的差別，使其在肝纖維化診斷方面的臨床實(shí)用性欠佳[33]。超聲造影診斷肝纖維化已取得一定進(jìn)展，但僅限于重度肝纖維化、肝硬化和肝臟占位的診斷，對(duì)早期肝纖維化的診斷和分期無(wú)可靠指導(dǎo)意義。

2. CT和MRI：常規(guī)CT/MRI檢查包括平掃和增強(qiáng)掃描，可觀察肝臟形態(tài)學(xué)改變，但難以對(duì)早期肝纖維化進(jìn)行定量評(píng)估，對(duì)肝硬化和肝占位有較高價(jià)值[34]。

表5 常用血清學(xué)診斷模型診斷價(jià)值

AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；GGT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶；TIMP-1：組織金屬蛋白酶抑制劑-1；PⅢNP：Ⅲ型前膠原氨基端肽；BMI：體質(zhì)指數(shù)；AUROC：ROC曲線下面積

推薦意見5 常規(guī)超聲、CT、MRI對(duì)于早期肝纖維化無(wú)特征性發(fā)現(xiàn)，對(duì)肝纖維化早期診斷意義不大，但有助于診斷肝硬化和發(fā)現(xiàn)肝占位(C2)。

3. 彈性成像

①TE：TE是一種較新的無(wú)創(chuàng)性肝纖維化診斷技術(shù)，通過測(cè)定肝臟彈性評(píng)估肝纖維化程度，目前已應(yīng)用于臨床的是FibroScan和FibroTouch。其基本原理為利用特殊探頭震動(dòng)產(chǎn)生一個(gè)瞬時(shí)低頻脈沖激勵(lì)，使肝組織產(chǎn)生瞬間位移和剪切波，跟蹤并采集剪切波可獲得組織彈性模量，通過肝臟硬度測(cè)定(liver stiffness measurement, LSM)評(píng)估肝纖維化程度。剪切波速度越大，LSM值越高，檢測(cè)區(qū)內(nèi)肝組織越硬。TE檢查需嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)程序?qū)嵤?，患者取仰臥位，右手置于頭后，右上肢充分外展，暴露肝右葉區(qū)肋間隙。通常取劍突水平線、右腋中線和肋骨下緣所包圍的區(qū)域?yàn)闄z測(cè)區(qū)域。探頭垂直緊貼皮膚，于肋間隙選定測(cè)量位置。操作者應(yīng)接受規(guī)范培訓(xùn)并嚴(yán)格遵守操作規(guī)程，操作經(jīng)驗(yàn)最好在500次以上；操作者不宜頻繁更換。有效檢測(cè)需滿足以下條件：同一檢測(cè)點(diǎn)至少成功檢測(cè)10次，檢測(cè)值四分位間距與中位數(shù)比值<0.3 。肝臟炎癥和膽紅素水平可影響LSM值。因此，患者應(yīng)在血清膽紅素≤51 μmol/L的情況下，于空腹或餐后3 h接受檢測(cè)，過量飲酒者應(yīng)戒酒1周后接受檢測(cè)；診斷界值的選擇需參照病因和血清ALT水平，并排除右心衰竭可能[35-37]。

在膽紅素正常、ALT<5×正常值上限(ULN)的CHB患者中，TE診斷肝硬化的ROC曲線下面積(AUROC)為0.90～0.94；確定診斷建議界值13.1～21.3 kPa，特異性0.93～0.97，陽(yáng)性似然比(positive likelihood ratio, PLR)8～19；排除診斷建議界值8.4～11.6 kPa，敏感性0.90～0.98，陰性似然比(negative likelihood ratio, NLR)0.02～0.12[37-38]。診斷進(jìn)展期肝纖維化(S3)的AUROC為0.87～0.94，確定診斷建議界值10.0～12.4 kPa，特異性0.92～0.98，PLR 10.5～25.5；排除診斷建議界值5.8～8.1 kPa，敏感性0.86～0.96，NLR 0.07～0.16。診斷顯著肝纖維化的AUROC為 0.82～0.86，確定診斷建議界值9.0～9.8 kPa，特異性0.95～0.97，PLR 6.4～17.3[39]。在ALT正?；颊咧?，TE診斷CHB肝硬化的AUROC 為0.96；確定診斷建議界值12.0 kPa，特異性0.95，PLR 12.9；排除診斷建議界值9.0 kPa，敏感性1.0，NLR 0；診斷進(jìn)展期肝纖維化的AUROC為0.90，確定診斷建議界值9.0 kPa，特異性1.0；排除診斷建議界值6.0 kPa，敏感性0.93，NLR 0.15。鑒于CHB患者的LSM檢測(cè)受炎癥等因素影響，懷疑LSM假性升高者可考慮改日再次檢測(cè)確認(rèn)。經(jīng)核苷酸類似物抗乙型肝炎病毒(HBV)治療78周后，LSM值下降提示肝臟炎癥程度明顯改善[40-41]。

推薦意見6 在CHB患者中，膽紅素正常、ALT<5×ULN的CHB患者LSM≥17.0 kPa考慮肝硬化，LSM≥12.4 kPa(1×ULN

TE診斷CHC患者肝硬化的AUROC為0.90～0.97，確定診斷建議界值12.5～14.6 kPa，特異性0.85～0.95，PLR 5.1～16.6；排除診斷建議界值9.3～14.6 kPa，敏感性0.72～0.94，NLR 0.07～0.31[42-43]。診斷進(jìn)展期肝纖維化的AUROC 為0.83～0.95，確定診斷建議界值8.6～9.6 kPa， 特異性0.80～0.97，PLR 3.6～21.5，不同研究建議界值的證據(jù)強(qiáng)度缺乏一致性；排除診斷建議界值7.3～8.6 kPa，敏感性0.94～0.80，NLR 0.07～0.2。診斷顯著肝纖維化的AUROC為 0.73～0.86，確定診斷建議界值6.8～8.8 kPa，特異性0.75～0.91，PLR 2.3～6.8，缺乏足夠證據(jù)強(qiáng)度確定診斷，合理診斷界值應(yīng)高于9.0 kPa。

推薦意見7 CHC患者LSM≥14.6 kPa考慮肝硬化，LSM<10.0 kPa排除肝硬化；LSM<7.3 kPa排除進(jìn)展期肝纖維化，目前缺乏進(jìn)展期肝纖維化、顯著肝纖維化的可靠診斷界值(A1)。

幾項(xiàng)較大樣本研究涉及TE診斷成人非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)患者的肝纖維化。Cassinotto等[44]的研究因納入了肝活檢組織長(zhǎng)度僅 10～15 mm的受試者，可能存在肝纖維化被低估、肝硬化漏診而導(dǎo)致診斷界值、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、PLR降低；Siddiqui等[45]的研究中，肝活檢與TE非同步進(jìn)行，時(shí)間差可長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月，結(jié)果顯示TE可較好地鑒別進(jìn)展期與早期肝纖維化。成人NAFLD中，LSM≥15.0 kPa考慮肝硬化，LSM≥11.0 kPa考慮進(jìn)展期肝纖維化，LSM<10.0 kPa考慮排除肝硬化，LSM<8.0 kPa考慮排除進(jìn)展期肝纖維化，LSM 處于8.0～11.0 kPa的患者需接受肝活檢明確肝纖維化狀態(tài)。涉及TE診斷酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)肝纖維化的研究均包含肝活檢組織長(zhǎng)度10～15 mm的病例。LSM 19.7 kPa診斷肝硬化，特異性90%，PLR 9.7[46]。ALD患者LSM≥20.0 kPa考慮肝硬化，LSM<12.5 kPa排除肝硬化，LSM<9.5 kPa排除進(jìn)展期肝纖維化。自身免疫性肝炎肝纖維化無(wú)創(chuàng)性診斷的meta分析中，LSM 16.0～19.0 kPa診斷肝硬化的PLR為5.1～92.3，中位數(shù)12.4 kPa排除診斷的NLR為0.14；LSM中位數(shù)10.7 kPa診斷進(jìn)展期肝纖維化的PLR為7.7，中位數(shù)8.5 kPa排除診斷的NLR為0.24；LSM 9.0～11.1 kPa診斷顯著肝纖維化的PLR為14.6。建議自身免疫性肝炎肝纖維化診斷界值參照ALT<2×ULN的CHB標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)于原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholan-gitis, PBC)，目前尚缺乏可靠診斷界值[47]。

推薦意見8 成人NAFLD中，LSM≥15.0 kPa考慮肝硬化，LSM≥11.0 kPa考慮進(jìn)展期肝纖維化，LSM<10.0 kPa考慮排除肝硬化，LSM<8.0 kPa考慮排除進(jìn)展期肝纖維化；LSM處于8.0～11.0 kPa的患者需行肝活檢以明確肝纖維化狀態(tài)(B2)。ALD患者LSM≥20.0 kPa考慮肝硬化，LSM<12.5 kPa排除肝硬化，LSM<9.5 kPa排除進(jìn)展期肝纖維化(C2)。自身免疫性肝炎肝纖維化診斷界值參照ALT<2×ULN的CHB標(biāo)準(zhǔn)；目前對(duì)于PBC尚缺乏可靠診斷界值(C2)。

②MRE：MRE是在MR技術(shù)基礎(chǔ)上加入應(yīng)變聲波(波長(zhǎng))檢測(cè)系統(tǒng)，從而將組織彈性程度與MR圖像相結(jié)合的新成像技術(shù)，是近年來(lái)肝纖維化無(wú)創(chuàng)性診斷技術(shù)的研究熱點(diǎn)。目前研究結(jié)果表明，MRE評(píng)估肝纖維化具有很高的信度。Singh等[48]納入12項(xiàng)研究、697例慢性肝病患者的meta分析顯示，MRE診斷纖維化≥S1、≥S2、≥S3和S4的AUROC分別為0.84(0.76～0.92)、0.88(0.84～0.91)、0.93(0.90～0.95)和0.92(0.90～0.94)，診斷準(zhǔn)確性不受患者性別、年齡、肥胖和肝臟炎癥活動(dòng)度的影響。

與TE技術(shù)相比，MRE有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[49]：首先，MRE不受采集聲窗和檢查路徑的限制，可掃描整個(gè)肝臟，對(duì)其進(jìn)行全面評(píng)估，避免了抽樣誤差；其次，實(shí)施MRE時(shí)可添加其他MRI技術(shù)對(duì)腹部臟器進(jìn)行全方位、一站式檢查；再次，MRE相對(duì)不受患者腹水、肥胖等因素的影響，操作者依賴性也較低。但MRE的實(shí)施需配備額外的硬件，檢查相對(duì)耗時(shí)，檢查費(fèi)用高于超聲，且尚無(wú)統(tǒng)一的不同病因肝纖維化MRE肝彈性值，使其普及和臨床應(yīng)用受到限制。

推薦意見9 MRE是目前對(duì)肝纖維化分期診斷效能較高的無(wú)創(chuàng)性評(píng)估方法，其總體診斷效能優(yōu)于TE(B1)，但尚未建立統(tǒng)一的不同病因肝纖維化MRE肝彈性值。

二、肝纖維化治療

目前，臨床上尚無(wú)特異有效的抗肝纖維化治療方法，主要是通過治療引起肝損傷的基礎(chǔ)疾病緩解肝損傷和炎癥，并對(duì)肝纖維化進(jìn)行防治。

(一)治療目標(biāo)

肝纖維化治療旨在阻止或逆轉(zhuǎn)肝纖維化，改善肝臟功能和結(jié)構(gòu)，延緩肝硬化及其失代償?shù)陌l(fā)生，改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期[50-51]。

(二)治療方法

肝纖維化治療包括病因治療和抗肝纖維化治療兩個(gè)方面。

1. 病因治療：抗肝纖維化治療目前最重要的是病因治療。有效抑制和清除慢性肝炎病毒[HBV和丙型肝炎病毒(HCV)]復(fù)制、以藥物根除血吸蟲感染、解除膽汁淤積或治療相關(guān)病因、NAFLD患者控制體質(zhì)量以及改善相關(guān)代謝紊亂、ALD患者戒酒、血色素沉著病患者進(jìn)行放血治療、自身免疫性肝病患者應(yīng)用激素和免疫抑制劑治療等，可減輕肝臟持續(xù)損傷，促進(jìn)纖維化肝組織修復(fù)。

臨床上關(guān)于肝硬化患者病變消退的報(bào)道越來(lái)越多，近期臨床研究證據(jù)支持肝硬化可以逆轉(zhuǎn)的結(jié)果令人鼓舞[52]。Marcellin等[53]的開放試驗(yàn)結(jié)果顯示，以替諾福韋酯治療CHB患者能實(shí)現(xiàn)肝纖維化和肝硬化的逆轉(zhuǎn)，經(jīng)5年替諾福韋酯治療后，近四分之三的基線期肝硬化慢性HBV感染患者不再有肝硬化。然而該研究樣本量較小、缺乏對(duì)照，且行第二次肝活檢的患者較少。不少文獻(xiàn)報(bào)道提示，一些患者雖有較好的病毒學(xué)應(yīng)答，但仍有肝纖維化存在或進(jìn)展，相關(guān)研究尚需進(jìn)一步加強(qiáng)。單純抗病毒治療不能完全解決病毒性肝炎肝纖維化的問題。

盡管有效的病因治療可延緩甚至逆轉(zhuǎn)部分肝纖維化，但僅少部分患者的肝硬化可逆轉(zhuǎn)。某些肝病目前缺乏病因治療方法，如自身免疫性肝炎、PBC等自身免疫性肝病無(wú)法消除病因，某些遺傳代謝性肝病也不能對(duì)因治療。因此病因治療并不能完全治療肝纖維化，也未能改善肝纖維化患者的結(jié)局，需尋找有效的抗肝纖維化治療方法[54]。

推薦意見10 治療肝纖維化的病因是肝纖維化治療的基礎(chǔ)，肝纖維化/部分肝硬化患者經(jīng)病因治療后可逆轉(zhuǎn)(A1)。

2．抗肝纖維化治療：肝纖維化是肝組織對(duì)損傷的修復(fù)過程，早期對(duì)肝組織的損傷修復(fù)具有重要的防御作用。因此在肝纖維化發(fā)生的早期階段，應(yīng)以病因治療和抗炎、保肝治療為主，進(jìn)展期和顯著肝纖維化期以及肝硬化期需進(jìn)行抗肝纖維化治療。慢性炎癥反應(yīng)是纖維化形成的前提和進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)力，抑制肝臟炎癥、肝細(xì)胞保護(hù)和抗氧化是抗肝纖維化的重要措施[55-56]。甘草酸類制劑為甘草的主要活性成分甘草酸和甘草甜素的衍生物，目前已發(fā)展至第四代，代表藥物為異甘草酸鎂注射液和甘草酸二銨腸溶膠囊。甘草酸類制劑具有類似糖皮質(zhì)激素的非特異性抗炎作用，而無(wú)抑制免疫功能的不良反應(yīng)，可改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、肝組織炎癥和纖維化[57]。水飛薊素是提取自水飛薊的黃酮類物質(zhì)，在肝臟中具有抗炎和抗纖維化作用[58]。糖皮質(zhì)激素可抑制炎癥和免疫反應(yīng)，多年來(lái)用于治療自身免疫性肝炎。熊去氧膽酸具有抗炎、促進(jìn)膽汁分泌和抗凋亡作用，是治療PBC的主要藥物，可改善肝纖維化[59]。奧貝膽酸也有利膽和肝細(xì)胞保護(hù)作用，可增加胰島素敏感性，調(diào)節(jié)脂肪代謝，發(fā)揮抗炎和抗肝纖維化作用。在NASH臨床試驗(yàn)中，奧貝膽酸可明顯減輕NASH肝纖維化[60]。多烯磷脂酰膽堿具有抗氧化和抗纖維化雙重作用。ALD常與氧化應(yīng)激有關(guān)，后者可導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、細(xì)胞損傷、炎癥反應(yīng)和纖維化，故多烯磷脂酰膽堿在ALD的治療中備受關(guān)注[61]。這些藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出較好的抗肝纖維化作用，但人體研究數(shù)據(jù)有限，有待進(jìn)一步深入研究[54]。

推薦意見11 目前尚無(wú)有效和公認(rèn)的抗肝纖維化化學(xué)藥物或生物制劑，肝細(xì)胞保護(hù)、抗炎、抗氧化和利膽藥可能有一定的治療作用(C2)。

國(guó)內(nèi)已有一些中成藥顯示出一定的抗肝纖維化作用，并已應(yīng)用于臨床治療。一些研究結(jié)果顯示中成藥可改善肝組織病理學(xué)、降低肝硬化靜脈曲張出血發(fā)生率等，臨床上廣泛使用的主要有扶正化瘀膠囊(片)[62]、安絡(luò)化纖丸[63]、復(fù)方鱉甲軟肝片[64]等。但尚需進(jìn)一步加強(qiáng)中藥產(chǎn)品的質(zhì)量控制，開展更多多中心規(guī)范臨床研究，尤其是“頭對(duì)頭”比較研究臨床結(jié)局，如肝纖維化進(jìn)展、逆轉(zhuǎn)、肝硬化失代償發(fā)生和死亡等，以進(jìn)一步證實(shí)其確切療效、安全性和作用特點(diǎn)。

推薦意見12 中醫(yī)中藥在抗肝纖維化治療方面有其獨(dú)特的功效，加強(qiáng)中藥質(zhì)量控制并開展多中心大型臨床研究，有助于進(jìn)一步確認(rèn)其療效和安全性(C2)。

處于研究開發(fā)階段的抗肝纖維化治療靶點(diǎn)和試驗(yàn)藥物很多，主要有抵抗腎素-血管緊張素系統(tǒng)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑(如厄貝沙坦、洛沙坦)、趨化因子受體CCR2和CCR5雙重拮抗劑 (cenicriviroc)、小分子泛半胱天冬酶抑制劑(emricasan)、凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1抑制劑(selonsertib)、瘦素的天然反向調(diào)節(jié)劑脂聯(lián)素、核受體過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)的合成配體噻唑烷二酮類、胰高糖素樣肽-1類似物利拉魯肽(liraglutide)、抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)及其可溶性受體拮抗劑或蛋白酶(如羥尼酮)、脯氨酰羥化酶抑制劑、組織金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)抗體、松弛素(serelaxin)、內(nèi)皮素-1拮抗劑及其受體拮抗劑、賴氨酰氧化酶樣蛋白2(LOXL2)抗體(GS-6624)、肝細(xì)胞保護(hù)劑肝細(xì)胞核因子1α、4α等[54,65]。這些藥物尚處于臨床前和臨床試驗(yàn)階段，期待能有良好的療效和安全性[53,65]。

三、肝纖維化治療藥物臨床開發(fā)應(yīng)用

目前，抗肝纖維化藥物開發(fā)仍面臨很大的挑戰(zhàn)，主要是由于肝纖維化的形成過程和機(jī)制復(fù)雜，影響因素眾多，且個(gè)體之間存在較大差異，因此迄今尚無(wú)有效的化學(xué)藥物和生物制劑用于臨床治療。目前，臨床試驗(yàn)存在的主要問題有：慢性肝病肝纖維化一般病程較長(zhǎng)，臨床試驗(yàn)不宜將生存獲益或臨床失代償事件發(fā)生減少作為臨床終點(diǎn)；發(fā)現(xiàn)新的藥物需時(shí)較長(zhǎng)(8.5～14.0年)，且需大量經(jīng)濟(jì)投入；現(xiàn)有抗纖維化藥物試驗(yàn)仍需肝活檢判斷療效，亟需理想的生物學(xué)標(biāo)志物和影像學(xué)檢測(cè)技術(shù)用于無(wú)創(chuàng)性評(píng)估，縮短試驗(yàn)間期[66-67]。

1. 抗肝纖維化藥物臨床試驗(yàn)患者的選擇：確定抗纖維化治療候選者的入選標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)復(fù)雜的問題。NASH目前尚無(wú)有效的病因治療藥物，而正在進(jìn)行中或計(jì)劃進(jìn)行的大多數(shù)臨床試驗(yàn)系針對(duì)NASH，選擇哪些患者參加臨床試驗(yàn)，將主要由候選藥物的作用機(jī)制決定。例如，在肝硬化形成之前，抗炎藥在肝纖維化形成的中間階段可能有效，而促進(jìn)基質(zhì)降解的藥物在更晚期的纖維化中可能有效。患者分層也將基于肝纖維化進(jìn)展速率和風(fēng)險(xiǎn)、肝纖維化分期和(或)纖維化含量，且需考慮患者的性別、年齡、病因、乙醇攝入量、代謝綜合征等因素。所以選擇顯著肝纖維化、進(jìn)展期肝纖維化或早期肝硬化(Ishak 3～5期)患者，可能易于觀察到藥物的療效。

2. 關(guān)于基礎(chǔ)治療和合并用藥：在治療肝纖維化新藥的臨床研究中，需充分考慮病因治療對(duì)于抑制甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程的重要性，應(yīng)以治療原發(fā)病或去除致病因素為基礎(chǔ)，并根據(jù)目前肝纖維化及其原發(fā)病規(guī)范的、公認(rèn)的治療原則制訂合理的治療方案。針對(duì)病因的治療應(yīng)科學(xué)、規(guī)范。同時(shí)，應(yīng)充分考慮基礎(chǔ)治療中不同藥物或給藥方法可能給疾病帶來(lái)的不同影響。因此，在相關(guān)新藥研究中，對(duì)于目標(biāo)人群、藥物、劑量以及無(wú)法耐受或產(chǎn)生耐藥后的后續(xù)治療方案等均應(yīng)有明確、合理的限定，做到固定、統(tǒng)一治療方案和治療流程，以盡量消除對(duì)藥物療效分析評(píng)價(jià)可能的干擾和不利因素。研究結(jié)束后，應(yīng)充分評(píng)估患者的基礎(chǔ)治療對(duì)療效分析的影響。一般認(rèn)為目前應(yīng)用的抗炎保肝藥物如甘草酸類、水飛薊素類等具有一定的抗肝纖維化作用。新藥臨床研究中，對(duì)于是否能合并使用這類藥物以及用藥時(shí)長(zhǎng)應(yīng)有明確、統(tǒng)一的規(guī)定，并應(yīng)充分考慮合并使用上述藥物對(duì)新藥療效評(píng)價(jià)可能的混雜影響。同時(shí)應(yīng)詳細(xì)記錄所有伴隨用藥的通用名、單次服用劑量和單位、服藥頻率和給藥途徑、開始和結(jié)束日期、給藥原因等。

推薦意見13 以治療原發(fā)病或去除致病因素為基礎(chǔ)，應(yīng)選擇顯著肝纖維化、進(jìn)展期肝纖維化或早期肝硬化(Ishak 3～5期)患者觀察藥物療效(B1)。

3. 對(duì)照組設(shè)置和對(duì)照藥物選擇：因目前尚無(wú)公認(rèn)有效的肝纖維化治療化學(xué)藥物和生物制劑，無(wú)“陽(yáng)性藥物”對(duì)照，因此臨床研究可設(shè)立安慰劑對(duì)照。

4. 療程：肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)緩慢的過程，其逆轉(zhuǎn)也同樣需要較長(zhǎng)時(shí)間，因此抗肝纖維化藥物治療的給藥周期和觀察療程應(yīng)不少于12個(gè)月或更長(zhǎng)的時(shí)間[66-67]。

推薦意見14 抗肝纖維化療程不少于12個(gè)月或更長(zhǎng)的時(shí)間，最好設(shè)立安慰劑對(duì)照(B1)。

5. 主要指標(biāo)、次要指標(biāo)和相關(guān)要求：療效確證性試驗(yàn)中，應(yīng)以肝組織病理學(xué)改變?yōu)橹饕笜?biāo)進(jìn)行療效研究和評(píng)價(jià)。次要指標(biāo)可考慮以治療原發(fā)病或去除致病因素為基礎(chǔ)，采用肝纖維化血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)以及超聲、CT、MRI、TE等檢查。進(jìn)行肝組織病理學(xué)研究的病例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，臨床研究總病例數(shù)還應(yīng)符合相應(yīng)法規(guī)要求。

6. 療效評(píng)估：肝纖維化藥物療效評(píng)估最主要和重要的方法是肝活檢觀察組織病理學(xué)變化。主要療效評(píng)估可采用肝纖維化組織病理學(xué)半定量評(píng)分方法，建議采用國(guó)際公認(rèn)的Ishak肝纖維化評(píng)分系統(tǒng)。治療后肝纖維化分期下降1期及以上為逆轉(zhuǎn)，增加1期及以上為進(jìn)展，纖維化無(wú)變化且炎癥分級(jí)不增加為穩(wěn)定。應(yīng)同時(shí)評(píng)估肝臟病理學(xué)炎癥分級(jí)、LSM值以及相關(guān)血清生化指標(biāo)等。近年出現(xiàn)的肝纖維化組織病理學(xué)非染色圖像定量評(píng)估方法顯示出很好的應(yīng)用前景[68]。

推薦意見15 肝纖維化藥物療效評(píng)估以肝組織病理學(xué)為主要指標(biāo)，采用Ishak評(píng)分系統(tǒng)，治療后肝纖維化分期下降1期及以上為逆轉(zhuǎn)，肝纖維化增加1期及以上為進(jìn)展，肝纖維化無(wú)變化且炎癥分級(jí)不增加為穩(wěn)定。抗肝纖維化治療藥物有效率可定義為逆轉(zhuǎn)與穩(wěn)定的比例(B1)。

7. 不良反應(yīng)觀察：對(duì)接受了受試藥物的所有受試者都要進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。停服受試藥物、發(fā)生不良事件、伴隨用藥以及實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)均應(yīng)列出并加以總結(jié)。注意區(qū)別不良事件的嚴(yán)重程度和強(qiáng)度，研究者應(yīng)對(duì)不良事件和研究藥物以及合并用藥之間可能存在的關(guān)聯(lián)作出評(píng)估。

四、未滿足的要求

1. 科學(xué)挑戰(zhàn)：對(duì)肝纖維化發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)雖然取得了很大的進(jìn)步，但仍存在如下一些基本問題有待闡明：①肝臟為什么會(huì)再生？②肝纖維化和再生之間有什么聯(lián)系？隨著肝纖維化的進(jìn)展，肝再生能力減弱，控制這兩種不同反應(yīng)的機(jī)制和可能關(guān)聯(lián)是什么？③明顯肝纖維化和肝硬化時(shí)易發(fā)生肝細(xì)胞癌，此種關(guān)聯(lián)的潛在機(jī)制是什么？④干細(xì)胞在正常肝、肝纖維化、肝再生和肝細(xì)胞癌中各起什么作用？⑤肝纖維化與免疫之間以及肝纖維化對(duì)肝損傷的保護(hù)意義是什么？

2. 臨床挑戰(zhàn)：肝纖維化的無(wú)創(chuàng)性診斷和有效干預(yù)尚不盡人意。肝臟炎癥是肝纖維化進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)力，抗炎和肝細(xì)胞保護(hù)對(duì)肝纖維化進(jìn)程的作用及其地位如何？纖維化過程存在于機(jī)體各個(gè)組織器官，也是機(jī)體的抗損傷修復(fù)過程。因此，對(duì)于新藥的肝臟靶向性以及治療時(shí)機(jī)尚需積累更多證據(jù)和經(jīng)驗(yàn)。肝纖維化過程有多種細(xì)胞和因子參與，單一藥物療效可能有限，可能需要聯(lián)合用藥以及嘗試多靶點(diǎn)治療。聯(lián)合治療首先需有證據(jù)證明方案中各組分都有一定的療效?？垢卫w維化藥物療效、纖維化進(jìn)展及其程度評(píng)估仍需肝活檢病理學(xué)證據(jù)，目前尚缺乏相關(guān)無(wú)創(chuàng)性標(biāo)志物和檢測(cè)方法。上述問題均是目前需努力的方向，期待新的無(wú)創(chuàng)性診斷方法和有效治療方法問世。

顧問：

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執(zhí)筆：

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周新民 ?？》?諸葛宇征