丁京偉，吳建明，趙 準(zhǔn)，朱 婷，張凌俏，葉志學(xué)，李鵬飛，沈彩虹

（浙江維康藥業(yè)股份有限公司，浙江 麗水 323000）

清熱解毒片由金銀花、玄參、地黃、連翹、梔子、甜地丁、黃芩等12味藥材組方，有清熱解毒功效，臨床用于治療熱毒壅盛所致發(fā)熱面赤、煩躁口渴、咽喉腫痛，以及流行性感冒、上呼吸道感染見上述證候[1]。為提高藥物的生物利用度及便于服用，本研究中嘗試將清熱解毒片制成分散片[2-4]，并優(yōu)選其輔料處方?，F(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

GM400E型濕法制粒機、FBD300E型沸騰干燥機（重慶瀚威迪科技有限公司）；HGD-3500型固定料斗混合機（武漢恒達昌機械設(shè)備有限公司）；GZPS-73型全自動高速雙出料壓片機（北京翰林航宇科技發(fā)展有限公司）；BS124S型電子分析天平（德國賽多利斯股份有限公司）；KQ500DB型超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）。

1.2 飲片

生石膏（批號為 160206）、玄參（批號為 160118）、地黃（批號為 160111）、連翹（批號為 160127）、梔子（批號為 160122）、甜地丁（批號為 160108）、龍膽（批號為160126）、板 藍 根 （批 號 為 160130）、麥 冬 （批 號 為160213），均購自亳州市華云中藥飲片有限公司；金銀花（批號為 20160101）、黃芩（批號為 20160109）、知母（批號為20160113），均購自安徽紀(jì)淞堂中藥飲片有限公司。

1.3 試劑

綠原酸對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號為110753-201716，含 量 99.3% ）二 氧 化 硅 （批 號 為20160128）、低 取 代羥丙 纖 維素（LS-HPC，批號為160221），均購自安徽山河藥用輔料股份有限公司；微晶纖維素（湖州展望藥業(yè)有限公司，批號為160115）；乙醇（湖南爾康制藥股份有限公司，批號為100320160223）。

2 方法與結(jié)果

2.1 樣品制備

取生石膏、金銀花、玄參、地黃、連翹、梔子、甜地丁、黃芩、龍膽、板藍根、知母、麥冬等12味藥材各適量，黃芩、連翹粉碎成細粉，其余藥材加水煎煮3次，第1次溫浸 2.0 h 后煎煮 1.5 h，第 2 次煎煮 1.5 h，第 3 次煎煮1.0 h。分別濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.30（60 ℃），加入上述細粉，烘干，打粉，藥粉加入二氧化硅、LS-HPC及適量微晶纖維素混勻，用60%乙醇適量制粒，干燥，整粒，壓成1 000片，即得。

2.2 條件選擇

2.2.1 崩解劑類型[5-6]

分散片成型的關(guān)鍵是選擇優(yōu)質(zhì)的崩解劑，其對分散片的崩解、分散、溶出效果至關(guān)重要。本試驗中選擇常用的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（cCMC-Na）、羧甲淀粉鈉（CMS-Na）、LS-HPC、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）作崩解劑，以崩解時限為指標(biāo)比較崩解效果，結(jié)果依次為7，22，8，17 h?？梢?，cCMC-Na及 LS-HPC 崩解時限較短，且效果接近，但由于cCMC-Na為進口輔料，價格昂貴，從節(jié)約生產(chǎn)成本角度考慮，選擇國產(chǎn)LS-HPC為崩解劑。

2.2.2 崩解劑加入方法

內(nèi)加法：取藥粉284.37 g、二氧化硅70 g、微晶纖維素5.63 g、崩解劑LS-HPC 140 g，放入濕法制粒機中混勻，噴入60%乙醇制成顆粒，經(jīng)沸騰干燥機干燥，混合均勻后壓制成1 000片。外加法：除LS-HPC在干燥后加入外，其余操作均同內(nèi)加法。內(nèi)外加法；除LS-HPC在制粒之前（98 g）和壓片時（42 g）分2次加入外，其余操作均同內(nèi)加法。

以崩解時限為考察指標(biāo)，優(yōu)劣順序為外加法（110 s）＜內(nèi)外加法（95 s）＜內(nèi)加法（138 s），以外加法最優(yōu)；以外觀色澤為考察指標(biāo)，優(yōu)劣順序為內(nèi)加法（好）＞內(nèi)外加法（較差）＞外加法（差），內(nèi)外加法和外加法制粒后，外加輔料與顆粒不易混勻，且由于輔料與顆粒密度、流動性不同，而導(dǎo)致藥片上下表面色澤不一致；內(nèi)加法所制藥片外觀色澤較好，崩解時限符合要求，故采用內(nèi)加法制粒。

2.2.3 填充劑類型[7]

結(jié)果見表1?？梢?，以微晶纖維素與二氧化硅為填充劑時，片劑崩解時限短，硬度較好，故以二者為填充劑。

表1 填充劑篩選結(jié)果

2.2.4 黏合劑類型

結(jié)果見表2?？梢?，以60%乙醇為黏合劑效果較好。

2.3 處方優(yōu)化

以崩解時限、可壓性、硬度等作考察指標(biāo)，對樣品制備過程中影響較大的因素，如崩解劑LS-HPC、填充劑二氧化硅等的用量進行考察，篩選最佳處方。結(jié)果見表3?？梢?，處方三因其既符合分散片的質(zhì)量要求，又符合本品工業(yè)化大生產(chǎn)的實際要求，最理想。按處方三工藝，制成 3 批樣品（批號分別為 B161201，B161202，B161203）。

表2 黏合劑選擇結(jié)果

表3 清熱解毒分散片處方篩選

2.3 驗證試驗

2.3.1 溶出度測定

色譜條件：色譜柱為Agilent SB-C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相為乙腈 -0.4%磷酸溶液（10 ∶90，V／V）；檢測波長為 327 nm；流速為 1.0 mL ／min；柱溫為35℃；進樣量為10 μL；理論板數(shù)按綠原酸峰計應(yīng)大于3 000。色譜圖見圖1。

圖1 高效液相色譜圖

溶液制備：稱取綠原酸對照品適量，精密稱定，加50%甲醇制成每1 mL含80 μg的對照品溶液。取樣品10片，研細，稱取適量，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入脫氣蒸餾水250 mL，密塞，超聲處理30 min（水溫37℃，伴有振搖），取出，放冷，搖勻，濾過，續(xù)濾液經(jīng)微孔濾膜（0.45 μm）濾過，即得供試品溶液。

方法學(xué)考察：按標(biāo)準(zhǔn)進行精密度、重復(fù)性、穩(wěn)定性試驗，結(jié)果均符合要求。

溶出度測定：取3批供試品溶液各10 μL，注入液相色譜儀，測定峰面積（A）并計算含量。取3批樣品各6片，按溶出度測定法（2015年版《中國藥典（二部）》附錄ⅩC第三法），以脫氣蒸餾水250 mL為溶劑，50 r／min離心 10 min，取樣 2 mL，立即濾過，濾液經(jīng) 0.45 μm 微孔濾膜濾過，取10μL注入液相色譜儀，測定峰面積（A1），計算樣品含量。按公式A1／A×100%計算溶出度。結(jié)果顯示溶出效果良好（溶出度不低于70%）。詳見表4。

表4 樣品溶出度測定結(jié)果（%，n=6）

2.3.2 性狀

本品性狀為棕黃色分散片，氣微，味苦。

2.3.3 分散均勻性

按崩解時限檢查法[2015年版《中國藥典（四部）》通則0921]檢查，不銹鋼絲網(wǎng)的篩孔內(nèi)徑為710 μm，水溫為15～25℃。取3批樣品，每批各2片，均在3 min內(nèi)全部崩解（崩解時限分別為 139 s，141 s，118 s），并通過篩網(wǎng)。結(jié)果顯示，樣品分散均勻性良好。

3 討論

分散片為新型固體口服制劑，遇水能迅速崩解，形成均勻的黏性混懸液。它兼具片劑和液體制劑的獨特優(yōu)勢，具有服用方便，崩解迅速，吸收快，生物利用度高[8]，特別適用于吞服困難的患者。其遇水后須在盡可能短的時間（＜3 min）內(nèi)崩解為很小的顆粒，并形成均勻的混懸液，因此需加入較大量的優(yōu)質(zhì)崩解劑和助懸劑。崩解劑不溶于水且吸濕性強，通過毛細管作用或膨脹作用使水分子易滲入片劑，吸水后粉粒膨脹而不溶解，不形成膠體溶液，不阻礙水分子的繼續(xù)滲入，故不會影響片劑的進一步崩解。本試驗結(jié)果表明，LS-HPC為適合的崩解劑。但應(yīng)用多種優(yōu)質(zhì)崩解劑效果均欠佳，這是因為浸膏粉制粒黏性較強，而常用于分散片的崩解劑多有吸濕性，故使浸膏粉吸濕性增強，黏性增加，而使片劑難以崩解，因此應(yīng)選擇一定輔料作填充劑，以降低浸膏粉的吸濕性，便于制粒及降低崩解劑的用量。本試驗中經(jīng)篩選，最終選擇微晶纖維素與二氧化硅為填充劑。

壓片法通常分為粉末直接壓片和濕法制粒壓片。前法雖崩解時限較后法短，但粉末流動性極差，吸潮性強，加入潤滑劑則會，大幅延長崩解時限。后法可壓性強，能有效提高藥片的硬度及耐磨性。

綜上所述，優(yōu)選的處方輔料類型及比例適宜，崩解時限符合要求，可為清熱解毒分散片的工業(yè)化生產(chǎn)提供參考。