張智光 韓泳濤，2

1西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院胸外科（四川瀘州646000）；2四川省腫瘤醫(yī)院·四川省癌癥防治中心·電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院胸外科（成都610041）

我國(guó)食管癌的發(fā)病率在惡性腫瘤中排第5位［1-2］，死亡率居第4 位［3］，嚴(yán)重危害人民的生命健康。我國(guó)食管癌最常見(jiàn)的病理類型為鱗狀細(xì)胞癌，發(fā)病率占90%以上，且主要發(fā)生于胸段食管［4］。對(duì)于可切除的食管癌，目前主流的治療方式仍為外科手術(shù)切除腫瘤+淋巴結(jié)清掃，患者整體治療效果均不理想，術(shù)后5年生存率均較低，一般大約在30%［5］。食管粘膜下淋巴組織較為豐富，因此腫瘤細(xì)胞極易通過(guò)淋巴結(jié)向周圍甚至全身轉(zhuǎn)移，相關(guān)報(bào)道指出食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達(dá)40%～50%，尸解標(biāo)本中更是高達(dá)70%左右［6］。淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是影響食管癌預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素［7-9］，特別是頸部、上縱隔淋巴結(jié)可能出現(xiàn)較早轉(zhuǎn)移，且轉(zhuǎn)移率較高［10］，約20% ～40%的食管癌患者頸部淋巴結(jié)在術(shù)前已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移，腫瘤病灶位置越高，其轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)則增大［11］，鑒于此，淋巴結(jié)清掃對(duì)食管癌的治療尤為重要，與患者預(yù)后密切相關(guān)，但目前對(duì)于食管癌淋巴結(jié)清掃的規(guī)范化治療尚未達(dá)成共識(shí)［12-13］。本研究對(duì)同一時(shí)間段在四川省腫瘤醫(yī)院胸外科同一治療組接受淋巴結(jié)清掃術(shù)的254 例胸中上段食管鱗癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性對(duì)比分析，篩選對(duì)胸中上段食管鱗癌患者最獲益的淋巴結(jié)清掃范圍，為下一步提高食管癌患者治療效果，降低轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生存率提供理論依據(jù)，同時(shí)避免給非獲益人群帶來(lái)各種經(jīng)濟(jì)、家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)，讓患者以最小的創(chuàng)傷獲得最大的生存獲益。

1 資料與方法

1.1 一般資料根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，將四川省腫瘤醫(yī)院胸外科2011年1月至2014年6月病房收治的254 例胸中上段食管鱗癌患者的病例資料進(jìn)行收集、歸納分析，所有入組患者均來(lái)自于同一個(gè)治療單元，根據(jù)淋巴結(jié)清掃范圍分為兩組，行三野淋巴結(jié)清掃的為三野組，共納入108 位研究對(duì)象，平均（61.0±7.3）歲，其中包括男87 例、女21 例；行二野淋巴結(jié)清掃的為二野組，共納入146 位研究對(duì)象，平均（62.4±7.2）歲，其中男115 例、女31 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前病理確診為食管鱗狀細(xì)胞癌；（2）手術(shù)治療前要確保無(wú)遠(yuǎn)隔組織器官轉(zhuǎn)移以及頸淋巴結(jié)未觸及腫大；（3）術(shù)前未接受放化療等抗腫瘤治療；（4）食管腫瘤均為完全切除，無(wú)殘留；（5）需要清除雙側(cè)喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)，三野淋巴結(jié)清掃需在二野的基礎(chǔ)上增加下頸部淋巴結(jié)清掃。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床病例資料不全；（2）術(shù)前患者曾有其他針對(duì)腫瘤相關(guān)的治療措施；（3）除了有食管鱗癌外，患者還合并有其他組織器官腫瘤。食管分段依據(jù)2009年第7 版AJCC 標(biāo)準(zhǔn)（胸上段：胸廓入口至奇靜脈弓下緣水平；胸中段：奇靜脈弓下緣至下肺靜脈水平）。腫瘤位置由手術(shù)記錄確定。表1示，兩組患者年齡、性別、術(shù)前分期和腫瘤生長(zhǎng)位置等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法研究以回顧性分析方式開(kāi)展，通過(guò)查閱臨床病歷和隨訪生存情況，收集有關(guān)數(shù)據(jù)資料，這些資料需要有以下方面的內(nèi)容：淋巴結(jié)清掃范圍及數(shù)目、不同部位的淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移、術(shù)后并發(fā)癥情況、腫瘤的病理學(xué)分期以及患者的遠(yuǎn)期生存情況。對(duì)以上資料進(jìn)行進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。浸潤(rùn)深度、分化程度、淋巴結(jié)分期、腫瘤分期按照第7 版AJCC 分期標(biāo)準(zhǔn)。

表1 兩組患者的基本資料Tab.1 Basic clinical data of two groups of patients

1.3 淋巴結(jié)清掃范圍三野淋巴結(jié)清掃范圍包括腹腔淋巴結(jié)、胸腔淋巴結(jié)以及頸部淋巴結(jié)。腹腔淋巴結(jié)清掃時(shí)需要清除賁門(mén)旁淋巴結(jié)、脾動(dòng)脈和胃左動(dòng)脈及腹腔動(dòng)脈旁淋巴結(jié)、還需要清除肝總動(dòng)脈旁淋巴結(jié)。胸腔淋巴結(jié)清掃范圍涉及上中下段食管旁淋巴結(jié)、雙側(cè)喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)、雙側(cè)主支氣管旁及隆突下淋巴結(jié)，還需要清除膈上淋巴結(jié)。頸部淋巴結(jié)清掃范圍涉及鎖骨上淋巴結(jié)、喉返神經(jīng)頸段淋巴結(jié)、頸后三角區(qū)淋巴結(jié)。術(shù)中如實(shí)施二野淋巴結(jié)清掃，則涉及范圍包括：與三野組的胸腔及腹腔淋巴結(jié)清掃相同。

1.4 隨訪術(shù)后以電話、短信等方式隨訪，無(wú)失訪病例，隨訪率100%。本研究中的生存時(shí)間以患者手術(shù)當(dāng)天直至末次隨訪的時(shí)間計(jì)算，以月為單位，存活患者的最后一次隨訪時(shí)間截止2017年6月30日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究資料分析采用的是SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件，兩組之間的數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)形式表示，涉及計(jì)數(shù)資料比較，則采用χ2檢驗(yàn)表示，資料分析過(guò)程中計(jì)量資料采取均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示。針對(duì)患者的生存分析采取多因素Cox回歸模型分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后病理結(jié)果兩組在腫瘤浸潤(rùn)深度和分化程度上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而在淋巴結(jié)分期（N）和腫瘤病理分期上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的術(shù)后病理資料Tab.2 Postoperative pathological results of two groups of patients例

2.2 淋巴結(jié)清掃及轉(zhuǎn)移情況三野組共108 例研究對(duì)象，二野組共146 例研究對(duì)象。前組淋巴結(jié)清掃總數(shù)為4 221 枚，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)共467 枚，平均每例研究對(duì)象被清掃39.1 枚，后組清掃總數(shù)3 156 枚，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)共234 枚，平均每例對(duì)象被清掃21.6 枚。數(shù)據(jù)顯示三野組淋巴結(jié)清掃總數(shù)和平均每例對(duì)象清掃數(shù)均明顯高于二野組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.460、11.961，P＜0.05）。三野組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移92例，轉(zhuǎn)移率為85.2%（92/108），二野組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移78例，轉(zhuǎn)移率為53.4%（78/146），組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 28.292，P＜0.05）。上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面，三野組與二野組分別為65.7%和34.2%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=24.685，P＜0.05），見(jiàn)表3。資料數(shù)據(jù)顯示三野組患者中有一半研究對(duì)象存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，二野組因未行頸部淋巴結(jié)清掃，所以轉(zhuǎn)移率未知。兩組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率具有差異的原因主要為二野組淋巴結(jié)清掃范圍較三野組小、清掃徹底性差。

2.3 術(shù)后并發(fā)癥三野組108 例患者無(wú)圍術(shù)期死亡病例，術(shù)后30 d 總并發(fā)癥發(fā)生率為40.7%，31 例患者出現(xiàn)喉返神經(jīng)受傷，出現(xiàn)吻合口瘺的有15例，24 例出現(xiàn)肺部感染，另外還有10 例合并心律失常；二野組有1 例于術(shù)后30 d 內(nèi)死亡，術(shù)后總體并發(fā)癥為34.9%，包括肺部感染31 例，喉返神經(jīng)損傷21 例，吻合口瘺和心律失常分別為19 例和13 例，兩組患者在總并發(fā)癥、心律失常、吻合口瘺、圍手術(shù)期死亡及肺部感染等方面行組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但喉返神經(jīng)損傷率三野組顯著高于二野組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表3 兩組患者淋巴結(jié)數(shù)目及轉(zhuǎn)移情況Tab.3 Lymph node dissection and metastasis in the two groups

2.4 隨訪生存情況隨訪結(jié)束，匯總資料可知三野組術(shù)后平均生存時(shí)間為（48.271 ± 1.485）個(gè)月顯著高于二野組術(shù)后平均生存時(shí)間（44.742 ± 1.081）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 24.717，P＜0.05）。三野組與二野組1年生存率分別為92.6%（100/108）和84.2%（123/146），3年生存率分別為56.5%（61/108）和43.2%（63/146），組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 4.036、4.415，P＜0.05）。通過(guò)Log Rank 統(tǒng)計(jì)分析，總體累積生存函數(shù)兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 3.939，P= 0.047），見(jiàn)表5、圖1。

2.5 多因素Cox 生存分析本研究采用了多因素Cox 回歸分析驗(yàn)證了性別、腫瘤的分化程度高低以及分期、腫瘤生長(zhǎng)位置等對(duì)兩組患者生存率影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不能作為判斷患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，但是淋巴結(jié)清掃方式、是否合并術(shù)后并發(fā)癥、腫瘤生長(zhǎng)侵犯范圍以及淋巴結(jié)分期等均可作為評(píng)估患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)指標(biāo)，見(jiàn)表6。

表4 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥情況Tab.4 Postoperative complications in the two groups 例（%）

表5 兩組患者的生存隨訪Tab.5 Survival of both groups 例（%）

圖1 兩組患者的生存曲線圖Fig.1 Survival profiles of patients in both groups

3 討論

食管癌三野淋巴結(jié)清掃術(shù)由日本學(xué)者FUJITA［14］和CHEN［15］首先提出，隨著安全性和生存獲益的相繼報(bào)道，逐漸被廣泛接受。對(duì)于胸段食管癌患者，有研究報(bào)道指出食管癌淋巴結(jié)清掃范圍需要依據(jù)腫瘤位置來(lái)決定。依據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律，對(duì)于位置較高的食管癌患者需要采用三野淋巴結(jié)清掃，下段食管癌由于位置較低，頸部淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移可能性較小，部分患者行二野淋巴結(jié)清掃即可［16］。UDAGAWA 等［17］指出頸部淋巴結(jié)清掃對(duì)胸中上段食管癌具有較高的療效指數(shù)。目前三野淋巴結(jié)清掃已成為日本治療胸中上段食管癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式［16，18］，故本研究納入的均為胸中上段食管癌患者。

表6 兩組患者多因素Cox 生存分析Tab.6 Multivariate Cox survival analysis of the two groups例

本研究中三野組的淋巴結(jié)清掃總數(shù)與平均每例清掃數(shù)均高于二野組，兩組在腫瘤分期、淋巴結(jié)分期的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示對(duì)胸中上段食管癌患者開(kāi)展三野淋巴結(jié)清掃可獲取更多的淋巴結(jié)數(shù)目，從而使淋巴結(jié)分期和腫瘤病理分期的準(zhǔn)確性更高。即使對(duì)于上縱隔淋巴結(jié)的清掃，三野淋巴結(jié)清掃因?yàn)樵黾恿祟i部入路，也能比二野淋巴結(jié)清掃獲得更多的淋巴結(jié)數(shù)［16］。三野組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為85.2%明顯高于二野組的53.4%，與相關(guān)報(bào)道相似［19］，主要區(qū)別在于三野組有50%的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和更高的上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。由此可知，即使術(shù)前檢查未發(fā)現(xiàn)頸部有腫大淋巴結(jié)，也不能認(rèn)為頸部淋巴結(jié)無(wú)需清掃，術(shù)前檢查不能作為判斷手術(shù)方式的決定性依據(jù)。胸中上段食管鱗癌腫瘤原發(fā)位置較高，易出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此實(shí)施三野淋巴結(jié)清掃既能夠了解有無(wú)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，同時(shí)也可以去除轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，使手術(shù)對(duì)腫瘤清除的徹底性得到提高，亦可為臨床評(píng)價(jià)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍提供更全面的信息，并為術(shù)后綜合治療提供理論依據(jù)，最大程度的降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后。此外，二野組上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較三野組低的原因可能為二野組中部分患者為胸內(nèi)吻合，為了保證吻合口血供，胸頂處食管的游離可能不夠充分，導(dǎo)致該處淋巴結(jié)的清掃不夠徹底。SHANG 等［20］通過(guò)對(duì)長(zhǎng)期生存情況的分析，也顯示三野淋巴結(jié)清掃在治療頸部、上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者方面優(yōu)于二野淋巴結(jié)清掃。

本研究隨訪結(jié)果顯示，三野組的術(shù)后1年、3年生存率分別為92.6%和56.5%，均高于二野組的84.2%和43.2%，與國(guó)內(nèi)外報(bào)道相仿［19，21-22］，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以上結(jié)果顯示對(duì)于腫瘤位置較高的胸中上段食管鱗癌患者，實(shí)施三野淋巴結(jié)清掃術(shù)可改善患者預(yù)后，提高生存率。因?yàn)槿傲馨徒Y(jié)清掃能夠發(fā)現(xiàn)并及時(shí)清除頸部轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，同時(shí)還有助于對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行準(zhǔn)確的病理學(xué)檢查，從而下一步給予針對(duì)性治療措施［16］。首先，食管癌的淋巴轉(zhuǎn)移可以從頸部延伸到腹部，故三野淋巴結(jié)清掃能夠清除更多的腫瘤細(xì)胞，從而提高外科手術(shù)的根治性。其次，三野淋巴結(jié)清掃使術(shù)后分期的準(zhǔn)確性得到了提高，從而有效指導(dǎo)術(shù)后的綜合治療。此外，三野淋巴結(jié)清掃還能降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，提高術(shù)后生存率，如KATO等［23］報(bào)道食管癌患者行三野與二野淋巴結(jié)清掃術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的幾率相似（17%vs.16%），但三野組較二野組局部復(fù)發(fā)率更低（17%vs.38%），且5年生存率明顯高于二野組。進(jìn)一步通過(guò)COX 生存分析可知，手術(shù)分組是影響胸中上段食管鱗癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，二野淋巴結(jié)清掃術(shù)由于清掃范圍縮小，因此可能降低術(shù)后的病理分期，遺漏轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)可致術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯增高［24-25］。由此可見(jiàn)，三野淋巴結(jié)清掃對(duì)淋巴結(jié)的清掃更加全面、系統(tǒng)，能夠?qū)δ[瘤的病理分期進(jìn)行更加精準(zhǔn)地診斷，因遺漏轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的可能性更小，可以降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，提高了患者的治療效果，從而提高患者術(shù)后的長(zhǎng)期生存［26-27］，讓患者受益。本研究為回顧性分析，也存在一定的局限性，后期沒(méi)有歸納統(tǒng)計(jì)患者術(shù)后治療及局部復(fù)發(fā)情況，有資料文獻(xiàn)提示術(shù)后輔助治療也可以影響患者的遠(yuǎn)期生存率，值得進(jìn)一步觀察研究。

三野淋巴結(jié)清掃范圍更大，無(wú)疑間接帶來(lái)了更多的術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致預(yù)后不良和生活質(zhì)量下降。喉返神經(jīng)損傷、肺部感染、吻合口瘺等是三野淋巴清掃最常見(jiàn)的并發(fā)癥［28］。除了喉返神經(jīng)損傷率較高外，本文的術(shù)后并發(fā)癥及圍手術(shù)期患者死亡率三野組均與二野組無(wú)差別，這與國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果基本一致［29］。本研究結(jié)果也顯示三野組在術(shù)后30 天總并發(fā)癥、肺部感染、吻合口瘺及心率失常的發(fā)生率上均較二野組偏高，但組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但三野組的喉返神經(jīng)損傷發(fā)生率較二野組明顯增高（28.7%vs.14.4%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因在于頸部淋巴結(jié)清掃時(shí)需要探查并清除頸胸交界處與頸部喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)，因此極易損傷該處的喉返神經(jīng)。然而喉返神經(jīng)損傷會(huì)造成患者的生活質(zhì)量的明顯下降，主要表現(xiàn)在說(shuō)話、吞咽功能和呼吸功能方面［19］。因本研究為回顧性分析，未能對(duì)患者術(shù)后的生活質(zhì)量情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析為不足之一，希望在今后工作中進(jìn)一步完善。三野組清掃淋巴結(jié)范圍廣，因此術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率可能較二野組高，但從我們的研究結(jié)果以及以往文獻(xiàn)資料顯示，術(shù)后并發(fā)癥并不能降低術(shù)后遠(yuǎn)期生存率［30］，SHAO 等［31］的研究也顯示雖然三野淋巴結(jié)清掃較二野淋巴結(jié)清掃有更高的術(shù)后并發(fā)癥，但并未造成術(shù)后總體生存的明顯下降。由此可見(jiàn)，雖然術(shù)后并發(fā)癥為影響胸中上段食管鱗癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，但三野淋巴結(jié)清掃給患者帶來(lái)了更佳的生存獲益，其原因與更徹底的淋巴結(jié)清掃、更準(zhǔn)確的術(shù)后病理分期、更有效的術(shù)后綜合治療及更低的局部復(fù)發(fā)有關(guān)。

綜上所述，三野淋巴結(jié)清掃術(shù)在胸中上段食管鱗癌患者的手術(shù)治療中是值得推廣的，但該術(shù)式手術(shù)范圍廣泛，因此潛在的術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)也較大，如何在提高手術(shù)治療效果的同時(shí)降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)是我們面臨的重大難題。臨床實(shí)際工作中，我們要熟知兩種術(shù)式的優(yōu)缺點(diǎn)，針對(duì)患者的病情給予個(gè)體化治療，最大化降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、提高治療效果。查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，目前針對(duì)于這方面的文獻(xiàn)大多是一些回顧性研究或Meta 分析，基本很少有前瞻性隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，在今后的學(xué)習(xí)工作中希望能夠進(jìn)一步加強(qiáng)此方面的研究。