田雨佳 韓巖峰 宋瑛世 徐靜波 劉巍*

1. 吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長(zhǎng)春 130021 2. 濱州市中醫(yī)醫(yī)院外科，山東 濱州 256613

骨質(zhì)疏松癥是最常見(jiàn)的骨病，其特征在于微結(jié)構(gòu)惡化，骨量低和骨脆性導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，已成為全世界的主要健康問(wèn)題[1]。據(jù)估計(jì)，骨質(zhì)疏松癥每年在美國(guó)造成150萬(wàn)例骨折； 在中國(guó)，截至2013年底，年齡在60歲及以上的人口約為20 234萬(wàn)人，面臨骨質(zhì)疏松癥相關(guān)骨折的風(fēng)險(xiǎn)較高；根據(jù)北京的人群研究，2002-2006年，50歲以上的髖部骨折發(fā)生率在女性中增加了58%，在男性中增加了49%[2]。骨質(zhì)疏松患者出現(xiàn)骨折時(shí)，對(duì)家庭及社會(huì)危害巨大，歐洲的研究表明歐盟每年約有新發(fā)350萬(wàn)的骨質(zhì)疏松骨折，高額的花費(fèi)及較高的死亡率使其成為繼心血管疾病之后又一種社會(huì)公害[3]。因此，一種合適有效的治療方法對(duì)治療骨質(zhì)疏松及降低骨折發(fā)生率顯得尤為重要。二膦酸鹽是目前臨床上使用最廣泛且最重要的抗骨吸收制劑，近年來(lái)許多大規(guī)模、多中心臨床試驗(yàn)證實(shí)了二膦酸鹽防治骨質(zhì)疏松癥的療效確切[4]，但是骨轉(zhuǎn)換率正?；蚪档驼卟唤ㄗh單獨(dú)或長(zhǎng)期用二膦酸鹽治療[5]。近年來(lái)的研究表明膠原蛋白占骨基質(zhì)體積的90%，對(duì)骨細(xì)胞成熟和礦化過(guò)程中起關(guān)鍵作用[6]，補(bǔ)充骨膠原肽可有效增加骨密度和改善骨代謝[7]。鑒于二膦酸鹽使用特點(diǎn)和膠原蛋白的重要性，本研究在日常的臨床工作中使用骨膠原肽聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療老年骨質(zhì)疏松癥，效果較好。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇 2013年3月至2015年8月在我院就診的老年骨質(zhì)疏松癥患者作為研究對(duì)象；共有138例納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡65～85歲；符合1998年WHO骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)：由DXA測(cè)定的下腰椎或股骨頸骨密度(bone mineral density，BMD)降低，骨密度T值≤-2.5的老年受試者；沒(méi)有任何嚴(yán)重慢性疾病或合并癥的診斷；穩(wěn)態(tài)體重和營(yíng)養(yǎng)；沒(méi)有營(yíng)養(yǎng)保健品或富含蛋白質(zhì)的補(bǔ)品的禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：上一年內(nèi)進(jìn)行藥物治療骨質(zhì)疏松癥患者；對(duì)膠原蛋白過(guò)敏；醫(yī)學(xué)或內(nèi)分泌誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥；過(guò)去5年內(nèi)患有惡性疾病；糖尿病I型或II型；由高蛋白負(fù)荷引起腎臟或肝臟疾?。蛔罱鼛字芤笾苿?dòng)。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組69例。治療組男性24例，女性45例；年齡(71.45±7.45)歲，身高(157.12±8.43)cm，體重(57.78±8.12) kg，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為(23.67±2.37) kg/m2；對(duì)照組男性21例，女性48例；年齡(71.33±8.13)歲，身高(156.87±8.12) cm，體重(58.11±8.08) kg，BMI為(23.45±2.29) kg/m2；兩組患者的性別、身高、年齡、體重及BMI經(jīng)過(guò)比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究方案經(jīng)我院倫理委員會(huì)討論通過(guò)，納入患者納入研究前均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

所有患者均給予鈣劑和維生素D作為骨質(zhì)疏松癥的基礎(chǔ)治療。治療組給予阿侖膦酸鈉片(杭州默沙東制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 J20130085，規(guī)格：70 mg)1周1片。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上添加海洋魚(yú)骨膠原肽(廣東澤航大健康產(chǎn)業(yè)園有限公司生產(chǎn)，國(guó)食健字G20110376)每天一次，每次 6 g。兩組療程均為12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

比較患者治療前和治療后12個(gè)月腰椎正位(L1-L4)和左股骨頸的BMD和血鈣、血磷、骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)和抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(tartrate-resistant acid phosphatase-5b，TRAP-5b)含量的變化情況。采用美國(guó)諾蘭德公司生產(chǎn)的XR-600雙能X線骨密度儀分別于所有患者治療前和治療12 個(gè)月測(cè)量患者腰椎正位(L1-L4)和左股骨頸的BMD。同時(shí)對(duì)患者治療療效進(jìn)行評(píng)定：顯效：BMD較前增加2%以上。有效：BMD較前增加1%～2%。無(wú)效：相關(guān)臨床癥狀、體征和相關(guān)檢查指標(biāo)均沒(méi)有改善。采用日本Olympus Au600全自動(dòng)化生化儀分別于治療前和治療12個(gè)月測(cè)定血清血鈣和血磷的含量：I型膠原的氨基末端前肽(P1NP)作為骨形成的指標(biāo)，而測(cè)量I型膠原的C-末端肽(CTX-1)作為骨吸收的標(biāo)志物；體外酶免疫測(cè)定用于CTX -1(Blue Gene Biotech.，Shanghai，China)和P1NP(Cloud-Clone Corp.，Houston，TX，USA)的定量分析。通過(guò)比較研究結(jié)束時(shí)血漿樣品中水平與研究開(kāi)始時(shí)記錄的水平計(jì)算骨轉(zhuǎn)換率。根據(jù)相應(yīng)的使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行ELISA測(cè)試，測(cè)試的靈敏度分別表示為12.5 ng/mL和0.91 ng/mL。同時(shí)記錄治療期間兩組出現(xiàn)的不良反應(yīng)如肌肉酸痛、皮疹、疲勞、腹瀉、惡心嘔吐等情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。骨密度和各項(xiàng)骨代謝指標(biāo)的比較應(yīng)用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；兩組患者之間的相應(yīng)指標(biāo)比較應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療12個(gè)月后，2組患者腰椎和股骨頸的BMD 均明顯高于治療前，且治療組患者均明顯高于對(duì)照組治療12個(gè)月后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表1)。治療12個(gè)月后，兩組患者血清磷、鈣、P1NP及CTX -1都有不同程度的改變，和治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；和對(duì)照組比較，治療組骨代謝指標(biāo)改變更為明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表2)。治療結(jié)束時(shí)，治療組顯效28例，有效37例，無(wú)效4例，總有效率為 94.20%；對(duì)照組顯效21例，有效34例，無(wú)效14例，總有效率為79.71%，兩組患者總有效率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。而隨訪期間所有患者均未發(fā)現(xiàn)明顯的肌肉酸痛、皮疹、胃腸道癥狀等藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

組別腰椎正位(L1-L4) BMD左股骨頸 BMD治療組 治療前0.681±0.0680.621±0.076 治療后0.733±0.069?#0.646±0.076?#對(duì)照組 治療前0.680±0.0760.620±0.072 治療后0.713±0.068?0.637±0.076?

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05。

組別血磷(mmol/L)血鈣(mmol/L)P1NP(ng/mL)CTX-1(ng/mL)治療組 治療前2.21±0.251.55±0.32 32.85±13.000.97±0.31 治療后1.43±0.35?#1.78±0.36?#39.12±23.70?#0.76±0.28?#對(duì)照組 治療前2.24±0.261.57±0.38 33.88±15.000.96±0.33 治療后1.67±0.43?1.95±0.36?34.43±21.23?0.64±0.26?

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05。

3 討論

這項(xiàng)隨機(jī)病例對(duì)照研究的老年骨質(zhì)疏松的主要結(jié)果是骨膠原肽顯著增加了腰椎和股骨頸的BMD，同時(shí)顯著改善骨轉(zhuǎn)換速度。和對(duì)照組比較，治療組受試者的腰椎骨密度和股骨頸骨密度增加更為明顯，這表明與骨膠原肽[8]有助于輔助抗骨質(zhì)疏松藥物升高骨密度的效果。骨膠原肽攝入的合成代謝作用也通過(guò)骨形成生物標(biāo)志物P1NP水平顯著增加得到證實(shí)；同時(shí)在兩組中，在12個(gè)月的治療后可以檢測(cè)到CTX-1的骨降解指標(biāo)水平的顯著降低。據(jù)筆者所知，只有少量的研究調(diào)查了骨膠原肽對(duì)人體骨代謝標(biāo)志物和骨密度的影響。在一項(xiàng)研究中，首先研究了骨膠原肽的作用[9]，作者測(cè)量了尿吡啶啉交聯(lián)，并從他們的結(jié)果中提出，降鈣素增加膠原肽對(duì)抑制骨膠原分解具有更大的影響。另一項(xiàng)調(diào)查，使用膠原+鈣+維生素D的補(bǔ)充劑，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充膠原組的BMD損失明顯低于僅含鈣+維生素D的組[10]。本研究首次證實(shí)了其對(duì)中國(guó)漢族老年人同樣有效。

老年骨質(zhì)疏松癥的防治近年來(lái)已成為中老年保健迫切需要解決的重大問(wèn)題。國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查2005-2010年和2010年美國(guó)人口普查人口計(jì)數(shù)報(bào)告顯示，50歲及以上的美國(guó)人口中骨質(zhì)疏松癥的患病率為10.3%，這意味著2010年美國(guó)約有1 020萬(wàn)老年人患有骨質(zhì)疏松癥[11]。面對(duì)國(guó)內(nèi)龐大的人口，迫切需要確定有效的治療方案，以盡量減少這種疾病的身體和經(jīng)濟(jì)后果。阿侖膦酸鹽是一種雙膦酸鹽，通過(guò)抑制破骨細(xì)胞活性來(lái)調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換，該藥物廣泛用于治療骨質(zhì)疏松癥。目前的證據(jù)表明阿侖膦酸鈉可以顯著降低骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后婦女椎體，非椎體和髖部骨折和骨質(zhì)疏松癥男性椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)的療效[12-13]。據(jù)報(bào)道，阿侖膦酸鈉可以顯著改善絕經(jīng)后女性患者的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(尿脫氧吡啶啉和NTX和血清骨特異性ALP)和腰椎骨密度和全髖骨密度，其中腰椎BMD的提高較全髖骨密度提高更為顯著[12-13]。本研究表明阿侖膦酸鈉使用一年可以顯著提高老年骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度及降低骨折發(fā)病率的方法，且能改善老年患者出現(xiàn)骨代謝異常。

骨膠原肽富含人體所需的多種氨基酸，是膠原或明膠經(jīng)蛋白酶降解產(chǎn)物，具有較高的消化吸收性及安全性，近年來(lái)其在骨關(guān)節(jié)方面的應(yīng)用已受到越來(lái)越多的關(guān)注[14]，臨床研究證實(shí)了骨膠原肽有效緩解關(guān)節(jié)疼痛及關(guān)節(jié)功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)[15]?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)證明了膠原肽可以抑制去卵巢大鼠的骨丟失[16]，增加了骨骼的有機(jī)成分，改善了骨代謝以及骨微結(jié)構(gòu)[10-12]，并增強(qiáng)了椎體的生物力學(xué)強(qiáng)度[17]。此外，補(bǔ)充膠原肽與降鈣素聯(lián)合應(yīng)用對(duì)絕經(jīng)后婦女有積極作用[9]，與安慰劑治療相比，補(bǔ)充膠原蛋白肽導(dǎo)致骨膠原分解產(chǎn)物排泄的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著降低；此外，膠原肽治療的效果在最后一次給藥后持續(xù)至少3個(gè)月，表明膠原肽治療具有合成代謝作用。

本研究同時(shí)證實(shí)了骨膠原肽與阿侖膦酸鈉聯(lián)合服用可以有效增加老年患者的骨密度，同時(shí)增加阿侖膦酸鈉治療骨質(zhì)疏松的有效率。骨重建的生化標(biāo)志物20多年來(lái)作為代謝性骨病患者評(píng)估的有用工具，與其他的技術(shù)相比，它們是安全的、非侵入性的、相對(duì)便宜且易于執(zhí)行的。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物與其他骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)因素相結(jié)合，可用于定義骨折風(fēng)險(xiǎn)和干預(yù)閾值。低骨量婦女骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物是骨折危險(xiǎn)性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，椎體骨折與骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物濃度直接相關(guān)，與椎體BMD呈負(fù)相關(guān)，其中P1NP及CTX-1是最常用的指標(biāo)[18-19]。本研究結(jié)果表明，治療組患者的血清P1NP及CTX-1與對(duì)照組相比改變更為明顯，提示骨形成增加，骨代謝加強(qiáng)，同時(shí)抑制破骨，抑制骨吸收。骨膠原肽與阿侖膦酸鈉聯(lián)合服用能顯著抑制對(duì)照組患者的CTX-1含量，單獨(dú)服用阿侖膦酸鈉盡管抑制CTX-1含量，但是沒(méi)有顯著的P1NP促進(jìn)效應(yīng)，表明骨膠原肽與阿侖膦酸鈉對(duì)老年患者的骨代謝加強(qiáng)具有促進(jìn)效應(yīng)。

綜上所述，骨膠原肽聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療老年骨質(zhì)疏松癥具有較好的臨床療效，可有效增加BMD及改善骨代謝指標(biāo)，降低血清CTX-1水平，且不增加不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上增加治療有效率，具有一定的臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。