徐夢(mèng)嬌 李昊翔 于淑萍 袁婧 丁藝 袁國(guó)躍 王東 尹衛(wèi) 陳圣杰 楊玲

江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，江蘇 鎮(zhèn)江 212000

骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)是以骨量減少，易發(fā)生骨折為特征的全身性代謝性骨骼疾病。糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，其中90%是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)。研究顯示，T2DM患者骨質(zhì)疏松及骨折的發(fā)生率顯著高于非糖尿病患者[1-2]，越來越多的臨床工作者開始重視糖尿病骨質(zhì)疏松癥的研究。近來多有關(guān)于脂肪因子與骨代謝平衡的研究報(bào)道，Betatrophin作為新發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，之前的研究多關(guān)注其對(duì)糖脂代謝的調(diào)控[3-5]。近來發(fā)現(xiàn)，Betatrophin與糖尿病腎病、甲狀腺功能異常等多種與骨質(zhì)疏松相關(guān)的疾病存在密切聯(lián)系[6-7]。目前，國(guó)內(nèi)外有關(guān)血清Betatrophin與骨密度(bone mineral density，BMD)的研究尚未見報(bào)道。本研究通過分析血清Betatrophin水平與BMD的關(guān)系，探討B(tài)etatrophin在骨質(zhì)疏松癥發(fā)生發(fā)展中的作用。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2016年6月至2017年12月在我院住院的T2DM患者95例(其中男性54例，女性41例)，年齡在37～92歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

T2DM的診斷符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。骨質(zhì)疏松癥的診斷依據(jù)1994年WHO推薦的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行劃分。依據(jù)T值來確定骨量狀態(tài)：T值>-1為骨量正常；-2.5

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

BMD測(cè)定：采用雙能X線骨密度儀檢測(cè)腰椎1～4(L1-L4)、股骨頸(femoral neck, FN)及全髖(total hip, TH)部位BMD；血清Betatrophin水平測(cè)定：用ELISA 法(武漢伊艾博科技有限公司)檢測(cè)血清Betatrophin水平。所有患者在試驗(yàn)前一晚禁食、禁水8～10 h，第2日空腹?fàn)顟B(tài)下行75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)及胰島素釋放試驗(yàn)。用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)血糖水平；高效液相層析法檢測(cè)糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)水平；化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血漿胰島素、血清游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)及血清促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)水平；酶法檢測(cè)血肌酐(serum creatinine，SCr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、甘油三酯(total triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)及低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)水平；免疫比濁法檢測(cè)24 h尿白蛋白水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 各組一般臨床資料及血清Betatrophin水平的比較

與骨量正常組相比，骨量異常組年齡更大、糖尿病病程更長(zhǎng)、血肌酐水平升高、Betatrophin水平增高(P<0.05)；兩組間性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、收縮壓、舒張壓、TG、LDL、TC、HDL、空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c、空腹胰島素、空腹C肽、BUN、24 h尿白蛋白、FT3、FT4及TSH比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

2.2 不同部位骨密度與Betatrophin的相關(guān)性分析

相關(guān)分析顯示，T2DM患者血清Betatrophin水平與SCr、BUN及24 h尿白蛋白呈正相關(guān)(P<0.05)；血清Betatrophin水平與股骨頸及全髖兩部位BMD以及血清FT3水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)(表2)。

2.3 血清Betatrophin水平三分位分組BMD異常發(fā)生率比較

本研究共納入受試者95例，根據(jù)血清Betatrophin水平由低到高將受試對(duì)象分為組1、組2、組3三組，每組分別為31例、32例、32例，三組BMD異常發(fā)生率所占的比例分別為38.7%、53.1%、62.5%，提示隨著血清Betatrophin水平升高，BMD異常的風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高(見圖1)。

3 討論

骨質(zhì)疏松和T2DM通常被認(rèn)為是兩個(gè)獨(dú)立存在的疾病，但目前許多研究表明與非T2DM人群相比，T2DM人群發(fā)生骨質(zhì)疏松及骨折的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[8-10]。Betatrophin是一種新發(fā)現(xiàn)的分泌型蛋白，在人體內(nèi)主要由肝臟和白色脂肪組織表達(dá)。隨著血脂異常相關(guān)代謝紊亂及胰島素抵抗越來越多地被人們關(guān)注，Betatrophin對(duì)糖脂代謝的調(diào)節(jié)引起了許多學(xué)者的重視。迄今多項(xiàng)研究表明，與正常對(duì)照組相比，T2DM患者血清Betatrophin水平顯著升高[3-5]。近來研究表明，血清Betatrophin與糖尿病腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變等糖尿病并發(fā)癥有一定的相關(guān)性[11-12]。

表1兩組間臨床指標(biāo)及血清Betatrophin水平比較

Table1Comparison of clinical parameters and serum betatrophin levels between the two groups

注：與骨量正常組比較，*P<0.05，**P<0.01。

表2血清Betatrophin水平與不同部位BMD及代謝指標(biāo)間的相關(guān)性分析

Table2Correlation analysis of BMD of different sites and metabolic index with betatrophin

指標(biāo)r值P值腰椎L1-L4 BMD/(g/cm2)-0.0410.693股骨頸BMD/(g/cm2)-0.2380.020?全髖BMD/(g/cm2)-0.2080.047?SCr/(μmol/L)0.220.037?BUN/(mmol/L)0.2960.004??24 h尿白蛋白/(mg/24 h)0.2440.031?FT3/(μmol/L)-0.2450.017?FT4/(μmol/L)-0.0240.820TSH/(mIU/mL)0.0950.363

注：*P<0.05，**P<0.01。

圖1 三分位分組骨密度異常發(fā)生率比較Fig.1 Comparison of incidence of abnormal bone mineral density between the three subgroups

本研究選取BMD不同的T2DM患者為研究對(duì)象，兩組間糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，排除了糖脂代謝差異對(duì)血清Betatrophin水平的影響，結(jié)果顯示，與骨量正常組相比，骨量異常組血清Betatrophin水平明顯升高(P<0.05)。由此推測(cè)Betatrophin與T2DM患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。T2DM除引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)等代謝紊亂外，還會(huì)引起骨代謝紊亂，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。一項(xiàng)對(duì)新診斷T2DM患者血清Betatrophin水平的研究顯示，Betatrophin與骨代謝指標(biāo)骨鈣素、甲狀旁腺激素、尿脫氧吡啶啉/尿肌酐存在顯著相關(guān)性[13]，劉師偉等[14]研究顯示，多囊卵巢綜合癥患者血清Betatrophin水平與25羥基維生素D3及Ca2+呈正相關(guān)，說明對(duì)T2DM患者血清Betatrophin水平進(jìn)行調(diào)節(jié)會(huì)影響骨代謝指標(biāo)。因此，筆者推測(cè)血清Betatrophin是通過對(duì)骨代謝指標(biāo)的影響而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

骨質(zhì)疏松的病因復(fù)雜多樣，多種疾病都可導(dǎo)致其發(fā)病，甲狀腺激素分泌異?？蓪?dǎo)致骨質(zhì)疏松，本研究結(jié)果顯示Betatrophin與血清FT3呈負(fù)相關(guān)，與Han等[7]的研究結(jié)果相一致，推測(cè)血清Betatrophin參與了甲狀腺功能紊亂的發(fā)生發(fā)展。

糖尿病腎病患者由于破環(huán)了骨骼間的鈣、磷代謝狀態(tài)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，本研究顯示T2DM患者骨量異常組血肌酐水平升高，且血清Betatrophin與血肌酐、血尿素氮及24 h尿白蛋白呈正相關(guān)，由此推測(cè)Betatrophin與糖尿病腎病有一定的相關(guān)性。Betatrophin還參與了妊娠、多囊卵巢綜合癥等與骨質(zhì)疏松相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展[15-16]。另外，本研究結(jié)果顯示血清Betatrophin水平與股骨頸及全髖兩個(gè)部位BMD呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，而與腰椎1～4部位BMD無(wú)明顯相關(guān)性。近來有研究表明，T2DM男性患者的骨量減少首先發(fā)生在股骨頸以及華氏三角，當(dāng)這兩部位發(fā)展為骨質(zhì)疏松時(shí)，腰椎及全身才會(huì)出現(xiàn)骨密度降低[17]，結(jié)合本實(shí)驗(yàn)結(jié)果推測(cè)股骨頸及全髖部位BMD變化相對(duì)較敏感。

除了糖尿病本身所致代謝紊亂外，糖尿病患者的BMD也受性別、年齡、病程、并發(fā)癥等因素的影響。本研究表明，骨量異常組的病程較長(zhǎng)、年齡較大，提示糖尿病病程的增加及年齡的增大可導(dǎo)致骨量丟失，這與之前研究結(jié)果相一致[18-19]，因此糖尿病患者尤其是高齡患者，應(yīng)嚴(yán)格控制血糖，定期監(jiān)測(cè)BMD，積極干預(yù)，預(yù)防糖尿病骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

綜上所述，T2DM患者BMD正常組與BMD異常組血清Betatrophin水平存在顯著差異，提示血清Betatrophin可能參與了糖尿病骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展，對(duì)該指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)可為糖尿病骨質(zhì)疏松癥的防治提供新的臨床依據(jù)。但由于臨床研究的局限性，Betatrophin參與糖尿病骨質(zhì)疏松的確切機(jī)制仍需進(jìn)一步研究闡明。