鞏曉文 鳳思苑 崔 壯△ 高 靜 李長平 劉媛媛 劉 寅 馬 駿

【提 要】 目的 采用梯度提升機(jī)與隨機(jī)森林法對在天津市胸科醫(yī)院行CABG手術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)缺血性癥狀的患者是否會發(fā)生SVGD進(jìn)行預(yù)測，并評價(jià)兩種模型的分類性能。方法 將606例研究對象按7：3比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集和測試集進(jìn)行模型訓(xùn)練和測試。用NRI和IDI評價(jià)兩種集成算法對CART基分類器的提升程度，并采用診斷試驗(yàn)評價(jià)指標(biāo)對模型的分類性能進(jìn)行評價(jià)。結(jié)果 以CART基分類器為參照，梯度提升機(jī)的NRI和IDI分別為0.31和0.15，而隨機(jī)森林NRI和IDI分別為0.08和0.08。在測試集上GBM的AUC和ACC分別為0.89和0.83高于RF 0.80和0.73。二者篩選出的最重要的5個(gè)臨床指標(biāo)相同，依次為橋齡、左室舒張期徑長、VLDL、隱靜脈橋支數(shù)和心臟病類型。結(jié)論 梯度提升機(jī)和隨機(jī)森林法均能提升基分類器的分類性能，且前者優(yōu)于后者。梯度提升機(jī)比隨機(jī)森林有更好的泛化能力，更適合對外部數(shù)據(jù)的分類預(yù)測。

隱靜脈移植血管(saphenous vein graft，SVG)解剖部位表淺，且有足夠的長度，因此常被用作冠脈動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)的搭橋血管，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[1]，SVG被廣泛應(yīng)用到約70%的CABG中。然而，隱靜脈移植血管疾病(saphenous vein graft disease，SVGD)是臨床上面臨的一大難題。CABG術(shù)后1個(gè)月約10%的SVG發(fā)生閉塞性病變；術(shù)后1年約20%的SVG發(fā)生慢性阻塞性病變；術(shù)后5～10年內(nèi)約25%～50%的SVG發(fā)生狹窄或者閉塞性病變；而10年后約50%的SVG發(fā)生閉塞病變，未閉塞的SVG也發(fā)生嚴(yán)重的彌漫性狹窄病變。行CABG手術(shù)患者往往因?yàn)閺?fù)發(fā)缺血性癥狀而再入院進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影(coronary arteriography，CAG)等相關(guān)檢查，由此造成了較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

隨著計(jì)算機(jī)性能的提升，boosting和bagging等集成算法相繼出現(xiàn)，其中boosting算法的典型代表是Adaboost和梯度提升機(jī)(gradient boosting machine，GBM)，bagging算法的典型代表是隨機(jī)森林(random forest，RF)[2]。本文選取了RF和GBM兩種模型對CABG術(shù)后患者是否發(fā)生靜脈移植血管病變進(jìn)行分類預(yù)測，以期幫助臨床醫(yī)生對病人進(jìn)行早期風(fēng)險(xiǎn)管理。同時(shí)比較二者對CART基分類器性能的提升程度，并用一系列診斷試驗(yàn)指標(biāo)來評價(jià)兩種模型的分類預(yù)測性能。

對象與方法

1.研究對象

本研究收集了在2015年3月至2017年12月期間，在天津市胸科醫(yī)院行CABG手術(shù)，由于出現(xiàn)復(fù)發(fā)性缺血性癥狀而再入院的863名患者的數(shù)據(jù)。SVGD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)CAG檢查患者至少有1個(gè)SVG出現(xiàn)顯著的狹窄(狹窄程度≥50%)。納入標(biāo)準(zhǔn)：CABG術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)性缺血性癥狀而再入院檢查的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重瓣膜病、急性代償失調(diào)性心衰、惡性腫瘤、腎或肝功能缺陷、急性或慢性感染和/或炎癥、貧血、血液疾病或慢性阻塞性肺病。最終有606例患者符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)。本研究收集的數(shù)據(jù)包括患者的人口學(xué)信息、并發(fā)癥、家族史、CABG前血管造影/PCI資料、以及再入院時(shí)的臨床、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。

2.研究方法

(1)基本原理

梯度提升機(jī)基本原理：Friedman[3]在1999年提出梯度提升模型，它的基本思想是每一次新的迭代都是為了減少上一次迭代的殘差，使模型沿著殘差減小最快的方向進(jìn)行，由此產(chǎn)生一系列弱分類器，每個(gè)弱分類器都是一棵二叉樹，最終將這些弱分類器組合形成能使損失函數(shù)達(dá)到極小的模型。為了避免模型學(xué)習(xí)太快出現(xiàn)過擬合(over-fitting)，因此模型引入收縮性參數(shù)(shrinkage)，該參數(shù)越小，模型學(xué)習(xí)越“充分”，但同時(shí)會帶來模型的時(shí)間復(fù)雜度增加的問題[4]。在梯度提升機(jī)中，每棵樹之間的關(guān)系是垂直且相關(guān)的。

隨機(jī)森林基本原理：隨機(jī)森林是基于大量決策樹集成的分類或回歸算法，所謂“隨機(jī)”包含兩層含義：一是樣本的隨機(jī)，通過Bootstrap抽樣隨機(jī)抽取樣本，二是變量的隨機(jī)，即每個(gè)節(jié)點(diǎn)只選取部分特征進(jìn)行分裂[5]。在分類問題時(shí)，所有擬合的樹通過“投票”決定該觀測所屬的類別。在隨機(jī)森林中，每棵樹之間的關(guān)系是獨(dú)立且平行的。

(2)模型評價(jià)方法

表1簡要描述了本研究用于模型分類性能評價(jià)的8個(gè)指標(biāo)的意義及計(jì)算公式[6]。其中，TP、FP、TN和FN分別代表混淆矩陣中的真陽性、假陽性、真陰性和假陰性例數(shù)。準(zhǔn)確率、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值是評價(jià)模型分類效果的單一指標(biāo)，而ROC曲線下面積(AUC)、幾何均值和F1得分為模型評價(jià)分類效果的綜合指標(biāo)。此外，本研究使用重分類改善指數(shù)(net reclassification improvement，NRI)和綜合判別改善指數(shù)(integrated discrimination improvement，IDI)來比較梯度提升機(jī)和隨機(jī)森林作為集成算法對單分類器(以CART為參照)性能的改善程度[7-8]。

表1 分類模型常用的評價(jià)指標(biāo)

(3)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究定性資料用頻數(shù)(構(gòu)成比)描述，定量資料用M(Q1，Q3)表示。對定性和定量資料分別采用卡方檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。采用有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或臨床意義的指標(biāo)構(gòu)建模型。分別使用R 3.4.4中的rpart，gbm和randomForest軟件包實(shí)現(xiàn)CART，GBM隨機(jī)森林三種模型。

結(jié) 果

1.一般情況及單因素分析

將研究對象按7∶3比例隨機(jī)分成訓(xùn)練集合測試集，分別對收集的臨床指標(biāo)進(jìn)行單因素分析。表2僅展示了單因素分析有意義或認(rèn)為有臨床意義的指標(biāo)，即：橋齡、左室舒張期徑長、VLDL、LP(a)、左室射血分?jǐn)?shù)、心臟病類型、原位病變血管支數(shù)和隱靜脈橋支數(shù)，這些指標(biāo)將用于模型構(gòu)建。

2.CART決策樹模型

通過10折交叉驗(yàn)證進(jìn)行確定最優(yōu)復(fù)雜度參數(shù)(CP=0.02)，并進(jìn)行剪枝。最終模型納入四個(gè)指標(biāo)，分別為左室舒張期徑長、橋齡、左室射血分?jǐn)?shù)和VLDL，出現(xiàn)如下三種情況可判定為SVGD：①左室舒張期徑長≥52.50mm。②左室舒張期徑長<52.50mm，橋齡≥5.5年，VLDL≥0.38mmol/L。③左室舒張期徑長<52.50mm，橋齡<5.5年，左室射血分?jǐn)?shù)<57.50%。其余情況判定為非SVGD。詳見表3。

3.梯度提升機(jī)模型

表2 建模指標(biāo)在非SVGD和SVGD人群中的分布

*：定量資料用M(Q1，Q3)表示，定性資料用n(%)表示。

表3 CART決策樹結(jié)果

*：CART決策樹的預(yù)測結(jié)果

圖1 GBM和RF中各指標(biāo)的相對重要性

4.隨機(jī)森林模型

根據(jù)是否為SVGD這一變量進(jìn)行分層bootstrap有放回抽樣，每次分裂時(shí)候選變量的個(gè)數(shù)(mtry)為總變量目的開方。結(jié)合袋外誤差調(diào)整模型參數(shù)，最終選擇葉節(jié)點(diǎn)的例數(shù)(nodesize)為15，樹的數(shù)目(ntree)為500。與梯度提升機(jī)類似，用Gini不純性的平均下降值衡量變量的相對重要排序。結(jié)果如圖1所示。

5.模型分類效果對比

NRI和IDI兩個(gè)指標(biāo)定量的給出GBM和RF對CART基分類器的提升程度。通過bootstrap法得到表1中各指標(biāo)的點(diǎn)估計(jì)值及95%CI。為了方便比較將CART基分類器的結(jié)果也展示在內(nèi)。就訓(xùn)練集而言，RF模型的ACC、SE、SP、PPV、NPV、AUC、G-mean和F1-score稍高于GBM。但在訓(xùn)練集上，GBM分類效果優(yōu)于CART和RF。結(jié)果詳見表4。

討 論

上述模型結(jié)果表明，橋齡、左室舒張期徑長、VLDL、隱靜脈橋支數(shù)和心臟病類型這五個(gè)指標(biāo)對于預(yù)測判斷患者是否為SVGD重要的臨床意義。且橋齡越大、左室舒張期徑長越長、VLDL越高、隱靜脈橋支數(shù)越多越有可能發(fā)生SVGD，且心臟病類型為ACS的患者更容易發(fā)生SVGD。國內(nèi)李麗[11]等一項(xiàng)關(guān)于2010-2015年92例CABG術(shù)后癥狀復(fù)發(fā)而再入院檢查研究結(jié)果表明，SVGD與冠心病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素?zé)o明顯關(guān)聯(lián)，這一結(jié)論與本研究的結(jié)果基本一致。國外有研究表明橋齡是SVGD發(fā)生的危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果一致[12]。此外，有研究初步發(fā)現(xiàn)了許多潛在的SVGD的生物標(biāo)志物如淋巴單核細(xì)胞比、維生素D、血小板比積、IL-6、CRP等[13]，本研究尚未發(fā)現(xiàn)此結(jié)果，這些危險(xiǎn)因素及生物標(biāo)志物能夠用于中國人群SVGD仍需要進(jìn)一步研究。

表4 CART，GBM與RF分類效果對比

*：NRI和IDI均以CART基分類器為參照計(jì)算，大于0表示正提升，小于0表示負(fù)提升。

CART決策樹作為一種基學(xué)習(xí)器，其學(xué)習(xí)能力比較弱，為此一系列集成算法如隨機(jī)森林和梯度提升機(jī)相繼出現(xiàn)。Sotiris K一項(xiàng)關(guān)于集成算法性能的研究納入了34個(gè)不同數(shù)據(jù)集，當(dāng)以決策樹作為基分類器時(shí)，boosting算法在19個(gè)數(shù)據(jù)集上準(zhǔn)確率高于bagging算法[14]。劉玉堯利用梯度提升算法建立了早期腫瘤發(fā)生的預(yù)測模型，并發(fā)現(xiàn)其預(yù)測性能優(yōu)于隨機(jī)森林[15]。這提示兩種算法性能可能與具體應(yīng)用場景有關(guān)。在本研究中，RF和GBM均可改善CART的分類性能，且在測試集上GBM優(yōu)于RF。GBM在測試集上的表現(xiàn)與訓(xùn)練集相差無幾，表明GBM有更好的泛化能力，這可能與GBM算法內(nèi)部設(shè)置學(xué)習(xí)率來避免模型過擬合有關(guān)。而RF雖然在訓(xùn)練集上表現(xiàn)略好于GBM，但在更具有推廣意義的測試集上遜色于GBM。SVGD是臨床上面臨的一大難題，本文旨在通過機(jī)器學(xué)習(xí)算法對曾行CABG的患者是否會發(fā)生SVGD進(jìn)行分類預(yù)測，從而協(xié)助臨床醫(yī)生進(jìn)行早期干預(yù)。通過研究發(fā)現(xiàn)GBM的分類性能優(yōu)于RF。本研究的局限在于樣本例數(shù)相對較少，且納入的研究對象是出現(xiàn)復(fù)發(fā)缺血性癥狀如胸痛進(jìn)而到醫(yī)院進(jìn)一步檢查的患者。今后仍需更大的樣本來驗(yàn)證結(jié)果的外推性?？傊珿BM為SVGD的分類預(yù)測開拓了新的思路，其優(yōu)良的預(yù)測性能可為臨床決策提供有價(jià)值的信息。