毛彥娜

自身免疫性溶血性貧血（AIHA）系體內(nèi)B淋巴細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)紊亂，產(chǎn)生自身抗體和（或）補(bǔ)體，并結(jié)合于紅細(xì)胞膜上，致紅細(xì)胞破壞加速而引起的一組溶血性難治性貧血。AIHA癥狀重，病程遷延，病死率高，治療目標(biāo)是迅速控制溶血［1-3］。利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，與CD20+細(xì)胞結(jié)合后通過抗體依賴的細(xì)胞毒作用、補(bǔ)體激活及凋亡途徑導(dǎo)致細(xì)胞死亡［4-5］。利妥昔單抗治療成人原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）、AIHA及Evans綜合征安全有效，但利妥昔單抗在嬰兒患者應(yīng)用少，國內(nèi)外報道少見［6-7］；其在嬰兒患者中的最適劑量、有效性及安全性尚不明確。筆者用利妥昔單抗治療了5例激素及丙球治療無效的難治性AIHA病兒，并觀察治療療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析鄭州兒童醫(yī)院2015年10月至2016年12月收治的5例AIHA病兒。年齡范圍為3～11月（中位年齡7月），其中男4例，女1例。AIHA病兒均經(jīng)激素及丙種球蛋白治療無效。所有病兒治療前均經(jīng)其監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署同意書。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 治療方法利妥昔單抗（美羅華，上海羅氏制藥有限公司，生產(chǎn)批號2015）：375 mg/m2，1次/周，共4次。為防止過敏反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)用利妥昔單抗時另一靜脈通路予以甲沷尼龍，2 mg/kg，先于利妥昔單抗30 min并與利妥昔單抗同步應(yīng)用。利妥昔單抗用后1天予以丙種球白5.0 g治療，1次/周，共4次。4次利妥昔單抗應(yīng)用后，口服強(qiáng)的松1 mg·kg-1·d-1，每周復(fù)查血常規(guī)逐漸減量，并予以丙種球蛋白5.0克/次/月，共4次。

1.3 療效評估5例病兒均定期監(jiān)測血細(xì)胞及網(wǎng)織紅細(xì)胞變化、定期復(fù)查Coomb’s試驗及淋巴細(xì)胞亞群。隨訪時間為疾病開始治療至治療后12個月。療效標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）是指臨床癥狀完全消失，血紅蛋白、膽紅素正常。

2 結(jié)果

5例病兒應(yīng)用利妥昔單抗治療后均有效，其中4例隨訪至第12個月均獲持續(xù)完全緩解（CCR），1例于治療后第16周因嚴(yán)重的肺部感染治療無效死亡（此例病兒治療期間行基因測序提示有免疫缺陷）。應(yīng)用利妥昔單抗治療的起效時間范圍為5～10周，中位時間7周。3例病兒Coomb’s試驗于治療12周時轉(zhuǎn)陰，另1例隨訪至16周時轉(zhuǎn)陰，1例因死亡未繼續(xù)監(jiān)測。淋巴細(xì)胞亞群中的B淋巴細(xì)胞數(shù)均于治療1周后降至0，2例隨訪至6月時恢復(fù)至5%左右，4例至9月時均恢復(fù)正常，1例因死亡無法持續(xù)隨訪。

5例病兒對利妥昔單抗耐受較好，1例病兒于第1次應(yīng)用30 min左右出現(xiàn)發(fā)熱予以口服退熱藥后降至正常，5例病兒均未出現(xiàn)惡心、嘔吐及皮疹情況。5例病兒的初始治療時情況及治療效果見表1。

表1 自身免疫性溶血性貧血病兒5例初始治療時情況及治療效果

3 討論

AIHA可發(fā)生于任何年齡，嬰兒期發(fā)病率低，常急性起病，臨床表現(xiàn)為重度貧血，可伴有寒戰(zhàn)、高熱、嘔吐和腹瀉，嚴(yán)重時出現(xiàn)休克、昏迷。既往報道兒童繼發(fā)性AIHA多于原發(fā)性AIHA［8］，因此本文5例病兒均行基因測序除外先天性溶血性疾病及免疫缺陷病，結(jié)果提示1例病兒行基因測序提示有免疫缺陷病。糖皮質(zhì)激素及丙種球蛋白是治療AIHA的首選一線藥物，AIHA對糖皮質(zhì)激素及丙種球蛋白的總體有效率為80%左右［9-10］，但仍有部分病兒對一線藥物治療無效或依賴較大劑量糖皮質(zhì)激素，或需要長期免疫抑制治療，治療相關(guān)不良反應(yīng)多。

利妥昔單抗是一種嵌合的抗CD20單克隆抗體，能直接與B淋巴細(xì)胞膜表面CD20結(jié)合，抑制B細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)其凋亡，從而清除B細(xì)胞，抑制自身免疫抗體的形成。另一方面，利妥昔單抗-IgG分子與B淋巴細(xì)胞形成的免疫復(fù)合物減少效應(yīng)細(xì)胞對紅細(xì)胞的破壞。本文5例病兒應(yīng)用利妥昔單抗治療1周后均出現(xiàn)B淋巴細(xì)胞數(shù)目的下降，2例病兒于用藥后6月開始回升，4例隨訪至9月時均可恢復(fù)。為預(yù)防因B淋巴細(xì)胞降低引起嚴(yán)重感染，此5例病兒均予以小劑量丙種球蛋白減少感染的發(fā)生率。本組資料結(jié)果顯示5例病兒均治療有效，即臨床癥狀消失、血紅蛋白于90 g/L以上、膽紅素及網(wǎng)織紅細(xì)胞下降至正常，4例持續(xù)完全緩解，1例死亡（因免疫缺陷合并嚴(yán)重肺部感染）；未見皮疹、惡心、嘔吐及嚴(yán)重的過敏癥狀，提示利妥昔單抗治療耐受良好。

綜上所述，利妥昔單抗初步嘗試用于治療嬰兒難治性AIHA是安全有效的，可作為一種新的治療方式。治療過程中注意預(yù)防急性輸注反應(yīng)，治療后注意監(jiān)測血常規(guī)、淋巴細(xì)胞亞群及血清免疫球蛋白定量的恢復(fù)情況。在B淋巴細(xì)胞數(shù)于治療6個月恢復(fù)后，溶血是否再次復(fù)發(fā)、是否需要繼續(xù)維持治療、維持治療時間、遠(yuǎn)期療效及安全性仍需進(jìn)一步研究。