宋武，劉盛，鄧隆，朱家德，王海蘋，宋云虎

肺動脈肉瘤是一種起源于肺動脈內(nèi)膜，發(fā)病率極低（0.001%～0.03%）且認(rèn)識有限的疾病[1-2]。自1923 年Mandelstamm 首次尸檢報(bào)道以來，國內(nèi)外關(guān)于肺動脈肉瘤的病例報(bào)道不足450 例[3-6]。由于其罕見性，國際上關(guān)于肺動脈肉瘤的臨床特征、診斷、治療方式等尚無統(tǒng)一的認(rèn)識和標(biāo)準(zhǔn)。肺動脈肉瘤極易被誤診為慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolism pulmonary hypertension，CTEPH）。目前認(rèn)為，只要可以切除，而無明確外周及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象，且無全身多器官功能衰竭等手術(shù)禁忌，均應(yīng)首選外科治療。手術(shù)術(shù)式包括單側(cè)全肺切除、肺葉切除、腫瘤切除合并肺動脈置換、肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（pulmonary endarterectomy，PEA），心肺聯(lián)合移植等[3-4,7-9]。本研究回顧性分析了阜外醫(yī)院17 例肺動脈肉瘤患者臨床診斷、外科治療和術(shù)后輔助治療經(jīng)驗(yàn)，以及患者術(shù)后近期及遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果。

1 資料與方法

研究對象：連續(xù)入選2000～2018 年于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院行外科手術(shù)治療的17 例肺動脈肉瘤患者，均為術(shù)后病理及免疫組化檢查明確診斷。收集患者病例特征、手術(shù)資料及術(shù)后結(jié)果。電話、門診隨訪患者生存狀態(tài)、NYHA 心功能分級、院外輔助治療方法、影像學(xué)復(fù)查結(jié)果等。

手術(shù)治療方式及原則：所有患者經(jīng)正中開胸，在體外循環(huán)輔助下盡可能完整地切除肺動脈腫瘤。部分患者同期行PEA，PEA 外科操作技術(shù)基本同美國圣地亞哥醫(yī)學(xué)中心[10-11]，該中心針對PEA 手術(shù)過程總結(jié)了以下四條基本原則：（1）正中開胸，必須雙側(cè)剝脫；（2）為了術(shù)野的清晰，應(yīng)用間斷停循環(huán)技術(shù)，并降溫至20℃左右，每次停循環(huán)不超過20 min；（3）識別正確的肺動脈內(nèi)膜剝離層面；（4）必須充分剝脫內(nèi)膜。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：以SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，連續(xù)變量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)（范圍）表示，分類變量資料以計(jì)數(shù)或百分比表示；計(jì)量資料檢驗(yàn)其正態(tài)性后，以t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；生存分析法包括Kaplan-Meier 法及Log Rank 檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

17 例患者的基線資料（表1）：17 例肺動脈肉瘤患者中，男性8例（47.1%），手術(shù)平均年齡（46.0±12.4）歲,發(fā)病至確診中位時(shí)間6 個月（2～36 個月）。主要癥狀包括呼吸困難（94.1%）、胸痛（47.1%）、咯血（47.1%）、暈厥（35.3%）、發(fā)熱（17.6%）、紫紺（5.9%）。術(shù)前NYHA 心功能分級Ⅱ級8 例（47.1%），Ⅲ級或Ⅳ級9 例（52.9%）。8 例（47.1%）患者術(shù)前合并肺動脈高壓，平均肺動脈收縮壓（74.3±18.9）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。術(shù)前6 例（35.3%）患者誤診為CTEPH 并接受抗凝治療，2 例（11.8%）誤診為肺動脈狹窄，確診9 例（52.9%）。2015 年本中心應(yīng)用正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）/CT 及經(jīng)導(dǎo)管腔內(nèi)活檢后，收治的9 例肺動脈肉瘤患者在術(shù)前僅2 例（22.2%）誤診。2 例患者術(shù)前PET/CT 提示肺部轉(zhuǎn)移。

外科治療術(shù)中及術(shù)后早期情況（表2）：17 例患者中，術(shù)中僅7 例（41.2%）患者腫瘤組織被徹底切除；2004 年及以后同期行PEA 12 例（圖1）。中位體外循環(huán)時(shí)間198 min（85～542 min），平均主動脈阻斷時(shí)間（122.6±58.0）min。術(shù)中探查證實(shí)，腫瘤累及右心室流出道7 例（41.1%），肺動脈瓣7 例（41.1%），主肺動脈15 例（88.2%），左肺動脈13例（76.4%），右肺動脈15 例（88.2%）；雙側(cè)肺動脈受累12 例（70.6%）。其中，3 例（17.6%）患者繼發(fā)血栓形成。圍術(shù)期2 例（11.8%）患者死亡，均死于術(shù)中停機(jī)困難；余15 例患者術(shù)后均恢復(fù)出院，其中1 例術(shù)后合并真菌感染，1 例術(shù)后繼發(fā)右下肺血栓栓塞。術(shù)后平均機(jī)械通氣時(shí)間（46.7±29.1）h，重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）入住時(shí)間為5 d（1～10 d），住院時(shí)間9 d（7～23 d）。術(shù)前8 例合并肺動脈高壓的患者，術(shù)后平均肺動脈收縮壓明顯下 降[（74.3±18.9）mmHg vs（35.5±13.4）mmHg，P=0.002]。17 例患者中4 例術(shù)前接受經(jīng)導(dǎo)管腔內(nèi)活檢，3 例（75%）成功確診。病理類型共6 種：間葉肉瘤5 例（29.4%），內(nèi)膜肉瘤4 例（23.5%），纖維肉瘤3 例（17.6%），未分化多形性肉瘤2 例（11.8%），軟骨肉瘤2例（11.8%），纖維組織惡性腫瘤1例（5.9%）。出院的15 例肺動脈肉瘤患者中，11 例（73.3%）接受輔助治療：化療9 例，放療1 例，化療+放療1 例?；煼桨覆灰唬Ｓ盟幬锇ū戆⒚顾睾停ɑ颍┲|(zhì)體阿霉素+異環(huán)磷酰胺。

表1 17 例肺動脈肉瘤患者術(shù)前基線資料[例（%）]

表2 17 例患者手術(shù)及術(shù)后早期結(jié)果[例（%）]

遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果（圖2）：15 例存活患者，中位隨訪18.8 個月（1～48 個月），最后一次隨訪時(shí)間為2019 年3 月31 日。隨訪期間，8 例患者死亡，均為腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，中位生存期16.8 個月（1～48個月）；7 例存活患者中，2 例局部復(fù)發(fā)，1 例局部復(fù)發(fā)合并腦轉(zhuǎn)移，1 例術(shù)前肺轉(zhuǎn)移，1 例術(shù)中腫瘤無法完全切除行姑息治療；2 例目前無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移征象，其中1 例已存活42 個月。所有隨訪患者1年、2 年、3 年累積生存率分別為63.8%、54.7%和36.5%。同期行PEA 的患者中位生存期雖高于單純腫瘤切除患者（36 個月 vs 4 個月，P=0.214），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后行輔助治療患者中位生存期高于未接受輔助治療患者（36 個月 vs 5 個月，P=0.891），但差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 兩例腫瘤切除并同期行肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)的肺動脈肉瘤標(biāo)本

圖2 不同治療情況患者的遠(yuǎn)期生存率比較

3 討論

肺動脈肉瘤發(fā)病率低，臨床特征無特異性，常表現(xiàn)為呼吸困難、胸痛、咯血、暈厥等[1,2,7,12-13]，且超聲心動圖、肺血管CT、肺血管磁共振成像（MRI）等影像學(xué)表現(xiàn)類似于肺栓塞[14]，因此極易被誤診為慢性或急性肺栓塞，使得早期確診肺動脈肉瘤極為困難。同其他報(bào)道類似[7,15]，本組國內(nèi)單中心最大病例數(shù)報(bào)道，患者發(fā)病至確診中位時(shí)間為6 個月；術(shù)前6 例（35.3%）患者誤診為CTEPH，且接受長期不恰當(dāng)?shù)目鼓委?。根?jù)本中心經(jīng)驗(yàn)[4]，需要警惕肺動脈肉瘤的特征包括：累及右心室流出道和肺動脈瓣，全身性癥狀（反復(fù)發(fā)熱），既往咯血史。隨著影像學(xué)的發(fā)展，肺動脈肉瘤對比CTEPH 在形態(tài)學(xué)上的特征（主肺動脈、近端肺動脈腔內(nèi)大量低密度充盈缺損；腔外侵犯）被認(rèn)識[16-17]。Grazioli 等[7]的研究納入的意大利帕維亞醫(yī)學(xué)中心13 例肺動脈肉瘤患者中，單側(cè)病變（53.8%）居多；但本中心單側(cè)病變僅5 例（29.4%）。雙源肺灌注CT[18]、MRI[19-20]、PET/CT[21]在肺動脈肉瘤與CTEPH 的鑒別診斷作用也逐漸體現(xiàn)。2015 年本中心應(yīng)用PET/CT 后，術(shù)前誤診率由47.1%降為22.2%。術(shù)前唯一可能確診肺動脈肉瘤的技術(shù)是經(jīng)導(dǎo)管腔內(nèi)活檢，由于其技術(shù)難度及風(fēng)險(xiǎn)大，并未在臨床常規(guī)應(yīng)用；但其確診率極高。Kwon 等[22]報(bào)道，5 例肺動脈肉瘤患者術(shù)前接受經(jīng)導(dǎo)管腔內(nèi)活檢，3 例（60%）成功確診。本組病例中4 例患者術(shù)前接受經(jīng)導(dǎo)管腔內(nèi)活檢，3 例（75%）成功確診。關(guān)于肺動脈肉瘤的病理種類很多，多篇文獻(xiàn)報(bào)道肌纖維母細(xì)胞瘤遠(yuǎn)期預(yù)后最好[1-2,23]。

肺動脈肉瘤首選治療方式是外科手術(shù)；未經(jīng)手術(shù)治療的肺動脈肉瘤患者，中位生存時(shí)間為1.5 個月[24]。早期確診并徹底手術(shù)切除，將為肺動脈肉瘤患者帶來獲益[2,12]。目前報(bào)道的外科手術(shù)方式包括單側(cè)全肺切除、肺葉切除、腫瘤切除合并肺動脈置換、肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)、心肺聯(lián)合移植等[3-4,7-9]。本中心在CTEPH 患者中行PEA 具有較豐富經(jīng)驗(yàn)[11,25]，本組肺動脈肉瘤病例僅5 例行單純腫瘤切除，余12 例患者均同期行PEA。盡管差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但同期PEA 患者中位生存期優(yōu)于單純腫瘤切除患者；這一結(jié)論也最早被北京安貞醫(yī)院Gan 等[8]證實(shí)。大多數(shù)肺動脈肉瘤患者，腫瘤細(xì)胞起源于近端肺動脈內(nèi)膜并隨內(nèi)膜擴(kuò)散到遠(yuǎn)端；相較于單純腫瘤切除，PEA能更徹底清除腫瘤細(xì)胞，也能降低肺動脈壓力；本組術(shù)前合并肺動脈高壓的8 例患者，PEA 術(shù)后肺動脈壓力明顯下降（P=0.002）。多個醫(yī)學(xué)中心還強(qiáng)調(diào)同期雙側(cè)肺動脈剝脫[2,26]，因?yàn)楹喜⒎蝿用}高壓的肺動脈肉瘤患者一般都是雙側(cè)病變，即使是無肺動脈高壓的單側(cè)病變患者，在發(fā)病時(shí)也可能腫瘤細(xì)胞已經(jīng)雙側(cè)種植。

盡管外科手術(shù)可延長患者中位生存期[12,24]，但遠(yuǎn)期預(yù)后仍極差；Mussot 等[2]報(bào)道的31 例肺動脈肉瘤治療結(jié)果，是至今最大一組單中心病例報(bào)道，術(shù)后3 年生存率僅29%，5 年生存率僅22%。本組病例遠(yuǎn)期生存率也極低，1 年、2 年、3 年累積生存率分別為63.8%、54.7%和36.5%。術(shù)后輔助治療的適用性仍存爭議，其可能為肺動脈肉瘤患者遠(yuǎn)期生存帶來獲益。盡管差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本組病例術(shù)后輔助治療患者似乎比未行輔助治療患者中位生存時(shí)間延長。Mussot[2]、Wong 等[12]病例報(bào)道中，也提出了術(shù)后輔助治療的潛在優(yōu)勢。上海中山醫(yī)院王春生團(tuán)隊(duì)[3]，近期證實(shí)了術(shù)后輔助治療比不接受輔助治療患者中位生存時(shí)間延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.042）。遺憾的是，當(dāng)前并無專門針對肺動脈肉瘤患者的輔助治療方案；經(jīng)驗(yàn)性的化療用藥，包括阿霉素+異環(huán)磷酰胺，吉西他濱+紫杉醇/達(dá)卡巴嗪等[23]。至今，軟組織肉瘤的唯一靶向藥是酪氨酸激酶抑制劑帕唑帕尼[27]，但在肺動脈肉瘤患者中并無此藥的相關(guān)報(bào)道。

總之，肺動脈肉瘤發(fā)病率低，目前診斷主要依靠臨床癥狀，超聲心動圖、肺血管CT、PET/CT 等影像學(xué)檢查，且常被誤診為CTEPH。單純行腫瘤切除效果不佳，同期行肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)可能為患者帶來獲益，但總體遠(yuǎn)期預(yù)后仍很差。早期確診，徹底手術(shù)干預(yù)同時(shí)術(shù)后選擇合適的輔助治療，將會延長患者生存期。