陳超 胡莉娟 金美玲 蔡映云 呂遷洲 葉曉芬

摘 要 1例50歲男性患者因重癥肺炎入院，住院期間給予復(fù)方磺胺甲噁唑1.92 g tid口服治療卡氏肺孢子菌感染和伏立康唑0.2 g q12h靜脈滴注治療曲霉感染，當(dāng)時肝功能：TBIL 11.4 μmol/L，DBIL 2.5 μmol/L，ALT 66 U/L，AST 50 U/L，ALP 106 U/L，g-GT 150 U/L。治療第41天時，復(fù)查肝功能：TBIL 18.3 μmol/L，DBIL 15.5 μmol/L，ALT 45 U/L，AST 307 U/L，ALP 1046 U/L，g-GT 1 415 U/L。根據(jù)患者疾病及用藥情況，臨床藥師考慮肝功能損傷最可能是復(fù)方磺胺甲噁唑引起，綜合評估患者病情后，停用復(fù)方磺胺甲噁唑及伏立康唑，改用卡泊芬凈繼續(xù)抗曲霉感染，并給予積極的保肝治療，肝功能明顯改善。最后患者好轉(zhuǎn)出院。

關(guān)鍵詞 復(fù)方磺胺甲噁唑 藥物性肝損傷 藥物選擇

中圖分類號：R969.3； R978.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2019）17-0064-04

Clinical pharmacists participate in the drug therapy of a patient with pulmomary infection complicated with drug-induced liver injury

CHEN Chao1*， HU Lijuan2， JIN Meiling2， CAI Yingyun3， LYU Qianzhou3， YE Xiaofen3**

（1. Department of Pharmacy， the Peoples Hospital of Xiangxi Autonomous Prefecture， Hunan Jishou 426000， China； 2. Department of Respiratory Medicine， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT A 50-year-old man was hospitalized due to severe pneumonia， the compound sulfamethoxazole （1.92 g po tid） was given for Pneumocystis carinii infection， and voriconazole （0.2 g ivgtt q12h） was simultaneously used for Aspergillus infection. The liver function indicators showed TBIL 11.4 mmol/L， DBIL 2.5 mmol/L， ALT 66 U/L， AST 50 U/L， ALP 106 U/L， g-GT 150 U/L at admission. After 41 day′s treatment， the liver function indicators changed to TBIL 18.3 mmol/L， DBIL 15.5 mmol/L， ALT 45 U/L， AST 307 U/L， ALP 1 046 U/L， g-GT 1 415 U/L. Clinical pharmacists considered that the liver function injury might be caused by compound sulfamethoxazole according to the patients disease and medication. The compound sulfamethoxazole and the voriconazole were withdrawn and instead caspofungin was used for continuous treatment of the antiAspergillus infection after comprehensively evaluating the patients condition， and meanwhile some hepatoprotectives were also given. Thereafter， the liver function was significantly improved and the patient was finally discharged from the hospital.

KEy WORDS compound sulfamethoxazole； drug-induced liver injury； drug selection

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury， DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。DILI為臨床常見的藥物不良反應(yīng)，發(fā)生率較高，且有不同的表現(xiàn)類型。本文分析了1例肺部感染患者在住院期間發(fā)生DILI的原因以及處理思路，為臨床藥物治療及藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 病史摘要

患者，男，50歲，身高176 cm，體重70 kg。3個月前，患者確診為肺結(jié)節(jié)病，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予口服甲潑尼龍片（從40 mg/d逐漸減量為20 mg/d）。用藥后干咳癥狀明顯好轉(zhuǎn)，但出現(xiàn)血糖顯著升高，曾住院調(diào)整血糖。10余天前出現(xiàn)胸悶伴咳嗽、咳痰、發(fā)熱（Tmax 39 ℃）及活動后氣促。外院查動脈血氣（面罩吸氧10 L/min）示：pH 7.48，二氧化碳分壓（PaCO2）34.7 mmHg，氧分壓（PaO2） 34.6 mmHg，氧飽和度（SaO2 ）63.6%。予以無創(chuàng)呼吸機輔助通氣聯(lián)合氧療及其他對癥支持治療。治療效果不佳，曾出現(xiàn)血壓降低，需靜滴多巴胺維持血壓，目前血壓波動在80～90 mmHg/40～60 mmHg。遂轉(zhuǎn)入我院急診室，急診CT提示兩上肺多發(fā)空洞，兩肺炎癥。診斷為重癥肺炎，給予抗感染及對癥支持治療后無明顯好轉(zhuǎn)。為進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)入呼吸監(jiān)護(hù)室。

既往有糖尿病病史多年。

入院查體：體溫（T） 36.8 ℃；脈搏（P） 104次/min；呼吸（R） 30次/min；血壓（BP）80/62 mmHg?；颊邿o創(chuàng)呼吸機輔助通氣中，神志清晰，精神萎靡，呼吸急促，雙肺聽診可聞及散在濕性啰音。腹部平軟，肝脾肋下未及，肝腎區(qū)無叩痛。雙下肢無水腫。

輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC） 8.7×109/L，中性粒細(xì)胞比率（N%） 95.3%，C-反應(yīng)蛋白（CRP）17.2 mg/L，降鈣素原（PCT）0.23 ng/ml。肝功能：總膽紅素（TBIL） 11.4 mmol/L，直接膽紅素（DBIL） 2.5 mmol/L ，谷丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT） 66 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST） 50 U/L，堿性磷酸酶（ALP） 106 U/L，g-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT） 150 U/L。腎功能正常。 D-二聚體（D-D）0.88 mg/L。1，3-b-D 葡聚糖檢測（G試驗）1 937 pg/ml。胸部CT示： 兩肺多發(fā)斑片狀高密度影，以兩肺下葉為著，左肺上葉囊性灶，縱隔內(nèi)見腫大淋巴結(jié)，兩側(cè)胸腔少量積液。動脈血氣（面罩吸氧8 L/min）：pH 7.46，PaCO2 37.4 mmHg，PaO2 39.4 mmHg，SaO2 74.8%。

入院診斷：①重癥肺炎；②急性呼吸衰竭；③感染性休克；④肺結(jié)節(jié)??；⑤2型糖尿病。

2 治療經(jīng)過

患者入院后肺泡灌洗液NGS示：卡氏肺孢子菌。多次痰培養(yǎng)示：鮑曼不動桿菌、黃曲霉1+。先后給予美羅培南、復(fù)方磺胺甲噁唑、伏立康唑、萬古霉素、替加環(huán)素、氨曲南、替考拉寧、多黏菌素B 抗感染治療，還原型谷胱甘肽、雙環(huán)醇護(hù)肝，那曲肝素鈣抗凝及甲潑尼龍琥珀酸鈉、奧美拉唑、氨溴索、胰島素、人血白蛋白等對癥支持治療。

入院后一度肝功能未見明顯變化。到入院第42天，復(fù)查肝功能示：TBIL 18.3 mmol/L，DBIL 15.5 mmol/L，ALT 45 U/L，AST 307 U/L，ALP 1 046 U/L，γ-GT 1 415 U/L。腎功能基本正常。動脈血氣分析（SIMV 2/14 吸氧30%）示：pH 7.39，PaCO2 33 mmHg，PaO2 87 mmHg，SaO2 97%。血常規(guī)示：WBC 14.78×109/L，N% 82.4%。CRP 36.6 mg/L；PCT 0.83 ng/ml。G試驗64.3 pg/ml。床旁胸片示：兩肺滲出，大體較前（入院第39天）相仿。評估患者感染依然較重，總體有所好轉(zhuǎn)，但出現(xiàn)肝功能檢查明顯異常（表1）。

3 藥師分析及建議

患者治療期間出現(xiàn)肝功能異常，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行患者評估、病情評估及藥學(xué)評估[1]。該患者既往無肝膽基礎(chǔ)疾病，肝炎病毒指標(biāo)為陰性。入院第42天，生命體征平穩(wěn)，無發(fā)熱。血常規(guī)、CRP 、PCT 、G試驗等感染相關(guān)指標(biāo)較前有所下降。床旁胸片與入院第39天相比無明顯變化。動脈血氣分析提示缺氧明顯改善。可見病情有所緩解，呼吸支持下無低氧血癥?？膳懦蚧A(chǔ)疾病或病情進(jìn)展導(dǎo)致的肝功能異常，考慮最可能的原因為藥物因素，即可能為DILI。目前，DILI通常依據(jù)發(fā)病及用藥的時間順序采用排除性診斷方法，同一和不同藥物的DILI發(fā)病時間從3～30 d到>90 d不等。根據(jù)DILI因果關(guān)系評估量表（RUCAM）進(jìn)行評估，該患者總分為6分，極可能是藥物引起；同時基于靶細(xì)胞受損的不同類型，DILI可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型[2]。通過評估，該患者主要為膽汁淤積型。

患者在肝功能出現(xiàn)異常前，先后使用了抗感染、抗凝、抗炎、護(hù)胃、化痰、調(diào)節(jié)血糖及補充白蛋白等多種藥物。根據(jù)我國國家ADR監(jiān)測中心制定的因果判斷準(zhǔn)則（以下簡稱準(zhǔn)則）第一條：開始用藥和不良反應(yīng)出現(xiàn)有合理的時間關(guān)系?；颊叱霈F(xiàn)肝功能異常時，奧美拉唑、氨溴索、胰島素、人血白蛋白等藥物已使用10～40 d?；颊咴谌朐褐笤褂妹懒_培南12 d，期間并未出現(xiàn)肝功能異常。萬古霉素、氨曲南、替考拉寧、甲潑尼龍琥珀酸鈉、那曲肝素鈣已停用12～35 d，且用藥期間未出現(xiàn)肝功能異常。初步判斷多黏菌素B、伏立康唑、替加環(huán)素和復(fù)方磺胺甲噁唑引起肝功能異常的可能性大。準(zhǔn)則第二條：所懷疑的不良反應(yīng)是否符合該藥品已知不良反應(yīng)的類型。查閱LiverTox[3]、HepaTox[4]和藥品說明書，多黏菌素B未見肝毒性，可以排除。

伏立康唑一般用藥后10～28 d引起血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高[5]，發(fā)生率為11%～19%[3]。替加環(huán)素通常引起血清氨基轉(zhuǎn)移酶輕微、短暫升高，發(fā)生率為2%～5%[3]。復(fù)方磺胺甲噁唑引起肝損傷一般在治療后幾天到幾周內(nèi)發(fā)生，通常是膽汁淤積或混合型，約60%是膽汁淤積型[6]，主要表現(xiàn)為血清膽紅素及堿性磷酸酶升高[7]。有研究報道，北美最常見的誘導(dǎo)DILI的抗生素中，復(fù)方磺胺甲噁唑僅次于阿莫西林克拉維酸鉀、異煙肼和硝基呋喃妥因[6]。有研究顯示，磺胺甲噁唑引起膽汁淤積可能與其代謝物（N1-乙酰磺胺甲氧基代謝物）有關(guān)，N1-乙酰磺胺甲氧基代謝物為高脂溶性物質(zhì)，其油水分配系數(shù)遠(yuǎn)高于N4-乙?；前芳籽趸x物和磺胺甲噁唑（Log P值依次為19.563、0.0153和0.77），容易引起肝細(xì)胞的損傷及膽汁的淤積[7]。也有研究報道，磺胺類藥物引起肝毒性可能與抑制肝細(xì)胞中的溶酶體磷脂酶A有關(guān)[8]。該患者入院后發(fā)生膽汁淤積型DILI，以堿性磷酸酶及血清膽紅素升高最為明顯。綜合患者用藥情況和肝功能損傷指標(biāo)的特征，認(rèn)為復(fù)方磺胺甲噁唑引起其肝損傷可能性最大，但也不能排除伏立康唑和替加環(huán)素的共同影響。

根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》（2015版）[2]，對于DILI的基本治療原則為：及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險；根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)膶ΠY治療藥物。

根據(jù)《ABX指南——感染性疾病的診斷與治療》（第二版）[9]，卡氏肺孢子菌（PCP）感染，首選復(fù)方磺胺甲噁唑口服或靜脈治療，療程21 d。該患者使用復(fù)方磺胺甲噁唑治療PCP已經(jīng)有42 d，患者癥狀體征及實驗室檢查提示感染有所好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸部CT也提示兩肺炎癥較前好轉(zhuǎn)。綜合病情，予以停用復(fù)方磺胺甲噁唑。同時，患者血常規(guī)示：WBC 14.78×109/L，N% 82.4%；CRP 36.6 mg/L；PCT 0.83 ng/ml。多次痰培養(yǎng)示黃曲霉；胸部CT示左肺上葉膿腫形成。評估后認(rèn)為需繼續(xù)使用抗真菌治療。為減少藥物對肝臟的損傷，停用伏立康唑，改用對肝臟影響相對小的卡泊芬凈繼續(xù)抗真菌治療。

DILI除了停用或者換用可疑藥物外，還需要進(jìn)行積極的保肝治療。臨床可供選擇的保肝藥物種類很多，針對該患者應(yīng)該選擇什么樣的保肝藥？藥師對臨床常用保肝藥做了簡要的比較[10]（表2）。

該患者住院期間出現(xiàn)膽汁淤積型DILI，主要表現(xiàn)在血清膽紅素及堿性磷酸酶的升高。根據(jù)常見幾種保肝藥物的作用機制，可選用利膽類藥物，即S-腺苷蛋氨酸、熊脫氧膽酸進(jìn)行保肝治療。

4 治療結(jié)果隨訪與轉(zhuǎn)歸

該患者停用復(fù)方磺胺甲噁唑和伏立康唑，改用卡泊芬凈抗真菌治療；并停用雙環(huán)醇，加用針對膽汁淤積型肝損傷的熊脫氧膽酸和丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝治療，肝功能明顯改善（表3）。入院第80天，患者生命體征平穩(wěn)，神志清楚，精神尚可，無咳嗽咳痰或胸悶氣促。血常規(guī)示：WBC 5.31×109/L，N% 53.4%；CRP 8.9 mg/L；PCT 0.07 ng/ml。胸部CT示：兩肺炎癥較前（入院第64天）有所吸收。肝功能示：TBIL 4.1 mmol/L，DBIL 2.2 mmol/L，ALT 12 U/L，AST 137 U/L，ALP 124 U/L，γ-GT 86 U/L?；颊吒腥久黠@改善，擬擇日予以出院。

5 治療體會

DILI在臨床藥物治療中常有發(fā)生，一旦發(fā)生，需根據(jù)病情、患者和藥物綜合評估，發(fā)現(xiàn)元兇，給予最恰當(dāng)?shù)奶幚?，此即DILI處理的思維過程。在處理DILI時，首先停用最可疑的藥物。如果有多種藥物都可能引起 DILI，一般不能停用所有可疑藥物，需要通過全面評價找出最可疑的藥物，及時給予停用。其次，停用有替代方案的藥物，如本例中抗黃曲霉的伏立康唑，引起肝損傷發(fā)生率較高，可以換用發(fā)生率較低的卡泊芬凈。第三，病情允許的情況下才能停用。本例中是否停用復(fù)方磺胺甲噁唑是需要評估的，雖然它是引起肝損傷可能性最大的藥物，若患者PCP感染處于急性期療程未完成或感染很重，那么也不一定能停用，也許不得不在保肝治療的同時嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下繼續(xù)使用。好在本例PCP的治療效果明顯且療程已到，故一舉停用復(fù)方磺胺甲噁唑。

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