陶船思博，董 凡，王佃燦，郭傳瑸

(北京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院·口腔醫(yī)院，口腔頜面外科 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 口腔數(shù)字化醫(yī)療技術(shù)和材料國家工程實驗室 口腔數(shù)字醫(yī)學(xué)北京市重點實驗室，北京 100081)

口腔鱗狀細胞癌影響生存預(yù)后最為顯著的因素是頸淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移[1]，任一側(cè)頸部出現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，患者的5年生存率會下降50%，且存在單個頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者的5年生存率僅為無頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的25%[2-3]?，F(xiàn)有的影像學(xué)檢查手段尚無法快速、經(jīng)濟、有效地診斷隱匿性頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者。臨床工作中，外科醫(yī)師常需快速、準確地對疾病做出診斷，以設(shè)計準確的頸部處理方案。因而，在術(shù)前檢查方面仍需探索新的、高效益的檢查手段，同時避免現(xiàn)有的醫(yī)療檢查，如CT或PET-CT所帶來的輻射暴露及經(jīng)濟負擔。

凡是溫度高于絕對零度的物體均可向外發(fā)射出各種波長的電磁波，其能量稱為紅外輻射能。紅外熱成像儀通過被動接受人體輻射的紅外輻射能，可獲得其他影像手段難以獲取的功能性影像信息[4]。紅外熱像圖可提供人體溫度分布信息[5]，疾病引起的血運改變、代謝率異常均可引起溫度分布的變化[6]，因而被紅外熱成像儀捕捉，并同健康人體區(qū)分。紅外熱成像技術(shù)作為一種無創(chuàng)、無電離輻射暴露、非接觸性、經(jīng)濟快捷的檢查手段已用于乳腺癌[7-9]、黑色素瘤[10]、味覺出汗綜合征[11]等疾病的診斷。

本研究旨在探索以紅外熱成像技術(shù)診斷口腔鱗狀細胞癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可行性，并通過聯(lián)合診斷試驗評價其診斷效能及應(yīng)用價值。

1 資料與方法

本研究屬于診斷試驗，研究開始前已通過北京大學(xué)口腔醫(yī)院生物倫理委員會審查批準(PKUSSIRB-201628047)， 所有參與研究的患者均在參與研究前簽署知情同意書，并且本研究已進行臨床試驗注冊(ChiCTR-DDD-16010293)。

1.1 病例選擇

選擇2015年7月至2017年6月北京大學(xué)口腔醫(yī)院口腔頜面外科主因口腔鱗狀細胞癌住院治療，擬行頸淋巴清掃術(shù)的患者共74例，其中，50例(67.6%)為男性，24例(32.4%)為女性?；颊吣挲g29～81歲，平均年齡為58.9歲(表1)。受試者均曾于北京大學(xué)口腔醫(yī)院或其他三級甲等醫(yī)院行術(shù)前包含頜面部螺旋CT、增強CT、PET-CT等一項或數(shù)項影像學(xué)檢查，并攜有影像學(xué)專業(yè)醫(yī)師提供的影像學(xué)診斷報告。

病例納入標準：(1)病理診斷證實為口腔鱗狀細胞癌，擬于北京大學(xué)口腔醫(yī)院行同期包含頸淋巴清掃術(shù)的手術(shù)治療患者；(2)符合上述標準的患者，知情并同意參與研究，行術(shù)前紅外熱成像檢查者。

表1 納入的全部受試者基線資料、臨床檢查結(jié)果及病理學(xué)檢查結(jié)果Table 1 Baseline information and result of clinical, pathological examination of all subjects included

SCC, squamous cell carcinoma.

病例排除標準：(1)既往接受過頭頸部手術(shù)(包括頸淋巴清掃術(shù))者；(2)曾接受過頭頸部或全身放療、化療等術(shù)前腫瘤輔助治療者；(3)不愿或無法配合檢查者。

1.2 病例資料收集

由北京大學(xué)口腔醫(yī)院口腔頜面外科一名副主任醫(yī)師及2名培訓(xùn)合格的住院醫(yī)師對所有納入的受試者進行病史采集和體格檢查，根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會和國際抗癌聯(lián)盟共同發(fā)布的第7版腫瘤分期指南，收集每名受試者的口腔鱗狀細胞癌原發(fā)部位和TNM分期，并將受試者的基本信息、體格檢查結(jié)果、頭頸部螺旋CT或增強CT影像學(xué)檢查報告所描述的頸淋巴結(jié)影像學(xué)診斷結(jié)果記錄于病例報告表。

研究以“全頸”作為基本單位，以頸部淋巴結(jié)病理診斷結(jié)果為金標準。按計劃完成頸淋巴清掃術(shù)的患者，記錄實際行頸淋巴清掃術(shù)術(shù)式，包括頸淋巴清掃術(shù)的頸側(cè)與清掃的頸淋巴結(jié)分區(qū)。根據(jù)病理切片與病理報告，詳細記錄患者的病理學(xué)診斷，包括鱗狀細胞癌分級、各個頸淋巴分區(qū)的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)個數(shù)，以及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的最大直徑，得出病理學(xué)N分期。

1.3 紅外熱成像圖像采集

所有入選的受試者于接受頸淋巴清掃術(shù)前一日行紅外熱成像檢查(Avio R500 Thermal Imaging System, NEC Corporation, 日本)， 儀器為具有焦平面陣列的非制冷熱成像儀，圖像分辨率為640×480像素，接收波長為8～14 μm的紅外光，溫度分辨率為0.025 ℃。紅外熱成像檢查在專門的檢查室中進行，保持室溫為(24±1) ℃，相對濕度為50%，隔離室外自然光光照。受試者完全休息后取坐位自然體位檢查，通過紅外熱成像儀器拍攝面部、頸部正位。隨后囑受試者抬頦充分暴露頸部與頦下、下頜下，拍攝頸部正位。拍攝的紅外熱圖像由拍攝者以Infrec Analyzer 2.6(NEC Corporation, 日本)軟件處理。拍攝過程如圖1所示。

根據(jù)對頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移紅外熱圖像陽性征的描述和判別取自紅外熱成像技術(shù)輔助診斷乳腺癌的診斷標準[12-13]，由受培訓(xùn)的2名頭頸部影像學(xué)醫(yī)師進行讀圖分析。圖像具有以下特征時判別為陽性：(1)興趣區(qū)域(region of interest，ROI)出現(xiàn)對側(cè)不存在的異常的血管影像增生或迂曲；(2)單側(cè)面動脈、面靜脈、頦下動脈、頦下靜脈或頸外動脈等血管影像增粗；(3)ROI內(nèi)最高體表溫度較對側(cè)鏡像區(qū)域升高1 ℃以上；(4)頸部外形輪廓破壞，伴有異常溫度改變(圖2)。

本研究為雙盲試驗，住院醫(yī)師不得參與圖像分析過程，紅外熱成像圖像處理者不會得知患者的臨床診斷和術(shù)前臨床檢查或影像學(xué)檢查結(jié)果。全部試驗結(jié)束后開盲。

1.4 數(shù)據(jù)處理與分析

本研究所有受試者的信息、數(shù)據(jù)、圖像被單獨編碼和存儲，并進行雙核對后錄入計算機。采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，根據(jù)診斷試驗的基本原理，以術(shù)后病理檢查報告為金標準，計算紅外熱成像檢查的診斷效能指標。

A, frontal photograph of face and neck; B, frontal photograph of fully exposed neck, submental region and submandibular region by heads up.圖1 紅外熱成像檢查Figure 1 Infrared examination

2 結(jié)果

共74名受試者納入了本次診斷試驗(表2)，其中，32(43.2%)例病理證實存在頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，42(56.8%)例病理診斷未見頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)前體格檢查、影像學(xué)檢查(為臨床廣泛應(yīng)用的頜面部螺旋CT/增強CT、PET-CT等不包含紅外熱成像檢查的影像學(xué)檢查的并聯(lián)診斷結(jié)果)判斷為cN0的41例患者中，有11(26.8%)例病理診斷證實存在頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，另30(73.2%)例未見頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；術(shù)前判斷為cN+的33例患者中，有21(63.6%)例病理診斷證實存在頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，另12(36.4%)例則無頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

基于第1.3小節(jié)中闡述的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移紅外熱成像診斷標準，其中真陽性24例，假陰性13例，靈敏度為75.0%(95%CI：90.0%，60.0%)；真陰性27例，假陽性8例，特異度69.0%(95%CI：83.6%～54.5%)；符合率為 71.6%(95%CI：82.1%～ 61.1%)， 陽性預(yù)測值為 64.9%(95%CI：80.2%～49.5%)， 陰性預(yù)測值為78.4%(95%CI：92.0%～64.7%)。

在接受了頜面部螺旋CT或增強CT檢查的61例患者中，有26例被判別為陽性病例，其中病理證實轉(zhuǎn)移的真陽性病例16例；頜面部螺旋CT或增強CT有32例結(jié)果同紅外熱成像結(jié)果相符，其中12例病理診斷證實頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌，15例病理未見頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在接受了PET-CT檢查的14例患者中，共有12例被判別為頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌，其中病理證實轉(zhuǎn)移的真陽性病例6例；PET-CT有7例結(jié)果同紅外熱成像結(jié)果相符，其中5例病理診斷證實頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌。

表2 納入的全部受試者常規(guī)術(shù)前檢查及紅外熱成像診斷效能對比Table 2 Performance of conventional pre-operative examinations and infrared thermal imaging

A, asymmetric thermographic pattern including vascular pattern in region of interest (ROI); B, thickening image of unilateral facial artery/vein, submental artery/vein or external carotid artery; C, surface temperature of ROI raised over 1 ℃ than opposite side; D, changes of neck profile with abnormal temperature pattern.圖2 紅外熱成像陽性征Figure 2 Positive signs of infrared thermal imaging

將紅外熱成像納入術(shù)前臨床檢查項目，以紅外熱成像及其他常規(guī)術(shù)前檢查任意一項陽性為術(shù)前頸淋巴結(jié)篩查陽性形成并聯(lián)試驗，共51例術(shù)前判別為陽性，其中29例為得到病理證實的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌，其靈敏度為87.9%，特異度為46.3%。以紅外熱成像及其他常規(guī)術(shù)前檢查兩項均為陽性為術(shù)前頸 淋巴結(jié)篩查陽性形成串聯(lián)試驗，其靈敏度為 51.5%，特異度為97.6%。

3 討論

數(shù)字紅外熱成像儀可以快速、直觀地檢測體表溫度分布異常的征象，這一現(xiàn)象可以被解釋為由于病理性改變引起的組織產(chǎn)熱代謝變化，如局部血液供應(yīng)或血管生成增加等[6]。既往的病理學(xué)研究證實頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌可引起反應(yīng)性淋巴濾泡增生，竇組織細胞增殖、血管形成或局部肉芽腫等病理變化。腫瘤相關(guān)的血管變化在早期病變中即可觀察到[14]，當原發(fā)癌類似，頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌周圍的血管變化也已通過影像學(xué)研究證實[15]。因此，頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌所引發(fā)的局部血管形成、血流升高和肉芽腫是皮膚溫度升高和分布變化的根本原因，并成為紅外熱成像診斷頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的基本原理和理論依據(jù)。

現(xiàn)有的術(shù)前評估頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的手段主要有臨床觸診、頜面部螺旋CT及增強CT、正電子發(fā)射斷層顯像(PET/CT)、磁共振成像(MRI)、頸部超聲、細針細胞學(xué)檢查(fine needle aspiration cytopathology, FNAC)及頸部淋巴結(jié)活檢術(shù)，其中，增強CT、PET-CT等常涉及輔助藥物的應(yīng)用，藥物應(yīng)用的禁忌證限制了影像學(xué)檢查的應(yīng)用范圍[16]。CT或MRI漫長的檢查流程和相對高昂的成本也會影響患者的就診體驗。高頻超聲是一種無創(chuàng)、無放射線暴露的檢查手段，但其技術(shù)敏感度高，此外,其需要面對的鑒別診斷內(nèi)容繁多。FNAC或局部淋巴結(jié)活檢是術(shù)前診斷頸淋巴轉(zhuǎn)移癌最直接的手段，但其屬于有創(chuàng)檢查，適應(yīng)證把控嚴格，難以成為快速篩查手段。紅外熱成像技術(shù)是一種快速、經(jīng)濟、無創(chuàng)、無電離輻射暴露的術(shù)前影像學(xué)檢查手段，檢查時間短，可以避免出現(xiàn)受檢查者對放射線暴露潛在的風(fēng)險感到擔憂和不快的情況，也避免了依從性下降的問題。

本研究是針對轉(zhuǎn)移癌而非原發(fā)癌的研究，與大多數(shù)原發(fā)性腫瘤不同，頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌可發(fā)生在頸部的各個解剖部位，并且頭頸部的解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，淋巴結(jié)與面動脈、頸動脈、胸鎖乳突肌、下頜下腺在同一區(qū)域，而根據(jù)頭頸部鱗狀細胞癌的臨床治療原則，腫瘤發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險高時應(yīng)考慮頸淋巴清掃術(shù)，因此，紅外熱成像結(jié)果可作為考慮頸淋巴清掃術(shù)的適應(yīng)證的依據(jù)，或用于評估部分組織缺損修復(fù)手段如頦下島狀皮瓣[17]的適應(yīng)證。

本研究采用盲法，避免紅外熱成像檢查者和臨床醫(yī)師之間出現(xiàn)主觀偏倚。紅外熱成像診斷口腔鱗狀細胞癌的靈敏度可以達到臨床篩查的效能要求，但尚未達到可獨立作為臨床決策的依據(jù)的要求。本研究對比每一例病例的可觀察到的紅外熱成像檢查與其他常規(guī)術(shù)前檢查結(jié)果，多數(shù)病例二者具有一致性，在二者不一致的病例中，既存在紅外熱成像技術(shù)判別真陽性的病例，也存在常規(guī)術(shù)前檢查判別真陽性的病例，因此二者不存在替代關(guān)系。本研究嘗試通過聯(lián)合試驗的方法，可根據(jù)臨床實際需要將并聯(lián)試驗或串聯(lián)試驗納入術(shù)前臨床檢查中，可以顯著提高術(shù)前檢查的靈敏度(87.9%vs. 63.6%)或特異度(97.6%vs. 73.2%)， 從而提高臨床篩查的有效性，降低漏診率或誤診率，同時也可在實際臨床工作中提高PET-CT等高費用檢查的針對性，具有醫(yī)學(xué)經(jīng)濟學(xué)意義。

紅外熱成像所獲取的圖像為功能性圖像而非解剖形態(tài)學(xué)圖像，紅外熱成像對于部分個案如頸部Ⅲ、Ⅳ區(qū)單發(fā)轉(zhuǎn)移灶的診斷能力有限。由于淋巴結(jié)反應(yīng)性增生或炎癥病變也可導(dǎo)致局部皮膚溫度升高，故導(dǎo)致本研究的特異度較常規(guī)臨床檢查低。本研究針對頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的診斷首先以“全頸”作為基本單位，即判別全頸部是否存在可疑的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，從而進行頸淋巴清掃術(shù)的取舍決策。在后續(xù)的研究中，將嘗試協(xié)同數(shù)字外科手段、圖像融合及多模態(tài)技術(shù)，將頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的診斷精確到“頸側(cè)”或更細致的“頸分區(qū)”，從而提高紅外熱成像診斷的有效性與臨床價值。

為確保樣本的代表性，考慮到術(shù)前放療或化療對頸部血管形態(tài)和分布可能的影響[18]，本研究將接受過術(shù)前放、化療的患者排除。同樣，既往接受過頭頸部手術(shù)的患者也被排除于此研究之外，但這些患者對于頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的臨床篩查需求度依然很高。在后續(xù)的研究中，將擴大樣本量，并嘗試納入接受過放化療或既往頭頸部手術(shù)的患者，以及口腔鱗狀細胞癌之外的原發(fā)癌病理類型，以期紅外熱成像在頭頸部惡性腫瘤頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的臨床診斷、治療和管理中發(fā)揮更大的作用。