姜毓，翁原馳，金佳斌，鄧俠興，彭承宏，沈柏用

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院胰腺外科，上海 200025)

胰腺癌發(fā)病呈快速上升趨勢。外科手術(shù)的微創(chuàng)化、個體化及更加重視功能保留和生活質(zhì)量提高成為外科手術(shù)的發(fā)展目標(biāo)，以腹腔鏡和機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)為代表的微創(chuàng)外科迅速發(fā)展。機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)可以提供高清的三維手術(shù)視野，操作靈活的Endowrist機(jī)械臂及過濾手的微震可提高操作穩(wěn)定性，有利于提高解剖的精準(zhǔn)和良好的術(shù)野暴露。越來越多的臨床研究顯示機(jī)器人胰十二指腸切除術(shù)(robotic pancreaticoduodneectomy，RPD)與傳統(tǒng)開腹手術(shù)(open pacreaticoduodenectomy，OPD)相比是安全可行的，但是RPD治療胰頭導(dǎo)管腺癌在腫瘤根治性方面的價值目前仍不明確。本研究通過回顧單中心RPD治療胰頭導(dǎo)管腺癌的病人資料，以探究其安全性及有效性。

資料與方法

一、一般資料

回顧性收集2012年6月至2017年12月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院胰腺外科行RPD手術(shù)的胰頭導(dǎo)管腺癌病人的臨床資料。包括：①病理證實(shí)為胰腺導(dǎo)管腺癌；②術(shù)前影像學(xué)檢查未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；術(shù)前影像學(xué)評估未見腫瘤侵犯肝動脈、腸系膜上動脈等主要血管；③無嚴(yán)重心、肺、腦等功能不全；④圍手術(shù)期及隨訪資料完整。根據(jù)意向性分析原則，因各種原因中轉(zhuǎn)開腹的病人仍納入本研究。

二、手術(shù)方法

所有病人術(shù)前常規(guī)留置胃管及導(dǎo)尿管。常規(guī)氣管插管全身麻醉，RPD采用“五孔法”建立人工氣腹，維持氣腹壓12～14 mmHg。主要手術(shù)步驟：游離胰腺下緣建立胰后隧道，肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)清掃，胰腺、空腸及胃離斷，胰腺鉤突游離，消化道重建。胰腸吻合采用胰管空腸黏膜對黏膜吻合(圖1)。

三、分析指標(biāo)與評價標(biāo)準(zhǔn)

1.分析指標(biāo) ①一般資料：年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、腹部手術(shù)史；②術(shù)前資料：白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、總膽紅素、術(shù)前膽道引流及方式、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級、腫瘤標(biāo)志物；③術(shù)中資料：手術(shù)時間、術(shù)中出血量、輸血量、胰管直徑、胰腺質(zhì)地；④術(shù)后病理：手術(shù)切緣、TNM分期、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯；⑤術(shù)后資料：Clavien-Dindo分級、術(shù)后出血、胰瘺、胃排空障礙、腹腔感染、二次手術(shù)、術(shù)后住院時間、圍手術(shù)期死亡；⑥隨訪資料：術(shù)后輔助治療、復(fù)發(fā)時間、復(fù)發(fā)部位、死亡時間。

2.相關(guān)指標(biāo)定義及標(biāo)準(zhǔn) TNM分期采用美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)第8版胰腺癌分期標(biāo)準(zhǔn)[1]。Clavien-Dindo分級參照中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胰腺外科學(xué)組發(fā)布的胰腺術(shù)后外科常見并發(fā)癥診治及預(yù)防的專家共識(2017)[2]。胰瘺標(biāo)準(zhǔn)參照國際胰瘺研究學(xué)組(ISGPF)2016版診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。術(shù)后胰瘺的診斷標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)后>3 d時，引流液淀粉酶含量大于血清淀粉酶正常值上限的3倍，且與臨床治療預(yù)后相關(guān)。本研究中胰瘺指2016版診斷標(biāo)準(zhǔn)中B級和C級的病人。胃排空障礙參照國際胰腺外科學(xué)組(International Study Group on Pancreatic Surgery，ISGPS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。膽漏參照國際肝膽外科學(xué)組(International Study Group of Liver Surgery，ISGLS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。腹腔感染的診斷主要依據(jù)為

圖1 機(jī)器人胰十二指腸切除術(shù)手術(shù)步驟 A.Kocher切口；B.解剖胰腺下緣，分離腸系膜上靜脈；C.離斷胰腺頸部；D.清掃肝十二指腸，離斷胃十二指腸動脈；E.沿腸系膜上動脈游離胰腺鉤突；F.胰腸吻合

腹腔引流管引流液培養(yǎng)陽性。二次手術(shù)是指同一次住院期間非計劃內(nèi)進(jìn)行的再次手術(shù)，包括出血介入治療。圍手術(shù)期死亡是指術(shù)后住院期間或術(shù)后30 d內(nèi)病人出現(xiàn)死亡。無病生存期指從手術(shù)開始至疾病復(fù)發(fā)的時間。總生存期的定義是指從手術(shù)開始至因任何原因引起死亡的時間。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般資料

共有120例病人納入本研究。其中，男性74例(61.7%)，女性46例(38.3%)，年齡(62.4±9.3)歲。有既往腹部手術(shù)史病人8例(6.7%)，因梗阻性黃疸接受術(shù)前膽道引流病人37例(30.8%)。CA19-9值為(520.9±1151.7) U/ml，術(shù)前影像學(xué)檢查腫瘤直徑為(3.0±1.0) cm。術(shù)前影像學(xué)提示9例(7.5%)病人存在門靜脈-腸系膜上靜脈侵犯。

二、術(shù)中及圍術(shù)期情況

中位手術(shù)時間為300 min，中位出血量為300 ml(表1)。2例(1.7%)病人中轉(zhuǎn)開腹。術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率為27.5%，其中Clavien-Dindo≥Ⅲ級的并發(fā)癥發(fā)生率為5.0%；圍術(shù)期其他情況詳見表1。18例病人診斷為腹腔感染，其中14例(77.8%)經(jīng)過保守治療好轉(zhuǎn)，4例(22.2%)病人接受介入穿刺引流。2例(1.7%)病人因術(shù)后出血接受二次手術(shù)，其中1例病人因胃十二指腸動脈出血行剖腹止血，另1例病人因胃十二指腸動脈出血行血管造影栓塞止血治療。術(shù)后中位住院時間為18 d，再入院率為3.3%(表1)。

表1 120例胰頭導(dǎo)管腺癌病人圍手術(shù)期情況

注：除標(biāo)注單位的外，余指標(biāo)單位均為“例(%)”；a.采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示；b.包括肺部感染、深靜脈血栓形成、肝膿腫、乳糜瘺

三、病理資料

83例(69.2%)病人的病理為低分化導(dǎo)管腺癌，107例(89.2%)病人達(dá)到R0切除，中位淋巴結(jié)清掃數(shù)目為11枚，53例(44.2%)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；根據(jù)AJCC第8版胰腺癌分期標(biāo)準(zhǔn)，63例(52.5%)為T2期，另外67例(55.8%)病人為N0期；詳細(xì)情況見表2。

表2 120例胰頭導(dǎo)管腺癌病人病理資料[例(%)]

注：a.采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示

四、遠(yuǎn)期隨訪

61例(50.8%)病人接受術(shù)后輔助化療，其中67.2%病人接受以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案，14.7%的病人接受替吉奧口服化療。術(shù)后中位隨訪時間為24個月，73例(60.8%)病人出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，其中56例(46.7%)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肝臟為最主要的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，29例(24.2%)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，包括胰腺局部復(fù)發(fā)(4例次，3.5%)及區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)(27例次，22.5%)。中位無病生存期為14個月(11～22個月)，1年無病生存率為53.9%(95%CI:45.5%，63.8%)，3年無病生存率為16.3%(95%CI:4%，41.2%)(圖2)。53例(44.2%)病人隨訪過程中死亡，其中51例(42.5%)為腫瘤相關(guān)死亡。中位總體生存期為27個月(19～35個月)，1年總體生存率為78.1%(95%CI:70.8%，86.1%)，3年總體生存率為24.9%(95%CI:13.4%，46.3%)(圖3)。

圖2 無病生存期生存曲線

圖3 總生存期生存曲線

討 論

本研究回顧性分析了單中心2012-2017年行RPD的120例胰頭導(dǎo)管腺癌病人的臨床資料，術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率為27.5%，嚴(yán)重并發(fā)癥(Clavien-Dindo分級≥Ⅲ級)為5.0%，無圍手術(shù)期死亡，中位無病生存期為14個月，中位總體生存期為27個月。本研究結(jié)果顯示RPD治療胰頭導(dǎo)管腺癌是安全且有效的。

以腹腔鏡及機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)為代表的微創(chuàng)手術(shù)是目前外科領(lǐng)域發(fā)展的趨勢。因胰腺手術(shù)的復(fù)雜性，微創(chuàng)手術(shù)在胰腺外科領(lǐng)域的應(yīng)用始終存在爭議。近年來，越來越多的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)了機(jī)器人胰腺手術(shù)的安全性。2013年美國匹茲堡醫(yī)學(xué)中心Zureikat等[6]報道了機(jī)器人胰腺手術(shù)前瞻性研究結(jié)果，其中包括132例RPD，83例機(jī)器人胰體尾切除術(shù)，13例胰腺中段切除，數(shù)據(jù)顯示30 d死亡率和90 d死亡率分別為0.8%和2.0%，Clavien-Dindo Ⅲ級和Ⅳ級并發(fā)癥分別為14%和6%，C級胰瘺發(fā)生率為4%(參考2006年ISPGF標(biāo)準(zhǔn))，該研究初步證實(shí)機(jī)器人胰腺手術(shù)安全和可行。目前臨床研究結(jié)果顯示，相比于OPD，RPD可降低術(shù)中出血量及輸血率，但延長手術(shù)時間[7-13]。同時RPD可以降低總體術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及切口感染率，促進(jìn)病人術(shù)后早期下床活動并縮短術(shù)后住院時間[7-13]。Zureikat等[14]進(jìn)行的一項納入多中心大樣本的回顧性研究顯示，RPD平均延長手術(shù)時間75.4 min，平均可減少181 ml的術(shù)中出血量并可降低術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率[OR=0.64；95%CI：(0.47，0.85)；P=0.003]。本中心既往的對照研究結(jié)果顯示，與OPD相比，RPD手術(shù)時間延長但可減少術(shù)中出血量、加快術(shù)后康復(fù)，且并不增加術(shù)后各項并發(fā)癥發(fā)生率[12]。

胰瘺是胰十二指腸切除術(shù)后最常見的并發(fā)癥，胰腺術(shù)后出血、感染等嚴(yán)重并發(fā)癥與胰瘺密切相關(guān)。機(jī)器人手術(shù)是否可以降低胰瘺發(fā)生率目前仍不明確。2017年McMillan等[15]回顧性分析了2 846例胰十二指腸切除術(shù)病人資料，1∶1傾向性匹配研究(RPD152例，OPD152例)，結(jié)果顯示與OPD相比，RPD并不能減少臨床相關(guān)胰瘺(2016年ISGPF標(biāo)準(zhǔn)B級和C級)的發(fā)生率(6.6%比11.2%，P=0.23)。而2019年美國匹茲堡醫(yī)學(xué)中心Cai等[16]報道了一項大樣本RPD對比OPD的臨床研究(RPD460例，OPD405例)，結(jié)果顯示RPD可以降低臨床相關(guān)胰瘺的發(fā)生率[OR=0.239；95%CI：(0.14，0.41)；P<0.001]，經(jīng)過傾向性匹配后結(jié)果一致。目前臨床研究表明胰管直徑、胰腺質(zhì)地、胰腺病理類型等因素與胰瘺發(fā)生密切相關(guān)，同時胰腸吻合的方式及學(xué)習(xí)曲線也是影響胰瘺發(fā)生率的重要因素，以上因素或許可以解釋目前臨床研究結(jié)果的差異。目前臨床研究中可采用臨床胰瘺風(fēng)險評分(FRS)系統(tǒng)來評估胰十二指腸切除術(shù)術(shù)后胰瘺風(fēng)險[17]，McMillan等[15]的研究中49.3%的RPD病例胰腺直徑≥4 mm，53.3%的RPD病例為低危病理類型(胰腺導(dǎo)管腺癌或胰腺炎)且38.2%的病例胰腺質(zhì)地硬，即在該研究中大部分病人是胰瘺低危組，這也可以解釋該研究中極低的臨床相關(guān)胰瘺率。機(jī)器人手術(shù)的優(yōu)勢在于高倍視野、靈活性及穩(wěn)定性所帶來的精準(zhǔn)操作，而機(jī)器人手術(shù)是否可以降低高危病人(如胰管直徑≤2 mm、良性及交界性腫瘤等)的胰瘺率目前仍不明確，Cai等[16]的研究顯示，RPD與OPD比可降低胰瘺中危組(FRS 3～6分)的胰瘺發(fā)生率(7.1%比15.2%，P=0.008)，在高危病人(FRS 7～10分)RPD也可降低臨床相關(guān)胰瘺發(fā)生率，盡管未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.198)。未來仍需要更多的前瞻性臨床對照研究探究RPD在降低臨床胰瘺方面的優(yōu)勢。

多項回顧性研究顯示相比于OPD，RPD可減少切緣陽性率[18]。但是因上述研究都為回顧性研究故可能存在選擇偏倚，所以目前RPD是否可以降低切緣陽性率仍有爭議。本中心的回顧性研究顯示，RPD與OPD相比，R0切除率(94.7%比92.1%)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，同時RPD與OPD在清掃淋巴結(jié)數(shù)目及陽性淋巴結(jié)數(shù)目方面差異也無統(tǒng)計學(xué)意義[12]。遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果顯示RPD與OPD比較，中位總體生存期(23.0個月比22.0個月，P=0.748)及中位無病生存期(14.0個月比13.0個月，P=0.364)差異無統(tǒng)計學(xué)意義[12]。Cai等[16]進(jìn)行的多中心回顧性研究顯示RPD并不增加胰腺癌手術(shù)的切緣陽性率[OR=1.33；95%CI：(0.88，2.00)；P=0.17]；淋巴結(jié)清掃達(dá)標(biāo)率(清掃淋巴結(jié)數(shù)目≥12枚)兩者差異也無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.61；95%CI：(0.29，9.09)；P=0.59]。2019年Shyr等[19]報道了43例聯(lián)合腸系膜上靜脈-門靜脈(SMV-PV)切除重建的胰十二指腸切除術(shù)病例，其中11例(25.6%)為機(jī)器人完成。RPD聯(lián)合SMV-PV切除重建與傳統(tǒng)開放手術(shù)相比術(shù)中失血量、R0切除率、淋巴結(jié)清掃數(shù)目及各類術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，其1年總體生存率為92.6%，3年總體生存率為26.5%。Ocuin等[20]曾報道了11例機(jī)器人聯(lián)合腹腔干切除的胰體尾癌根治術(shù)(RDP-CAR)，與傳統(tǒng)開腹手術(shù)比較不增加手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥及死亡率，R0切除率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RDP-CAR 82%，ODP-CAR 79%)，中位生存期兩者差異也無統(tǒng)計學(xué)意義(RDP-CAR 33個月比ODP-CAR 40個月，P=0.310)。雖然目前回顧性研究結(jié)果顯示RPD治療胰頭癌效果與OPD并無差異，但仍缺乏大樣本前瞻性臨床對照研究。

本研究為單中心較大樣本的回顧性研究，是RPD治療胰頭導(dǎo)管腺癌的初步探索。本研究結(jié)果顯示RPD治療胰頭導(dǎo)管腺癌是安全有效的。未來仍需多中心合作進(jìn)行前瞻性對照研究進(jìn)一步驗(yàn)證RPD治療胰頭導(dǎo)管腺癌的價值及優(yōu)勢。