吳雨晨 ，丁楠楠，姜變通，張志剛，張彩云，岳偉崗，田金徽

1.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅蘭州市 730000；2.蘭州大學(xué)，a.護理學(xué)院；b.循證護理中心，甘肅蘭州市 730000

呼吸肌功能衰弱導(dǎo)致機械通氣時間延長，撤機困難，拔管后因呼吸無力導(dǎo)致再次氣管插管或者氣管切開，死亡率增加，以及幸存者長期生活質(zhì)量差等[1?3]。撤機時間約占患者機械通氣時間的40%[4]，如果撤機延遲，呼吸肌顯著衰弱，5%～15%患者無法脫機[5]。呼吸肌肌力是指呼吸肌收縮的力量，是評價呼吸肌功能常用的指標之一[2]。膈肌是人體最重要的吸氣肌，膈肌功能可通過膈肌肌力和膈肌肌電進行檢測。膈肌肌力可間接通過最大吸氣壓(massive inspiratory pres?sure,MIP)、最大吸鼻鼻腔壓、最大跨膈壓及電刺激和磁刺激誘發(fā)神經(jīng)電位變化監(jiān)測。進行呼吸肌訓(xùn)練研究時，常采用MIP和最大呼氣壓(massive expiratory pres?sure,MEP)進行康復(fù)效果評估[6?7]。吸氣肌訓(xùn)練(inspira?tory muscle training,IMT)已被證明可改善慢性阻塞性肺疾病[8]、慢性心力衰竭[9]、哮喘或囊性纖維化[10]患者的吸氣肌肌力，提高患者活動能力，改善生活質(zhì)量等[6?7,11]。IMT 可以改善吸氣肌力并能縮短重癥監(jiān)護室(intensive care unit,ICU)住院時間[12?13]。

閾值負荷吸氣肌訓(xùn)練(threshold inspiratory muscle training,TIMT)是需要患者克服儀器產(chǎn)生的阻力，完成吸氣或呼氣動作阻力的訓(xùn)練方法[14?15]，其優(yōu)點是可以根據(jù)患者的呼吸肌功能調(diào)節(jié)患者的訓(xùn)練閾值，從而實現(xiàn)個體化的康復(fù)訓(xùn)練。但是，閾值負荷呼吸肌訓(xùn)練，尤其是TIMT 能否促進機械通氣患者脫機，是否有益于呼吸肌力恢復(fù)和臨床結(jié)果，目前仍存在較大爭議。Vorona 等[2]認為長時間或頻繁的閾值負荷訓(xùn)練可能使MIP 降低，并在動物模型和臨床研究表明，負荷誘導(dǎo)的隔膜損傷容易發(fā)生在急性呼吸衰竭和膿毒癥患者 中。Condessa 等[16]、Sandoval 等[17]和Caruso 等[18]的研究顯示，閾值負荷訓(xùn)練并不能縮短撤機時間，但可顯著增加呼吸肌力量和潮氣量。而Cader 等[7]、Martin等[19]和Bissett 等[11]的研究顯示，閾值負荷訓(xùn)練不僅增加MIP，還可以減少機械通氣時間，促進撤機。

本研究檢索國內(nèi)外主要數(shù)據(jù)庫關(guān)于TIMP 改善機械通氣患者呼吸肌力臨床結(jié)果的隨機對照試驗(ran?domized controlled trial,RCT)，研究TIMP在促進撤機，改善呼吸肌肌力和臨床結(jié)果的可行性和效果，為機械通氣患者呼吸功能康復(fù)提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：①研究類型為RCT；②研究對象為機械通氣患者，年齡≥18 歲；③干預(yù)措施為試驗組采用TIMT，對照組采用傳統(tǒng)物理訓(xùn)練方法(胸部擴張練習(xí)、咳嗽、胸部震蕩、主動或被動關(guān)節(jié)活動、體位引流等)；④主要結(jié)局指標為MIP，次要結(jié)局指標包括撤機時間、機械通氣時間、ICU 住院時間、MEP 變化、呼吸肌力變化、撤機成功率、再插管/氣管切開和死亡率。

排除標準：①會議、摘要、通訊稿、非中英文及無法獲取全文文獻；②干預(yù)措施為閾值負荷以外的其他呼吸肌力訓(xùn)練方法；③慢性心力衰竭、近3 個月內(nèi)出現(xiàn)心血管事件、不穩(wěn)定性心絞痛等，以及其他導(dǎo)致呼吸肌損害的疾病(重癥肌無力、格林巴利綜合征等)。

1.2 文獻檢索

檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)和維普數(shù)據(jù)庫(VIP)自建庫至2018年7月1日期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文，采用文獻追溯的方法進一步收集相關(guān)文獻并檢索灰色文獻(http：//www.opengrey.eu)。檢索語種限于英文和中文。

英文檢索策略：使用自由檢索詞和MeSH 主題詞表擴展檢索threshold training、threshold load*、breath?ing exercise*、respiratory muscle training、respiratory exercise*、artificial respiration*、mechanical ventila?tion*、high?frequency ventilation、high?frequency jet ventilation、interactive ventilation support、liquid venti?lation、noninvasive ventilation、one?lung ventilation、positive?pressure respiration、continuous positive air?way pressure、intermittent positive?pressure breathing、intermittent positive?pressure ventilation、ventilator weaning。

中文檢索策略：機械通氣、氣管插管、氣管切開、人工輔助呼吸、拔管、脫機、撤機；呼吸鍛煉、呼吸肌鍛煉、吸氣肌鍛煉、閾值負荷、閾值壓力鍛煉。

對相關(guān)綜述和已納入文獻的參考文獻進行手工檢索。

1.3 文獻質(zhì)量評價

由2 名研究員使用Cochrane 5.0.1 系統(tǒng)評價手冊中RCT 研究偏倚風險評價方法獨立評價文獻的偏倚風險[20]。評價意見不一致時，研究者經(jīng)討論后決定或者和第三名研究員討論決定。評價偏倚風險的項目包括隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、研究結(jié)局盲法評價、結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他來源偏倚。

另外2 名研究員采用GRADE pro 3.6 軟件對納入研究的證據(jù)質(zhì)量等級進行評價，另1 名研究員解答疑惑并做最終決策。根據(jù)GRADE Handbook提供的分級方法來確定TIMT 的訓(xùn)練效果；然后根據(jù)5 個降級條件和3個升級條件，全面評估證據(jù)質(zhì)量等級的高低。5個降級條件：①研究設(shè)計及實施局限性；②結(jié)果異質(zhì)性；③證據(jù)間接性；④結(jié)果的不精確性；⑤發(fā)表偏倚。3 個升級條件：①大效應(yīng)量；②所有混雜因素影響；③量效關(guān)系[20]。

1.4 資料提取

2 名研究員獨立提取下列數(shù)據(jù)：①研究對象基線信息，包括納入標準、樣本量、年齡、性別、急性生理與慢性健康評分(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation,APACHE)II、訓(xùn)練時間；②研究方法，包括設(shè)計方案、隨機方法、分配隱藏、盲法；③干預(yù)措施，包括呼吸肌訓(xùn)練的具體細節(jié)，如頻次、持續(xù)時間等；④結(jié)局指標，包括主要結(jié)局、次要結(jié)局、不良反應(yīng)；⑤其他，包括研究國家、發(fā)表年份、經(jīng)費、倫理等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Review Manager 5.3 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果若為二分類變量，則采用相對危險度(relative risk,RR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)表示，連續(xù)性變量則采用標準化均數(shù)差(mean difference,MD)及其95%CI表示。Meta 分析前進行異質(zhì)性檢驗，當異質(zhì)性不顯著時(P≥0.1，I2＜50%)，采用固定效應(yīng)模型分析數(shù)據(jù)；當異質(zhì)性顯著時(P＜0.1，I2＞50%)，采用隨機效應(yīng)模型分析數(shù)據(jù)，異質(zhì)性檢驗P＜0.1，假設(shè)檢驗P＜0.05。用敏感性分析判斷結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。同時繪制漏斗圖評價文獻發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

最終納入14 篇RCT(圖1)，其中中文1 篇，英文13 篇，共計650 例患者，其中試驗組323 例，對照組327 例。各試驗組和對照組年齡、性別、APACHE II評分無顯著性差異。納入文獻基本信息見表1。

2.2 文獻質(zhì)量及證據(jù)質(zhì)量等級評價

納入的14 項研究有9 項[7,11?12,14,16,18?19,23?24]詳細說明隨機分組方法，3 項[13,17,22]只提到簡單隨機分組，2 項[8,21]采用平均分配方法；12 項研究[7,11?14,16?19,22?24]均報告實施分配方案隱藏，1 項[8]未進行分配方案隱藏，1 項[21]不清楚分配方案是否隱藏，這2 個研究[8,21]選擇性偏倚存在高風險；7項[8,12?14,18,21?22]研究者及實驗對象均未設(shè)盲，5 項[7,11,16,19,24]設(shè)研究者盲或?qū)嶒瀸ο竺ぃ? 項[17]為雙盲，1 項[23]盲法實施未報告，8 項[8,12?14,18,21?23]存在實施偏倚、測量偏倚高風險；14項[7?8,11?14,16?19,21?24]結(jié)果數(shù)據(jù)均報告完整，其他偏倚不清楚。見圖2和圖3。

圖1 納入文獻篩選流程圖

因本研究納入文獻均為RCT，對RCT 研究GRADE 軟件系統(tǒng)默認為最高級別證據(jù)。因此，所有升級條件默認為不加分。僅MEP 結(jié)局指標證據(jù)質(zhì)量評為高級；MIP、撤機失敗率、ICU 住院時間和ICU死亡率證據(jù)質(zhì)量等級為中級；撤機時間和機械通氣時間證據(jù)質(zhì)量等級為低級；呼吸肌肌力改變和再插管/切開率的質(zhì)量等級為極低。見表2。

圖2 納入研究的偏倚風險項目判斷

圖3 納入研究偏倚項目百分比

表2 TIMP對呼吸肌功能影響的GRADE證據(jù)概要

2.3 MIP

共14 項研究[7?8,11?14,16?19,21?24]650 例患者。結(jié)果存在異質(zhì)性(I2=78%,P＜0.1)，選擇隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗組MIP 高于對照組(MD=-6.65,95%CI-8.27～-5.03,P ＜0.001)。根據(jù)初始閾值負荷壓力進行亞 組分 析，不 論 初始壓 力20%MIP～＜30%MIP、30%MIP～＜50%MIP、≥50%MIP 或最大耐受壓力閾值，TIMP均可改善機械通氣患者的MIP。見圖4。

2.4 MEP

共3 項研究[16,22?23]147 例患者。結(jié)果存在異質(zhì)性(I2=94%,P＜0.01)，選擇隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗組與對照組間比較無顯著性差異(MD=1.22,95%CI-6.55～9.00,P=0.76)。見圖5。

圖4 TIMP對MIP的影響

圖5 TIMP對MEP的影響

2.5 呼吸肌肌力

共2 項研究[12,21]70 例患者。結(jié)果存在異質(zhì)性(I2=80%,P＜0.1)選擇隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗組呼吸肌肌力大于對照組(MD=-5.04,95%CI-7.68～-2.04,P=0.0002)。見圖6。

2.6 撤機失敗發(fā)生率

共9 項研究[7?8,13,16?19,22,24]435 例患者。試驗組撤機成功率高于對照組(RR=0.66,95%CI0.48～0.92,P=0.01)。以納入樣本是否為撤機困難患者進行亞組分析，非撤機困難組[7,16?17,19,22,24]共317 例，撤機困難組[8,13,18]共118例。亞組分析結(jié)果顯示，TIMP可提高撤機困難組撤機成功率(RR=0.45,95%CI0.27～0.75,P=0.002)，對非撤機困難組撤機成功率無影響(RR=0.85,95%CI0.55～1.31,P=0.46)。見圖7。

2.7 再次插管/氣管切開發(fā)生率

5 項研究[11,16?19]評估TIMP 對機械通氣患者再插管率的影響，1項研究[7]報道對氣管切開率的影響，共計423 例。結(jié)果顯示，試驗組和對照組在降低二次插管和氣管切開發(fā)生率方面無顯著性差異(RR=0.99,95%CI0.56～1.73,P=0.96)。見圖8。

2.8 死亡率

共6項研究[7,11,16,18,21,24]321例患者。試驗組和對照組在死亡率方面無顯著性差異(RR=1.05,95%CI0.53～2.06,P=0.89)。見圖9。

圖6 TIMP對呼吸肌肌力的影響

圖7 TIMP對撤機失敗發(fā)生率的影響

圖8 TIMP對再次插管/氣管切開發(fā)生率的影響

圖9 TIMP對機械通氣患者死亡率的影響

2.9 撤機時間

共9 項研究[7,13?14,16?19,21,24]445 例患者。試驗組總的撤機時間短于對照組(MD=-1.01,95%CI-1.65～-0.37,P=0.002)。以納入患者是否為脫機困難患者進行亞組分析，結(jié)果顯示，試驗組困難脫機(MD=-1.83,95%CI-3.47～-0.19,P=0.03)和非困難脫機(MD=-0.9,95%CI-1.56～-0.24,P=0.008)患者的撤機時間均短于對照組。見圖10。

2.10 機械通氣時間

共10 項研究[8,11?13,16,18?19,21?22,24]412 例患者。試驗組機械通氣時間短于對照組(MD=-2.24,95%CI-4.33～-0.15,P=0.04)。7項研究[11?12,16,19,21?22,24]納入290例非困難撤機患者，3 項研究[8,13,18]納入122 例撤機困難和SBT試驗失敗后的患者，以此為標準做亞組分析發(fā)現(xiàn)，TIMP 可以縮短困難撤機患者機械通氣時間(MD=-2.41,95%CI-3.53～-1.29,P＜0.001)，而對非困難脫機患者的通氣時間無顯著性影響(MD=-2.99,95%CI-5.14～0.56,P=0.12)。見圖11。

2.11 ICU住院時間

共4 項研究[8,11?12,18]219 例患者。TIMP 可縮短ICU住院時間(MD=-3.41,95%CI-6.06～-0.76,P=0.01)。見圖12。

2.12 發(fā)表偏倚評估

以MIP 為指標，對納入研究的發(fā)表偏倚進行評估，漏斗圖見圖13。基于漏斗圖對稱性分析，存在發(fā)表偏倚的可能性，這可能與納入RCT中研究疾病的納入標準不一致有關(guān)。

圖10 TIMP對撤機時間的影響

圖11 TIMP對機械通氣時間的影響

圖12 TIMP對ICU住院時間的影響

圖13 納入文獻的發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

3.1 閾值壓力負荷訓(xùn)練

吸氣肌訓(xùn)練模式在各研究之間存在差異，包括閾值壓力訓(xùn)練和呼吸機觸發(fā)靈敏度的調(diào)整。通過調(diào)節(jié)呼吸機觸發(fā)靈敏度，可能無法保持MIP[7]。閾值壓力訓(xùn)練可提供更長時間的阻力，因此可能對吸氣肌訓(xùn)練更有效。本研究納入樣本的起始壓力和負荷范圍從20%MIP 到最高耐受壓力[18]。不論初始壓力為20%MIP～30%MIP、30%MIP～50%MIP 或≥50%MIP，TIMP 均可改善危重機械通氣患者的MIP。但初始閾值壓力大于30%MIP～50%MIP 對于MIP 改善更顯著。2010年加拿大呼吸肌訓(xùn)練的臨床指南認為，吸氣肌訓(xùn)練的初始閾值應(yīng)該大于30%MIP[25]。也有專家認為，吸氣肌訓(xùn)練的初始閾值應(yīng)為30%MIP～40%MIP，并逐漸遞增至50%MIP～60%MIP[24,26]。因此，在機械通氣患者中提供適當?shù)挠?xùn)練刺激所需的最大閾值還需進一步研究。

3.2 MIP、MEP和呼吸肌力改變

本研究發(fā)現(xiàn)，TIMP 可以改善危重機械通氣患者MIP 和呼吸肌力，但對MEP 改善無統(tǒng)計學(xué)意義。MIP是指殘氣位或功能殘氣位，氣道阻斷時用最大努力吸氣能產(chǎn)生的口腔或氣道壓，反映所有吸氣肌產(chǎn)生肌力的總和[25?26]。本研究中，14 項研究報告TIMP 可以顯著改善機械通氣患者的MIP，間接證明TIMP 可以改善機械通氣患者的呼吸肌力；有2項研究[12,20]報告呼吸肌力改變，證明TIMP 對機械通氣患者呼吸肌力是有益的。吸氣肌訓(xùn)練使吸氣肌產(chǎn)生適應(yīng)性的結(jié)構(gòu)改變，使I型肌肉纖維增加38%，II型肌肉纖維增加21%，從而使吸氣肌肌力增加[27]。同時，吸氣肌訓(xùn)練可以改善患者吸氣肌的肌力和耐力，增加吸氣肌縮短的速度，增加吸氣的效率[28]。TIMP 有助于機械通氣患者吸氣肌肌力和功能改善。

3.3 撤機、撤機時間、機械通氣時間與ICU住院時間

本研究發(fā)現(xiàn)，TIMP 有益于縮短機械通氣患者撤機時間，縮短困難撤機患者機械通氣時間，并提高困難撤機患者的撤機成功率；但是，TIMP 對非困難脫機患者的通氣時間和撤機成功率影響不顯著。這可能與納入研究樣本量大小有關(guān)；其次，機械通氣患者撤機成功與否還與血流動力學(xué)、營養(yǎng)、敗血癥、心理和精神狀態(tài)等有關(guān)[29?31]。與此同時，TIMP 可以縮短機械通氣患者ICU 住院時間約3.1 d。這可能是因為TIMP有效改善機械通氣患者的呼吸肌力，提高撤機成功率，縮短機械通氣時間，從而縮短ICU 住院時間。有學(xué) 者發(fā) 現(xiàn)ICU 住院 時間 與ICU 獲得 性衰 弱[32?34]、譫妄[34]、ICU 后綜合征[33,35]、ICU 后認知功能損害[34?35]等有顯著相關(guān)性。綜上所述，TIMP 可以縮短機械通氣時間，減少ICU 住院時間，促進機械通氣患者盡早撤機，并可能減少ICU相關(guān)并發(fā)癥和ICU住院費用。

3.4 再插管/氣管切開、死亡率

現(xiàn)有證據(jù)顯示，TIMP 不能降低危重患者再次插管率、氣管切開率和死亡率。在Bissett 等[11]的研究中，TIMT 組死亡率(12%)接近于預(yù)期的試驗設(shè)計(12.8%)，但兩組死亡原因與呼吸功能訓(xùn)練并無相關(guān)性。鑒于研究參與者的數(shù)量較少和診斷的異質(zhì)性，尚需進一步開展TIMP 對機械通氣患者ICU 死亡率、再插管率/氣管切開影響的研究。

3.5 偏倚分析

繪制漏斗圖發(fā)現(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性，這可能與納入RCT 中患者疾病納入標準不一致有關(guān)。Vorona等[2]的研究認為，長時間或頻繁的閾值負荷訓(xùn)練可能使MIP 降低，并在動物模型和人類模型研究表明，負荷誘導(dǎo)的隔膜損傷容易發(fā)生在急性呼吸衰竭和膿毒癥患者中。本研究中Elbouhy等[8]納入患者為脫機困難的慢性阻塞性肺疾病患者，Mohamed 等[12]納入患者為呼吸衰竭且氣管插管＞48 h 的患者，其余12 項研究未考慮納入研究患者的疾病類型。

4 小結(jié)

基于現(xiàn)有的證據(jù)顯示，TIMP 在機械通氣患者呼吸肌功能改善的應(yīng)用中安全可行，可以顯著改善最大吸氣壓力和吸氣肌力，縮短機械通氣患者的機械通氣時間、撤機時間和ICU 住院時間，提高撤機的成功率；但是并不能改善機械通氣患者的MEP，降低再插管率、氣管切開率和ICU 死亡率。這可能與納入研究樣本量少、訓(xùn)練時間和頻率差異有關(guān)；其次，研究納入疾病種類、醫(yī)療水平和治療手段等也是重要的影響因素。還需更多大樣本、多中心、同等水平的研究提供更佳的證據(jù)。