李媛媛

摘 要：雜質(zhì)譜分析是化學(xué)藥品研發(fā)的重要內(nèi)容，它對(duì)于優(yōu)化藥品研究工藝及原料配比等具有重要實(shí)踐意義。在此之上，本文簡(jiǎn)要分析了化學(xué)合成原料藥的雜質(zhì)分類(lèi)及要求，并分別從采用產(chǎn)物降解試驗(yàn)、分析雜質(zhì)引入情況、科學(xué)了解工藝雜質(zhì)、確定物質(zhì)雜質(zhì)限度等方面論述了化學(xué)合成原料藥的雜志譜分析要點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：化學(xué)合成原料藥;雜質(zhì)譜分析技術(shù);工藝雜質(zhì)

雜質(zhì)對(duì)于藥品的純度會(huì)造成一定的影響，而在化學(xué)合成原料藥中雜質(zhì)是指化學(xué)結(jié)構(gòu)與原料藥存在差異的成分。通常情況下，藥品在臨床試驗(yàn)中常會(huì)發(fā)生一些不良反應(yīng)，這與其自身藥理活性以及雜質(zhì)都有很大的關(guān)聯(lián)。所以雜質(zhì)譜分析技術(shù)在藥品研發(fā)中具有較強(qiáng)的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，進(jìn)而體現(xiàn)化學(xué)合成原料藥的實(shí)用價(jià)值。

1 化學(xué)合成原料藥的雜質(zhì)分類(lèi)及要求

根據(jù)相關(guān)法律規(guī)定，藥品研發(fā)企業(yè)需遵循一定的化學(xué)合成原料藥雜質(zhì)分析要求才可進(jìn)一步實(shí)施大量生產(chǎn)。具體包括：①藥品研發(fā)企業(yè)需要根據(jù)藥用產(chǎn)品的成分結(jié)構(gòu)等陳列出其中所含有的所有雜質(zhì)，并對(duì)雜質(zhì)來(lái)源給出詳細(xì)的分析報(bào)告，以便用藥群體合理借助藥品達(dá)到治愈目的;②藥品研發(fā)企業(yè)需要對(duì)已知雜質(zhì)進(jìn)行細(xì)致分析，并將與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)的資料進(jìn)行歸納上報(bào)，進(jìn)而為藥品雜質(zhì)分析提供重要的數(shù)據(jù)資料;③在分析雜質(zhì)時(shí)需要包含雜質(zhì)的具體名稱(chēng)、化學(xué)結(jié)果、雜質(zhì)來(lái)源以及適當(dāng)?shù)目刂葡薅?、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍的界定結(jié)果等，這樣才能保證化學(xué)合成原料藥雜質(zhì)分析更加準(zhǔn)確。

在化學(xué)合成原料藥中雜質(zhì)主要包含以下類(lèi)型：①工藝雜質(zhì)，它主要是指起始原料、藥用試劑、中間體、催化劑等;②有機(jī)雜質(zhì)，它是藥品研發(fā)階段中實(shí)際出現(xiàn)的雜質(zhì)或者潛在雜質(zhì)等，它往往來(lái)源于工藝雜質(zhì)或是降解環(huán)節(jié)中的降解產(chǎn)物;③原料雜質(zhì)，它是經(jīng)由原料中所出現(xiàn)的雜質(zhì)，是根據(jù)合成工藝的雜質(zhì)分析結(jié)果對(duì)后續(xù)化學(xué)反應(yīng)中產(chǎn)生的潛在雜質(zhì)。

2 化學(xué)合成原料的雜質(zhì)譜分析要點(diǎn)

2.1 采用產(chǎn)物降解試驗(yàn)

產(chǎn)物降解試驗(yàn)是化學(xué)合成原料雜質(zhì)譜分析工作中的重要組成部分。具體操作如下：

研究方法：主要針對(duì)化學(xué)合成原料藥的穩(wěn)定性及結(jié)構(gòu)特征等進(jìn)行試驗(yàn)。

實(shí)驗(yàn)?zāi)康模菏紫?，重點(diǎn)通過(guò)產(chǎn)物降解試驗(yàn)全面了解藥品對(duì)于酸堿性及冷熱度、光照程度的敏感性，進(jìn)而借助適當(dāng)?shù)慕到夥绞秸莆战到猱a(chǎn)物的實(shí)際情況;其次，通過(guò)驗(yàn)證試驗(yàn)的方法確定研究方案是否具有較強(qiáng)的可行性，并為雜質(zhì)的專(zhuān)項(xiàng)檢測(cè)提供相應(yīng)的分析方法;再者，藥品的研發(fā)是一項(xiàng)漫長(zhǎng)且復(fù)雜的工程，需要進(jìn)行長(zhǎng)久性試驗(yàn)并為其創(chuàng)造良好的試驗(yàn)條件，以便試驗(yàn)的結(jié)果為藥品的實(shí)際研發(fā)帶來(lái)重要參考價(jià)值;最后，需要在試驗(yàn)中選擇適合的藥品包裝材料，以此保證藥品保存方面不會(huì)影響藥效。

降解實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，穩(wěn)定性試驗(yàn)：可先行選取適合的試驗(yàn)容器如厚度不超過(guò)3mm的開(kāi)口容器，并將待測(cè)藥品放置其中，若藥品揮發(fā)性較強(qiáng)可蓋上透明蓋子。按照降解試驗(yàn)的最終研究目的實(shí)施恰當(dāng)?shù)慕到?，將其指?biāo)控制在10%左右，若待測(cè)藥品的穩(wěn)定性較強(qiáng)則無(wú)需嚴(yán)苛的試驗(yàn)條件。而在酸堿度試驗(yàn)中：需注重原料藥穩(wěn)定性的改變，按照每隔五天的間隔觀察藥品變化趨勢(shì)。

2.2 分析雜質(zhì)引入情況

化學(xué)合成原料藥中的無(wú)機(jī)雜質(zhì)實(shí)際上主要是指催化劑等，它往往是由藥品生產(chǎn)期間所接觸的容器或是所使用的試劑等方面產(chǎn)生，在質(zhì)量控制時(shí)主要是借助藥典法進(jìn)行檢測(cè)。而原料藥中的殘留溶劑具體引入途徑包括合成原料、反應(yīng)副產(chǎn)物、其他合成原料、其他物質(zhì)如樹(shù)脂提取中殘留苯等。當(dāng)工作人員進(jìn)行殘留溶劑分析列表時(shí)需要包括名稱(chēng)、來(lái)源、種類(lèi)、控制限度等。通常會(huì)采用氣相色譜法對(duì)其進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)或定量。另外，藥品雜質(zhì)還有手性雜質(zhì)，但它在化學(xué)合成原料藥的雜質(zhì)分析中出現(xiàn)的概率較低，一般常見(jiàn)于手性藥物，鑒于它較為特殊且復(fù)雜，故而一直都是雜質(zhì)譜分析中的難點(diǎn)部分[1]。

2.3 科學(xué)了解工藝雜質(zhì)

化學(xué)合成原料藥雜質(zhì)譜分析工作中一般需借助工藝手段進(jìn)行雜質(zhì)研究，若所研發(fā)的藥品在市場(chǎng)上具有雜質(zhì)對(duì)照表，可據(jù)此作為參考進(jìn)行雜質(zhì)分析。但在實(shí)際工作中，由于研發(fā)的藥品皆為市場(chǎng)上尚未推廣的藥品，導(dǎo)致可參考資料少之又少，故而需要研發(fā)單位自行配制雜質(zhì)對(duì)照樣品，從而得出相關(guān)的藥品雜質(zhì)譜分析結(jié)果。在雜質(zhì)譜分析中根據(jù)相關(guān)研究表明：在實(shí)際操作中存在兩種較為顯著的問(wèn)題，其一分析過(guò)程較為簡(jiǎn)單;其二分析過(guò)程較為復(fù)雜，這兩種問(wèn)題都需加以改進(jìn)，進(jìn)而為雜質(zhì)的檢測(cè)提供重要的指導(dǎo)方向。

2.4 確定物質(zhì)雜質(zhì)限度

原料藥的雜質(zhì)分析需進(jìn)一步確定物質(zhì)雜質(zhì)限度。當(dāng)藥品最大日劑量≤2g時(shí)，它的報(bào)告限度若為0.05%，它的鑒定限度應(yīng)為0.1%或是1.0mg。而當(dāng)藥品最大日劑量>2g時(shí)，報(bào)告限度顯示0.03%，鑒定限度則為0.05%。在確定物質(zhì)雜質(zhì)限度時(shí)需要秉承安全至上的原則對(duì)藥品中有毒藥理活性雜質(zhì)進(jìn)行限定，保證雜質(zhì)限度出于安全范圍內(nèi)。另外，在保證藥品雜質(zhì)限度一定時(shí)還應(yīng)注重藥品生產(chǎn)規(guī)模的變化是否處于可控范圍內(nèi)。同時(shí)還應(yīng)綜合考慮藥品穩(wěn)定性及生產(chǎn)狀況，以便保證藥品安全。

3 結(jié)論

綜上所述，雜質(zhì)譜分析是化學(xué)合成原料藥研究工作中的重點(diǎn)內(nèi)容，它也是衡量藥品質(zhì)量的重要標(biāo)準(zhǔn)。所以，相關(guān)人員應(yīng)高度重視雜質(zhì)譜分析技術(shù)的應(yīng)用效果，秉承“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念，保證雜質(zhì)研究對(duì)藥品成分控制起到一定的參考作用，從而確保雜質(zhì)譜研究工作形成較為明確的工作思路，拓寬藥品研發(fā)渠道。

參考文獻(xiàn)：

[1]王宏亮，王歡.化學(xué)合成原料藥起始物料的最新要求[J].中國(guó)新藥雜志，2019，28（16）：1987-1990.