宋美佳 韓景田 田寶成

摘 要 目的：建立吲達(dá)帕胺（IDP）-β-環(huán)糊精（β-CD）包合物的含量測(cè)定方法并優(yōu)化其制備工藝，對(duì)所制包合物進(jìn)行物相鑒定及體外釋放度考察。方法：采用紫外分光光度法測(cè)定IDP-β-CD包合物中IDP的含量；采用溶液-攪拌法制備IDP-β-CD包合物，以包合率為考察指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)優(yōu)化制備工藝；比較不同干燥法對(duì)包合率和載藥率的影響；采用紅外光譜分析（IR）法和差式掃描量熱法（DSC）對(duì)IDP-β-CD包合物進(jìn)行物相鑒定；通過(guò)體外釋放度試驗(yàn)考察不同干燥法對(duì)IDP-β-CD包合物釋放行為的影響。結(jié)果：IDP的檢測(cè)質(zhì)量濃度線性范圍為2.0～14.0 μg/mL（r=0.999 7）；定量限、檢測(cè)限分別為0.204、0.067 μg/mL；精密度、穩(wěn)定性、重復(fù)性試驗(yàn)的RSD均小于2%；加樣回收率為98.8%～101.8%（RSD=1.10%，n=6）。最優(yōu)制備工藝為β-CD與IDP摩爾比為3 ∶ 1，包合時(shí)間為3 h，攪拌速度為300 r/min；所得包合物的平均包合率為72.81%。IR和DSC分析結(jié)果均顯示，IDP與β-CD通過(guò)物理作用形成包合物。經(jīng)噴霧干燥后，IDP-β-CD包合物的包合率為（60.96±0.25）%、載藥率為（4.18±0.12）%；經(jīng)冷凍干燥后，其包合率為（77.31±0.51）%、載藥率為（5.31±0.27）%。12 h內(nèi)，IDP 原料藥、IDP-β-CD包合物（分別經(jīng)冷凍干燥和噴霧干燥制備）的累積釋放度分別為37.2%、42.5%、81.9%；與IDP 原料藥相比，噴霧干燥所得IDP-β-CD包合物的累積釋放度升高更為明顯。結(jié)論：所建含量測(cè)定方法簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確；優(yōu)化的包合物制備工藝穩(wěn)定、可行，成功制得IDP-β-CD包合物，且噴霧干燥法可獲得釋放度更高的包合物。

關(guān)鍵詞 吲達(dá)帕胺；β-環(huán)糊精；包合物；工藝優(yōu)化；物相鑒定；體外釋放

Study on Preparation Phase Identification and Release Rate in vitro of Inclusion Compound of Indapamide-β-cyclodextrin Inclusion Compound

SONG Meijia，HAN Jingtian，TIAN Baocheng（College of Pharmacy， Binzhou Medical University， Shandong Yantai 264003， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To establish a method for content determination of indapamide （IDP）-β-cyclodextrin （β-CD） inclusion compound， optimize the preparation technology， carry out phase identification and in vivo release study of it. METHODS： UV spectrophotometry was used to determine the content of IDP in IDP-β-CD inclusion compound. IDP-β-CD inclusion compound was prepared by the solution-stirring method and the preparation technology was optimized by the orthogonal experiment using inclusion rate as index. The inclusion rate and drug-loading rate were compared between different drying methods. Phase identification of IDP-β-CD inclusion compound was verified by IR and DSC. The cumulative release rate of inclusion compound was tested by in vitro experiment. RESULTS： The linear range of concentration of IDP was 2.0-14.0 μg/mL （r=0.999 7）. The quantitative limit and detection limit were 0.204， 0.067 μg/mL， respectively. RSDs of precision， stability and repeatability tests were all less than 2%. The recoveries range was 98.8%-101.8%（RSD=1.10%，n=6）. The optimum technology conditions were as follows the molar ratio of β-CD to IDP was 3 ∶ 1， the inclusion time was 3 h， and the stirring speed was 300 r/min. Average inclusion rate of IDP-β-CD inclusion compound was 72.81%. IR and DSC analysis showed that IDP and β-CD formed inclusion compound through physical interaction. After spray drying， the inclusion rate and drug-loading rate of IDP-β-CD inclusion compound were （60.96±0.25）% and （4.18±0.12）%. After freeze-drying， the inclusion rate and drug-loading rate of IDP-β-CD inclusion compound were （77.31±0.51）% and （5.31±0.27）%. Accumulative release rates of IDP， IDP-β-CD inclusion compound （by freeze-drying and spray drying） were 37.2%， 42.5% and 81.9% within 12 h， respectively. Compared with IDP raw material， accumulative release rate of IDP-β-CD inclusion compound increased significantly after spray drying. CONCLUSIONS： Established method is simple and accurate. The optimal preparation technology of inclusion compound is stable and feasible. IDP-β-CD inclusion compound is prepared successfully. The inclusion compound prepared by spray drying shows higher release rate.

KEYWORDS Indapamide； β-cyclodextrin； Inclusion compound； Technology optimization； Phase identification； in vitro release rate

吲達(dá)帕胺（Indapamide，IDP）為噻嗪類利尿藥（結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1），具有利尿和鈣拮抗作用，是一種長(zhǎng)效降壓藥，該藥在發(fā)揮降壓作用的同時(shí)，對(duì)心肌細(xì)胞及腎臟也表現(xiàn)出明顯的保護(hù)作用[1]。由于IDP在水中溶解度極低，使得其在體內(nèi)吸收較差、生物利用度較低，因此限制了其相關(guān)制劑的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用[2-3]。β-環(huán)糊精（β-CD）為常用的包合材料，其水溶性較好且毒性較低，難溶性藥物被其包合后，可使藥物溶解度得以改善、溶出增加、生物利用度增大[4-5]。有研究發(fā)現(xiàn)，β-CD包合物不僅可以改善藥物溶出，還可提高藥物穩(wěn)定性，改善藥物的不良臭味[4-5]。為解決IDP生物利用度低和水溶性差的問(wèn)題，本研究以β-CD為包合材料制備了IDP-β-CD包合物，通過(guò)正交試驗(yàn)以包合率為指標(biāo)對(duì)處方工藝進(jìn)行了優(yōu)化，并對(duì)經(jīng)噴霧干燥和冷凍干燥的IDP-β-CD包合物進(jìn)行了物相鑒定及體外釋藥考察，旨在為其相關(guān)制劑的開(kāi)發(fā)提供參考。

圖1 IDP化學(xué)結(jié)構(gòu)

Fig 1 Chemical structure of IDP

1 材料

1.1 儀器

TU-1901型雙光束紫外-可見(jiàn)分光光計(jì)，包括光源、單色器、吸收池、檢測(cè)器、顯示器（北京普析通用儀器有限公司）；EL204型萬(wàn)分之一電子天平、TGA/DSC3+型熱重及同步熱分析儀（瑞士Mettler-Toledo公司）；SHZ-82A型恒溫振蕩器（金壇市科析儀器有限公司）；YC-015實(shí)驗(yàn)型噴霧干燥機(jī)（上海雅程儀器設(shè)備有限公司）；FDU- 2110型真空冷凍干燥機(jī)（日本EYELA公司）；Spotlight 400/400N型傅里葉變換紅外光譜儀（美國(guó)珀金埃爾默儀器有限公司）；KQ5200B型超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

IDP對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：100257-200002，純度：>99%）；IDP原料藥（濟(jì)南高華制藥有限公司，批號(hào)：201501171，純度：>98%）；β-CD（天津登科化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)：20150923，純度：>98%）；透析袋（截留分子量6 000～8 000 Da，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；磷酸鹽緩沖液（pH 6.8，上海諾倫生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司，批號(hào)：20180311）；無(wú)水乙醇為分析純，水為純化水。

2 方法與結(jié)果

2.1 IDP含量測(cè)定

2.1.1 檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇 采用紫外分光光度法[6]測(cè)定IDP的含量。取IDP對(duì)照品、β-CD各10 mg，分別置于100 mL量瓶中，加無(wú)水乙醇溶解并定容，搖勻，得到對(duì)照品溶液、空白溶液。取所制得的IDP-β-CD包合物10 mg，置于100 mL量瓶中，加無(wú)水乙醇溶解，超聲（功率：200 W，頻率：40 kHz，下同）處理5 min，經(jīng)0.45 μm微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得供試品溶液。取上述3種溶液各適量，于200～400 nm全波長(zhǎng)范圍內(nèi)進(jìn)行紫外光譜掃描，結(jié)果見(jiàn)圖2。由圖2可知，IDP對(duì)照品在242 nm波長(zhǎng)處有最大吸收，β-CD在該波長(zhǎng)處無(wú)吸收，IDP-β-CD包合物在242 nm波長(zhǎng)處有最大吸收，空白輔料對(duì)測(cè)定無(wú)干擾，故確定檢測(cè)波長(zhǎng)為242 nm。

2.1.2 線性關(guān)系考察 取“2.1.1”項(xiàng)下對(duì)照品溶液適量，加無(wú)水乙醇稀釋并定容，制成質(zhì)量濃度分別為2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0、14.0 μg/mL的系列線性工作溶液，以無(wú)水乙醇作為空白對(duì)照，于242 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度（y）。以待測(cè)成分質(zhì)量濃度（x，μg/mL）為橫坐標(biāo)、吸光度（y）為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，得IDP的回歸方程為y= 0.065 8x-0.009 7（r=0.999 7）。結(jié)果表明，IDP檢測(cè)質(zhì)量濃度線性范圍為2.0～14.0 μg/mL。

2.1.3 定量限與檢測(cè)限考察 取“2.1.1”項(xiàng)下對(duì)照品溶液適量，倍比稀釋，分別按信噪比為10 ∶ 1、3 ∶ 1計(jì)算定量限、檢測(cè)限。結(jié)果，IDP的定量限為0.204 μg/mL，檢測(cè)限為0.067 μg/mL。

2.1.4 精密度試驗(yàn) 精密量取“2.1.2”項(xiàng)下系列線性工作溶液（質(zhì)量濃度為2.0、8.0、14.0 μg/mL）適量，于242 nm波長(zhǎng)處連續(xù)測(cè)定6次吸光度。結(jié)果，IDP吸光度的RSD為0.93%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.1.5 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取“2.1.1”項(xiàng)下供試品溶液適量，分別于室溫下放置2、4、8、10、12、24 h時(shí)于242 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度。結(jié)果，IDP吸光度的RSD為0.89%（n=6），表明供試品溶液于室溫下放置24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.1.6 重復(fù)性試驗(yàn) 取IDP-β-CD包合物適量，共6份，按“2.1.1”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，于242 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度并代入回歸方程計(jì)算樣品中IDP的含量。結(jié)果，IDP的平均含量為2.12 mg，RSD為1.14%（n=6），表明本方法重復(fù)性良好。

2.1.7 加樣回收率試驗(yàn) 稱取已知含量的IDP-β-CD包合物50 mg，共6份，置于100 mL量瓶中，加入一定量的IDP對(duì)照品溶液，按“2.1.1”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，于242 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度并代入回歸方程計(jì)算加樣回收率，結(jié)果見(jiàn)表1。

2.1.8 樣品含量測(cè)定 取IDP-β-CD包合物適量，按“2.1.1”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，于242 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，平行操作6次，并代入回歸方程計(jì)算樣品中IDP的含量。結(jié)果，IDP的含量在2.09～2.15 mg范圍內(nèi)。

2.2 IDP-β-CD包合物的制備

2.2.1 制備方法的確定 ①研磨法[7-8]制備。取β-CD 1.0 g，置于研缽中，加少量水研磨均勻；另取IDP原料藥 0.3 g，加無(wú)水乙醇2 mL溶解后，將該溶液緩慢加入研缽中，繼續(xù)研磨30 min至糊狀；低溫干燥后，洗去未包合的IDP，即得IDP-β-CD包合物。按公式計(jì)算包合率：包合率（%）=W包合物中的藥量/W投藥量×100%。結(jié)果，IDP-β-CD包合物的包合率為50.22%。②超聲波法[9-10]制備。取β-CD1.0 g，置于具塞錐形瓶中，加水10 mL溶解；另取IDP 原料藥0.3 g，加無(wú)水乙醇2 mL溶解后，將該溶液緩慢加入具塞錐形瓶中，于60 ℃下超聲處理30 min；低溫干燥后，洗去未包合的IDP，即得IDP-β-CD包合物。按上述公式計(jì)算包合率。結(jié)果，IDP-β-CD包合物的包合率為59.93%。③溶液-攪拌法[11-14]制備。取β-CD1.0 g，置于圓底燒瓶中，加水20 mL溶解；另取IDP 原料藥0.3 g，加無(wú)水乙醇2 mL溶解后，將該溶液緩慢加入圓底燒瓶中，于60 ℃下攪拌30 min；低溫干燥后，洗去未包合的IDP，即得IDP-β-CD包合物。按上述公式計(jì)算包合率。結(jié)果，IDP-β-CD包合物的包合率為65.51%。

由上述試驗(yàn)結(jié)果可知，溶液-攪拌法制備的IDP- β-CD包合物的包合率最高，故本研究選擇溶液-攪拌法作為制備方法。

2.2.2 制備工藝的優(yōu)化 以β-CD與IDP摩爾比（A，n/n）、包合時(shí)間（B，h）、攪拌速度（C，r/min）為考察因素，以包合率（%）為考察指標(biāo)，按L9（3）4正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行工藝優(yōu)化。因素與水平見(jiàn)表2，正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果見(jiàn)表3，方差分析結(jié)果見(jiàn)表4。

2.3 IDP-β-CD包合物的干燥

2.3.1 噴霧干燥法 按上述最優(yōu)工藝條件制備IDP- β-CD 包合物，將包合物溶液于60 ℃水浴條件下保溫，并用噴霧干燥機(jī)（進(jìn)口溫度：130 ℃，出口溫度：90 ℃）干燥，然后以少量無(wú)水乙醇洗滌未包合的IDP，揮干乙醇，即得白色粉末狀I(lǐng)DP-β-CD包合物。

2.3.2 冷凍干燥法 按上述最優(yōu)工藝條件制備IDP- β-CD 包合物，將包合物溶液冷卻至室溫，然后置于-80 ℃冰箱中預(yù)凍4 h，再采用冷凍干燥機(jī)干燥12 h，然后以少量無(wú)水乙醇洗滌未包合的IDP，揮干乙醇，即得白色粉末狀I(lǐng)DP-β-CD包合物。

2.4 IDP-β-CD包合物的包合率和載藥率的測(cè)定

取“2.3”項(xiàng)下經(jīng)不同方法干燥制備的IDP-β-CD包合物各100 mg，加無(wú)水乙醇適量，超聲處理30 min，經(jīng)0.45 μm微孔濾膜濾過(guò)；取續(xù)濾液1 mL，置于10 mL量瓶中，加無(wú)水乙醇定容。在242 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度并計(jì)算包合率和載藥率[載藥率（%）=W包合物中的藥量/W包合物的總質(zhì)量×100%]，平行操作6次，結(jié)果見(jiàn)表6。

2.5 IDP-β-CD包合物的物相鑒定

2.5.1 紅外光譜法（IR） 分別將IDP原料藥、β-CD、IDP與β-CD的物理混合物及IDP-β-CD包合物與溴化鉀混合后壓片，于500～4 000 cm-1范圍內(nèi)進(jìn)行IR掃描，結(jié)果見(jiàn)圖3。由圖3可知，圖3C中IDP與β-CD的物理混合物的特征峰，為圖3A（IDP原料藥）與圖3B（β-CD）特征峰的疊加，其強(qiáng)度和峰位置與IDP、β-CD基本一致；圖3D與圖3E中IDP-β-CD包合物的特征峰，與圖3A（IDP原料藥）特征峰對(duì)比可知，在IDP-β-CD包合物中，IDP各個(gè)峰的強(qiáng)度發(fā)生改變，分別為3 540 cm-1處的—NH2峰消失，1 642 cm-1處的酰胺Ⅰ帶峰藍(lán)移至1 700 cm-1附近且峰形變寬，1 590 cm-1處的苯環(huán)C=C伸縮振動(dòng)峰強(qiáng)度增大。這提示IDP進(jìn)入了β-CD的疏水腔中并與β-CD發(fā)生了相互作用，由于受三維空間的相互匹配性、范德華力、靜電相互作用、疏水作用等因素影響，并未形成新的化學(xué)鍵[15]，表明IDP已通過(guò)物理作用包合到β-CD中。

2.5.2 差示掃描量熱法（DSC） 分別將IDP原料藥、β-CD、IDP與β-CD的物理混合物及IDP-β-CD包合物進(jìn)行DSC分析，以空白鋁坩堝作為參比，升溫速度為10 ℃/min，N2流速為20 mL/min，溫度范圍為25～270 ℃[12-13，15]，結(jié)果見(jiàn)圖4。由圖4可知，圖4A IDP原料藥曲線的熔點(diǎn)峰為165 ℃；圖4B為β-CD曲線；圖4C為IDP與β-CD的物理混合物曲線，其中明顯可見(jiàn)藥物熔點(diǎn)峰；圖4D、E分別為經(jīng)冷凍干燥和噴霧干燥的IDP-β-CD包合物曲線，其與圖4B曲線相似，且在165 ℃處未見(jiàn)IDP的熔點(diǎn)峰，表明IDP與β-CD形成了包合物，而非IDP原料中的晶體狀態(tài)。

2.6 IDP-β-CD包合物的體外釋放試驗(yàn)

精密稱取一定量的IDP原料藥、IDP-β-CD包合物（分別經(jīng)冷凍干燥和噴霧干燥制備），以PBS混懸后置于透析袋內(nèi)，將透析袋兩端封緊后，放入含有釋放介質(zhì)（PBS）50 mL的錐形瓶中；將錐形瓶置于恒溫振蕩器上，設(shè)置溫度為（37±5）℃、轉(zhuǎn)速為100 r/min，進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)。分別于振蕩10、20、40、60、80、100 min和2、4、6、8、10、12 h時(shí)吸取錐形瓶?jī)?nèi)釋放介質(zhì)5 mL（并立即補(bǔ)充新鮮、等溫PBS 5 mL），經(jīng)0.45 μm微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液適量，于242 nm處測(cè)定吸光度并計(jì)算累積釋放度，結(jié)果見(jiàn)圖5。結(jié)果顯示，在12 h內(nèi)，IDP原料、IDP-β-CD包合物（分別經(jīng)冷凍干燥和噴霧干燥制備）的累積釋放度分別為37.2%、42.5%、81.9%；與IDP原料藥相比，2種IDP-β-CD包合物的累積釋放度均有提高，但噴霧干燥的IDP-β-CD包合物提高幅度更為明顯，提示包合作用可提高IDP在水中的釋放速率，而噴霧干燥更有利于提高IDP-β-CD的釋放度。

3 討論

本研究以β-CD為包合材料，在單因素試驗(yàn)的基礎(chǔ)上初步篩選了IDP-β-CD包合物的常用制備方法，確定了以溶液-攪拌法進(jìn)行制備，并對(duì)其工藝進(jìn)行了優(yōu)化。IDP-β-CD包合物在水中較IDP原料藥釋放增加，表明包合作用可提高IDP在水中的釋放速率。藥物制劑方法及工藝參數(shù)對(duì)藥物的溶解、釋放可能產(chǎn)生較大的影響，因此本研究考察了冷凍干燥法和噴霧干燥法對(duì)IDP-β-CD包合物體外釋放行為的影響。結(jié)果顯示，與IDP 原料藥相比，噴霧干燥法制備的IDP-β-CD包合物具有更高的釋放速率。

IR法主要用于分析含羰基藥物的包合作用，并可根據(jù)圖譜中特征峰的降低或者消失以判斷是否發(fā)生包合作用；而進(jìn)行DSC檢測(cè)時(shí)當(dāng)藥物被包合后，其結(jié)晶程度減弱，以致無(wú)法檢測(cè)到藥物的吸熱峰，由此來(lái)判斷包合作用是否生成[16]。本研究采用IR法和DSC法對(duì)IDP- β-CD包合物進(jìn)行物相鑒定。結(jié)果均提示，IDP與β-CD通過(guò)物理作用形成了IDP-β-CD包合物。

綜上所述，本研究所建含量測(cè)定方法簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確，可用于IDP的含量測(cè)定；優(yōu)化的包合物制備工藝穩(wěn)定、可行，并成功制得IDP-β-CD包合物，且采用噴霧干燥法可獲得釋放速率更高的包合物。

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（收稿日期：2019-01-08 修回日期：2019-04-21）

（編輯：陳 宏）