陳家潤(rùn) 沈小莉 王曉英 江映珠

中圖分類號(hào) R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）22-3030-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.22.02

摘 要 目的：為保障臨床用藥安全和促進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)特色化學(xué)藥制劑發(fā)展提供參考。方法：從新制劑注冊(cè)申報(bào)、補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)、再注冊(cè)申報(bào)這3個(gè)方面對(duì)廣東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑注冊(cè)申報(bào)技術(shù)審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行歸納，分析引發(fā)上述問題的原因并給出相關(guān)建議。結(jié)果與結(jié)論：醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥新制劑注冊(cè)申報(bào)存在立題依據(jù)不充分、配制工藝研究缺少關(guān)鍵工藝參數(shù)、穩(wěn)定性考察試驗(yàn)條件不符合藥典要求等問題;補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)存在處方組成不合理、內(nèi)包材與藥物發(fā)生相互作用、貯藏條件設(shè)定不合理等問題;再注冊(cè)申報(bào)存在市場(chǎng)上已有藥品供應(yīng)、申報(bào)單位不具備生產(chǎn)條件、原輔料無(wú)法購(gòu)買、注意項(xiàng)不完整等問題。造成這些問題的主要原因是化學(xué)藥制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則缺失、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》不完善、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》不允許化學(xué)藥制劑委托配制及部分化學(xué)藥制劑品種已經(jīng)不能適應(yīng)新形勢(shì)的發(fā)展等。完善醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑相關(guān)法規(guī)和以安全有效為標(biāo)準(zhǔn)選擇性發(fā)展醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑品種是解決思路。今后可從制定醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則、細(xì)化成品留樣的規(guī)定、增加持續(xù)穩(wěn)定性考察的規(guī)定、允許已有批準(zhǔn)文號(hào)化學(xué)藥制劑委托配制、淘汰不適應(yīng)新形勢(shì)發(fā)展的醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑品種并發(fā)展有價(jià)值的醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑品種等方面入手，為臨床提供更多安全、有效的化學(xué)藥制劑。

關(guān)鍵詞 醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑;注冊(cè);問題;建議

Problems and Suggestions in the Registration and Approval of Chemical Preparations in Medical Institutions of Guangdong Province

CHEN Jiarun1，SHEN Xiaoli2，WANG Xiaoying1，JIANG Yingzhu1（1. Center for Evaluation and Certification， Guangdong Drug Administration， Guangzhou 510080， China; 2. Guangdong Food and Drug Vocational College， Guangzhou 510520， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To provide reference for ensuring clinical drug safety and promoting the development of characteristic chemical preparations in medical institutions. METHODS： From three aspects such as registration declaration of new preparations， supplementary application declaration and re-registration declaration， the problems found during the technical review of registration of chemical preparation in medical institutions of Guangdong province have been summed up， the causes of above problems also have been analyzed， and the relevant suggestions have been given at the same time. RESULTS & CONCLUSIONS： There were deficiencies in the registration declaration of new preparations， such as insufficient basis for the title， the lack of key process parameters in the study of preparation process and the failure of stability test conditions to meet the requirements of the Pharmacopoeia， etc. There were deficiencies in the supplementary application declaration， such as the unreasonable formulation of drug， the interaction between the drugs packing material and the drug， and unreasonable setting of storage conditions. There were deficiencies in the re-registration declaration， such as the supply of existing drugs on the market， the lack of production conditions for the formulation unit， the inability to purchase the original excipient materials， and the incomplete attention items. The main reasons were that the lack of technical guidelines for the research of chemical preparations， imperfection of the Standards for the Quality Management of Pharmaceutical Preparation in Medical Institutions and authorized preparation of chemical agents not allowed in Measures for the Registration and Administration of Pharmaceutical Preparation in Medical Institutions， and some kinds of chemical preparations could not adapt to the development of the new situation. The solutions are to improve the regulations of medicinal preparation in medical institutions and develop chemical preparations selectively based on safety and efficiency. In the future， the problems can be solved by formulating the technical guidelines for the research of chemical preparations in medical institutions， refining the rules for the retention of samples in finished products， increasing the requirements for continuous stability inspections， allowing authorized chemical preparations to be commissioned and prepared， phasing out the chemical preparations that do not adapt to the new situation， and developing valuable chemical preparations， to provide safe and effective chemical preparations for clinical use.

KEYWORDS ? Chemical preparations in medical institutions; Registration; Problems; Suggestions

醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制、自用的固定處方制劑[1]。該類制劑作為藥品的一種特殊形式，也屬藥品的范疇，在市場(chǎng)上無(wú)相應(yīng)藥品供應(yīng)的前提下，是臨床用藥的有益補(bǔ)充。長(zhǎng)期以來(lái)，其因便捷、有效、配制規(guī)模靈活等特點(diǎn)，在臨床診療服務(wù)中發(fā)揮著重要作用[2]。醫(yī)院制劑在生產(chǎn)力落后、制藥工業(yè)不發(fā)達(dá)時(shí)期對(duì)群眾的健康事業(yè)作出過(guò)積極貢獻(xiàn)[3]。但是，隨著社會(huì)的進(jìn)步以及我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)的蓬勃發(fā)展，群眾可獲取的藥品越來(lái)越豐富，缺醫(yī)少藥的年代已經(jīng)一去不復(fù)返;與此同時(shí)，群眾對(duì)藥品安全性、療效的要求也越來(lái)越高[4]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑一般包括化學(xué)藥制劑和中藥制劑，化學(xué)藥制劑是醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的重要組成部分，其在皮膚科、眼科、耳鼻科等治療領(lǐng)域發(fā)揮著不可或缺的作用，但部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑仍存在著質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平較低（如含量測(cè)定指標(biāo)成分?jǐn)?shù)量過(guò)少、檢測(cè)方法專屬性較差等）[5]和制備工藝不符合法規(guī)要求[6]等問題，這些都嚴(yán)重制約了其健康發(fā)展。本研究旨在對(duì)廣東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑注冊(cè)申報(bào)技術(shù)審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行歸納，分析引起問題的原因，并提出對(duì)策與建議，為保障臨床用藥安全和促進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)特色化學(xué)藥制劑的健康發(fā)展提供參考。

1 廣東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑概況

截至2019年3月，廣東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)量為612個(gè)，約占全省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)量的25%，說(shuō)明化學(xué)藥制劑在醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑中仍處于不可或缺的地位，但是與上一輪再注冊(cè)周期（2012-2015年）的672個(gè)相比，減少了60個(gè)，說(shuō)明醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑數(shù)量呈減少的趨勢(shì)[7]。

廣東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要包括國(guó)家法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和廣東省地方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其中國(guó)家法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括《中國(guó)醫(yī)院制劑規(guī)范（西藥制劑）》[8]和《中國(guó)藥典》[9]，地方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括《廣東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)范》[10-14]和《廣東省醫(yī)院制劑規(guī)范》[15]等。值得一提的是，復(fù)方碘口服溶液較為特殊，該品種主要用于地方性甲狀腺腫的治療和預(yù)防等，制劑標(biāo)準(zhǔn)為2005年版《中國(guó)藥典》[9]（《中國(guó)藥典》自2010年版后不再收載該品種）。一般而言，被藥典收載的品種都有上市藥品供應(yīng)，不需要繼續(xù)成為醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，但經(jīng)查詢國(guó)家藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)查詢平臺(tái)[16]發(fā)現(xiàn)，該品種目前尚無(wú)藥品批準(zhǔn)文號(hào)，即市場(chǎng)中并無(wú)該品種藥品供應(yīng)，間接反映了該品種成為醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的必要性。

根據(jù)廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證系統(tǒng)提供的相關(guān)信息，數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的化學(xué)藥劑型有沖洗劑、五官類制劑（滴眼劑、眼膏劑、洗眼劑、滴鼻劑、滴耳劑）、外用制劑（乳膏劑、軟膏劑、搽劑、洗劑、涂劑、散劑、糊劑、凝膠劑）、腔道制劑（栓劑、灌腸劑）和口服液體制劑（口服溶液劑、糖漿劑）等18種劑型。

2 廣東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑注冊(cè)申報(bào)技術(shù)審評(píng)過(guò)程中存在的問題

我國(guó)《藥品管理法實(shí)施條例》[17]第二十三條規(guī)定：“醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制制劑，必須按照國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門的規(guī)定報(bào)送有關(guān)材料和樣品，經(jīng)所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，并發(fā)給制劑批準(zhǔn)文號(hào)后，方可配制”。這表明，醫(yī)療機(jī)構(gòu)新制劑文號(hào)的獲準(zhǔn)必須經(jīng)過(guò)注冊(cè)申報(bào)。為規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的注冊(cè)申報(bào)，2005年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局制定了《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法（試行）》[1]（以下簡(jiǎn)稱《辦法》）。根據(jù)《辦法》規(guī)定，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)申報(bào)有新制劑申報(bào)、調(diào)劑使用、補(bǔ)充申請(qǐng)與再注冊(cè)申報(bào)等4種情形，由于調(diào)劑使用情形不需要技術(shù)審評(píng)，以下僅對(duì)需要技術(shù)審評(píng)的新制劑申報(bào)、補(bǔ)充申請(qǐng)與再注冊(cè)申報(bào)等3種情形在技術(shù)審評(píng)過(guò)程中存在的問題進(jìn)行歸納。

2.1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑新制劑注冊(cè)申報(bào)存在的問題

通過(guò)對(duì)廣東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)新制劑注冊(cè)申報(bào)品種工作臺(tái)賬進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，筆者發(fā)現(xiàn)，2010-2018年，廣東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)共申報(bào)了33個(gè)化學(xué)藥新制劑，其中符合《辦法》要求、通過(guò)審評(píng)、取得批準(zhǔn)文號(hào)的品種共10個(gè)，通過(guò)率為30.3%。未通過(guò)審評(píng)的原因主要為立題依據(jù)不充分、制劑工藝或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究不充分、沒有按照藥典要求開展穩(wěn)定性研究等。

2.1.1 立題依據(jù)不充分 立題目的的撰寫一般應(yīng)包括國(guó)內(nèi)外有關(guān)該品種或該品種其他劑型上市銷售現(xiàn)狀、研發(fā)該品種的合理性和臨床使用的必需性等內(nèi)容。筆者在技術(shù)審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，某單位申報(bào)了用于治療皮膚病的某激素類洗劑，而市面上已經(jīng)有該品種的乳膏劑型藥品供應(yīng)，該單位僅在申報(bào)資料中簡(jiǎn)單表述該品種具有起效快、耐受性好、安全、有效、使用方便等優(yōu)點(diǎn)（這些特點(diǎn)對(duì)已上市藥品同樣適用），但未能提供該品種與已上市品種的臨床使用對(duì)比情況說(shuō)明，無(wú)法表明開發(fā)該品種的合理性和必需性。

2.1.2 制劑工藝研究缺少關(guān)鍵工藝參數(shù) 根據(jù)人用藥品注冊(cè)和醫(yī)藥技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for ?Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）質(zhì)量專題“ICH Q8”的相關(guān)規(guī)定，對(duì)于藥品生產(chǎn)工藝研發(fā)應(yīng)確認(rèn)監(jiān)測(cè)或控制關(guān)鍵工藝的參數(shù)以確保生產(chǎn)工藝能夠可靠地生產(chǎn)出達(dá)到預(yù)期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品[18]。關(guān)鍵工藝參數(shù)是對(duì)制劑的配制進(jìn)程或制劑質(zhì)量影響較大的工藝參數(shù)，對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行全面深入的研究可為制劑配制提供可靠的操作范圍，進(jìn)而提高制劑的配制控制水平，增強(qiáng)配制工藝的耐用性。筆者在審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，不少注冊(cè)申請(qǐng)中對(duì)于固體制劑總混工序的混合時(shí)間、口服液體制劑滅菌工序中的滅菌溫度及時(shí)間、滴眼劑除菌工序的過(guò)濾前后壓差及過(guò)濾時(shí)長(zhǎng)等關(guān)鍵工藝參數(shù)都沒有明確的篩選流程或具體的規(guī)定，無(wú)法保證配制工藝的耐用性和制劑質(zhì)量的可控性。

2.1.3 穩(wěn)定性考察試驗(yàn)條件不符合藥典要求 2015年版《中國(guó)藥典》（四部）規(guī)定：對(duì)于包裝在半透性容器（如低密度聚乙烯輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等）中的藥物制劑，加速穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)在溫度（40±2）℃、相對(duì)濕度（25±5）%的條件下進(jìn)行;長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)在溫度（25±2）℃、相對(duì)濕度（40±5）%，或溫度（30±2）℃、相對(duì)濕度（35±5）%的條件下進(jìn)行[19]。筆者在審評(píng)中發(fā)現(xiàn)，某申報(bào)單位使用低密度聚乙烯塑料瓶盛裝洗劑，其開展穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件分別為加速穩(wěn)定性試驗(yàn)溫度（40±2）℃、相對(duì)濕度（75±5）%，長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)溫度（25±2）℃、相對(duì)濕度（60±10）%，說(shuō)明申報(bào)單位沒有按照《中國(guó)藥典》中半透性容器必須在低濕度條件下開展穩(wěn)定性試驗(yàn)的要求進(jìn)行考察。

2.2 醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑補(bǔ)充申請(qǐng)存在的問題

目前廣東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)主要有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂提高、變更輔料、變更有效期和變更內(nèi)包材等，其中以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂提高申請(qǐng)居多。2011-2018年，廣東省全面啟動(dòng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂提高工作，涉及化學(xué)藥品種約470個(gè)[5]。筆者在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂提高技術(shù)審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，申報(bào)中存在易降解化學(xué)藥制劑沒有針對(duì)性建立有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)、含量測(cè)定指標(biāo)成分?jǐn)?shù)量不夠或者指標(biāo)成分檢測(cè)方法專屬性不強(qiáng)、沖洗劑滅菌條件不符合（筆者已另文發(fā)表），此外還有處方組成不合理、內(nèi)包材與藥物發(fā)生相互作用、貯藏條件不符合要求等問題，現(xiàn)在下文重點(diǎn)闡述。

2.2.1 處方組成不合理 制劑的處方組成包含主藥和適宜的輔料，其中輔料是制劑中除主藥外其他物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分[20]。輔料可根據(jù)劑型的特點(diǎn)及藥品給藥途徑的需要進(jìn)行選擇，所用輔料不應(yīng)與主藥發(fā)生不良相互作用，且不影響制劑的含量測(cè)定及有關(guān)物質(zhì)檢查[20]。筆者在技術(shù)審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，某單位申報(bào)的某滴眼液（處方中含維生素C等主藥，抑菌劑為醋酸氯己定）在有效期內(nèi)第1個(gè)月時(shí)維生素C的含量測(cè)定結(jié)果比第0月時(shí)的含量測(cè)定結(jié)果下降了10%，在與申報(bào)單位的溝通交流中分析其原因，認(rèn)為可能是抑菌劑醋酸氯己定在低溫貯藏條件下析出結(jié)晶，使維生素C同時(shí)析出，造成主藥含量下降。后該申報(bào)單位更換抑菌劑為羥苯乙酯后，未再出現(xiàn)此問題，表明該品種的前期處方組成不夠合理。

2.2.2 內(nèi)包材與藥物發(fā)生相互作用 內(nèi)包裝是藥物的承載體，但若其與藥物直接接觸而發(fā)生相互作用也可直接影響藥品質(zhì)量的穩(wěn)定[20]。筆者在技術(shù)審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，某單位申報(bào)的某糖漿劑（處方中含有水合氯醛等，內(nèi)包材為低密度聚乙烯塑料瓶，有效期為12個(gè)月）在藥檢所進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核檢驗(yàn)時(shí)（此時(shí)距離該產(chǎn)品配制完成約2個(gè)月），其內(nèi)包裝嚴(yán)重變形，水合氯醛的含量測(cè)定結(jié)果不合格，且高效液相色譜圖中出現(xiàn)許多未知峰。上述現(xiàn)象提示該藥液可能已與內(nèi)包材發(fā)生相溶作用，包材中的成分有可能已經(jīng)滲透入藥液。后該申報(bào)單位更換內(nèi)包材為鈉鈣玻璃瓶后，未再出現(xiàn)此問題，表明該品種以低密度聚乙烯塑料瓶作為內(nèi)包材不合理。

2.2.3 貯藏條件設(shè)定不合理 2015年版《中國(guó)藥典》（四部）凡例“貯藏”項(xiàng)[19]的規(guī)定系為避免污染和降解而對(duì)藥品貯存和保管的基本要求，即制劑貯藏條件的設(shè)定應(yīng)避免其受污染和降解。筆者在技術(shù)審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，某申報(bào)單位擬以130%處方量進(jìn)行過(guò)量投料配制某洗劑（該制劑處方中含氯霉素，貯藏條件為常溫，制劑有效期為12個(gè)月）。該申報(bào)單位給出的理由為長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)[溫度（30±2）℃、相對(duì)濕度（60±10）%]結(jié)果顯示，氯霉素極不穩(wěn)定，其含量于第2個(gè)月時(shí)就下降至90%以下，為保證該品在12個(gè)月內(nèi)氯霉素含量測(cè)定結(jié)果符合要求，故以130%處方量進(jìn)行過(guò)量投料。該申報(bào)單位以加大投料量的方式來(lái)解決氯霉素含量測(cè)定結(jié)果不合格的做法是不合理的，其并沒有找到該品種含量測(cè)定結(jié)果不合格的根本原因。實(shí)際上是因?yàn)樵撈贩N中氯霉素成分在常溫下貯藏極不穩(wěn)定、易降解，解決的思路應(yīng)為嚴(yán)格控制本品的貯藏條件以避免氯霉素成分降解。后該申報(bào)單位規(guī)定貯藏至陰涼處后，長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)中氯霉素含量測(cè)定合格，表明該品種原有貯藏條件設(shè)定不合理。

2.3 醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑再注冊(cè)申報(bào)存在的問題

《辦法》規(guī)定：醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑批準(zhǔn)文號(hào)的有效期為3年[1]，即化學(xué)藥制劑再注冊(cè)周期為3年。經(jīng)查詢廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證系統(tǒng)，2015-2018年廣東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)共申報(bào)了677個(gè)化學(xué)藥制劑的再注冊(cè)，其中獲準(zhǔn)再注冊(cè)612個(gè)[7]。筆者在再注冊(cè)技術(shù)審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的問題主要為市場(chǎng)上已有藥品供應(yīng)、申報(bào)單位不具備生產(chǎn)條件、原輔料無(wú)法購(gòu)買、注意項(xiàng)不完整等。例如，某單位申報(bào)的某糖漿劑含鹽酸苯海拉明，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的2018年第4期《藥物警戒快訊》指出，“澳大利亞禁止2歲以下兒童使用第一代口服鎮(zhèn)靜抗組胺藥”，其中就包括苯海拉明，原因是此藥可能存在潛在的致死性呼吸抑制不良反應(yīng)[21]，但該糖漿劑申報(bào)資料中并未列出“2周歲以下兒童禁用”的注意項(xiàng)。

3 廣東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑注冊(cè)申報(bào)技術(shù)審評(píng)過(guò)程中存在問題的原因分析

3.1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑注冊(cè)及相關(guān)的法規(guī)不完善

3.1.1 “化學(xué)藥制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則”缺失 由于缺乏專門的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則，目前《辦法》所要求提交的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)申報(bào)資料，基本上都是參照藥品的相關(guān)研究技術(shù)指導(dǎo)原則而設(shè)定的，但是這些指導(dǎo)原則不能充分體現(xiàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的特點(diǎn)，針對(duì)性、操作性不強(qiáng)，無(wú)法在處方工藝與質(zhì)量研究、立題選擇等方面給予研究者較好的指導(dǎo)，不利于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的發(fā)展。

3.1.2 《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》不完善 現(xiàn)行版《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》自2001年發(fā)布實(shí)施以來(lái)，為規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制發(fā)揮了較大作用，但其距今已有近20年未進(jìn)行修訂，導(dǎo)致實(shí)施過(guò)程中存在某些不完善的地方，如成品留樣、成品穩(wěn)定性考察規(guī)定的缺失等，容易造成醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑的相關(guān)質(zhì)量指標(biāo)在有效期內(nèi)無(wú)法有效監(jiān)測(cè)，導(dǎo)致制劑含量不合格、內(nèi)包裝變形等質(zhì)量問題。

3.1.3 不允許醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑委托配制 現(xiàn)行《辦法》僅允許中藥制劑進(jìn)行委托配制，而對(duì)于化學(xué)藥制劑則規(guī)定當(dāng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)不再具有配制制劑資格或者條件時(shí)，其取得的相應(yīng)制劑批準(zhǔn)文號(hào)應(yīng)自行廢止，并由省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門予以注銷[1]。由于醫(yī)院制劑自身特點(diǎn)決定其無(wú)法形成規(guī)模效應(yīng)，在監(jiān)管日趨嚴(yán)格的形勢(shì)下，制劑室作為臨床輔助科室，其人員、設(shè)備、設(shè)施、車間、資金等方面的投入也比較有限[4]，很難滿足目前《辦法》在化學(xué)藥制劑配制監(jiān)管方面的要求，其結(jié)果就是醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑再注冊(cè)文號(hào)逐漸減少。

3.2 部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑品種已經(jīng)不能適應(yīng)新形勢(shì)的發(fā)展

筆者從查閱醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)資料及與相關(guān)人員的交流中獲知：有相當(dāng)部分的醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)制劑的定位及作用的認(rèn)識(shí)不足，認(rèn)為自有制劑都是使用幾十年的“老藥”，療效好、患者認(rèn)同度高，不需要采用療效一致甚至更好、安全性更高的市售藥品進(jìn)行替代，這種觀念在醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)施“藥品零加成”政策以后尤為突出;而且這些制劑品種可能存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，如含毒性成分溴化物的鎮(zhèn)靜藥三溴合劑[15]、含毒性成分四氧化三鉛的生肌軟膏[22]等。對(duì)于這部分存在安全性風(fēng)險(xiǎn)且市場(chǎng)已有替代品種的制劑品種，醫(yī)療機(jī)構(gòu)還在投入大量的人力、物力去研究、申報(bào)注冊(cè)以維持其正常的配制及臨床使用，顯然已不能適應(yīng)新形勢(shì)的發(fā)展。

4 對(duì)策與建議

4.1 完善醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑注冊(cè)及相關(guān)的法規(guī)

4.1.1 制定醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則針對(duì)目前缺少國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門層面頒布的醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑研究相關(guān)技術(shù)指南或者指導(dǎo)原則，筆者建議，國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)盡快出臺(tái)符合醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑特點(diǎn)、操作性強(qiáng)的研究技術(shù)指導(dǎo)原則，以指導(dǎo)醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑的研究、統(tǒng)一全國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑的審評(píng)審批標(biāo)準(zhǔn)。

4.1.2 完善《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》 （1）細(xì)化成品留樣的規(guī)定。根據(jù)《藥品質(zhì)量生產(chǎn)管理規(guī)范（2010年修訂）》（GMP）中關(guān)于留樣的要求[23]，成品留樣是醫(yī)療機(jī)構(gòu)按規(guī)定保存的、用于制劑質(zhì)量追溯或調(diào)查的產(chǎn)品樣品，而用于持續(xù)穩(wěn)定性考察的樣品則不屬于留樣。筆者建議現(xiàn)行版《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》應(yīng)參考GMP中“每批藥品均應(yīng)當(dāng)以與市售包裝形式相同的包裝形式進(jìn)行留樣至藥品有效期后1年，每批留樣數(shù)量至少為按照注冊(cè)批準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2倍的全檢量（無(wú)菌檢查和熱原檢查除外），留樣期間每年至少要進(jìn)行1次目測(cè)觀察”的規(guī)定[23]，細(xì)化成品留樣要求，原則上每批制劑成品都應(yīng)當(dāng)留樣，每批制劑留樣數(shù)量一般至少能夠確保按照注冊(cè)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成2次全檢（無(wú)菌檢查除外），同時(shí)應(yīng)定期對(duì)留樣進(jìn)行目測(cè)觀察并記錄，留樣保存期限為有效期后1年。（2）增加持續(xù)穩(wěn)定性考察的規(guī)定。根據(jù)GMP中關(guān)于持續(xù)性穩(wěn)定性考察的要求[23]，化學(xué)藥制劑持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控化學(xué)藥制劑的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)制劑與配制相關(guān)的穩(wěn)定性問題，并確定制劑能夠在標(biāo)示的貯藏條件下符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。筆者建議《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》可參考GMP中“通常情況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察1個(gè)批次，若發(fā)生重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品也應(yīng)列入穩(wěn)定性考察”的規(guī)定[23]，增加持續(xù)穩(wěn)定性考察要求，常規(guī)上對(duì)每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的制劑按照注冊(cè)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)每年至少考察1個(gè)批次以確保獲得制劑質(zhì)量的評(píng)價(jià)數(shù)據(jù);對(duì)于發(fā)生關(guān)鍵輔料變更、影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝變更、內(nèi)包材變更等重大變更獲批后的1～3個(gè)批次產(chǎn)品，也應(yīng)開展持續(xù)穩(wěn)定性考察。

4.1.3 允許已有批準(zhǔn)文號(hào)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑委托配制 為保障已有批準(zhǔn)文號(hào)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑的臨床使用需求，沈小莉等[24]建議在《辦法》中對(duì)該類型化藥制劑放開委托配制，允許其委托藥品生產(chǎn)企業(yè)或其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑中心配制。這樣既能解決目前部分制劑室人員、設(shè)備、設(shè)施、車間、資金等一系列問題，還能夠避免醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室的重復(fù)建設(shè)，降低制劑配制運(yùn)營(yíng)的總成本，提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的效益，促進(jìn)其良性發(fā)展，同時(shí)也利于監(jiān)督管理部門對(duì)制劑進(jìn)行監(jiān)管。

4.2 以安全有效為標(biāo)準(zhǔn)選擇性發(fā)展醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑品種

4.2.1 淘汰不適應(yīng)新形勢(shì)發(fā)展的醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑品種 在當(dāng)今我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)蓬勃發(fā)展、人民群眾可獲取藥品日趨豐富的大背景下，比醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑療效更好、安全性更高、質(zhì)量更優(yōu)的可替代藥品（特別是化學(xué)藥）可能已經(jīng)出現(xiàn)，如苯二氮[[ ]]類和丙泊酚等鎮(zhèn)靜藥物[25]的出現(xiàn)，使得同樣作為鎮(zhèn)靜藥的制劑品種三溴合劑（因含有溴化物等有毒成分、久服能蓄積中毒[15]）將會(huì)被淘汰。筆者認(rèn)為，醫(yī)療機(jī)構(gòu)要認(rèn)清醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的定位及作用，改變傳統(tǒng)用藥觀念，果斷淘汰存在安全風(fēng)險(xiǎn)（如三溴合劑、生肌軟膏）、療效差（如復(fù)方可的松滴鼻劑，因可的松本身需代謝為氫化可的松才能起效[26]，作為外用制劑無(wú)法發(fā)揮療效）的品種，選擇更為安全、有效的藥品。

4.2.2 發(fā)展有價(jià)值的醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑品種 據(jù)筆者了解，在醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑中也涌現(xiàn)了一批如維生素E乳膏、復(fù)方尿素乳膏、爐甘石硫洗劑等安全性好、療效較確切、患者認(rèn)同度高的外用制劑品種。筆者建議醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)集中精力研究、發(fā)展這類型特色制劑，以發(fā)揮醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑之長(zhǎng)而補(bǔ)上市藥品之不足。

5 結(jié)語(yǔ)

本文從新制劑注冊(cè)申報(bào)、補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)、再注冊(cè)申報(bào)這3個(gè)方面對(duì)廣東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑注冊(cè)申報(bào)技術(shù)審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行歸納，認(rèn)為醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)及相關(guān)的法規(guī)不完善與部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑品種已經(jīng)不能適應(yīng)新形勢(shì)的發(fā)展是引起上述問題的主要原因，同時(shí)提出完善醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑監(jiān)管法規(guī)和以安全有效為標(biāo)準(zhǔn)選擇性發(fā)展醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑品種的解決思路，今后可從制定醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則、細(xì)化成品留樣的規(guī)定、增加持續(xù)穩(wěn)定性考察的規(guī)定、允許已有批準(zhǔn)文號(hào)的化學(xué)藥制劑委托配制、淘汰不適應(yīng)新形勢(shì)發(fā)展的醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑品種并發(fā)展有價(jià)值的醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑品種等方面入手，解決存在的問題。醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑在部分醫(yī)療領(lǐng)域發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，對(duì)其加強(qiáng)監(jiān)管及安全性評(píng)價(jià)具有現(xiàn)實(shí)意義。但是由于醫(yī)療機(jī)構(gòu)及相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)化學(xué)藥制劑所發(fā)揮的作用并不了解，對(duì)其加強(qiáng)監(jiān)管及安全性評(píng)價(jià)的研究領(lǐng)域更是鮮有學(xué)者涉足，造成目前對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑監(jiān)管的研究較少，相關(guān)安全性評(píng)價(jià)信息也相對(duì)欠缺[27]。期待有更多的科研工作者加入到醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥制劑監(jiān)管及安全性評(píng)價(jià)的研究領(lǐng)域中，以提高此類制劑的安全性和有效性為主要目標(biāo)，繼續(xù)發(fā)掘、發(fā)展特色醫(yī)院制劑，為臨床提供更多安全、有效的化學(xué)藥制劑產(chǎn)品。

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（收稿日期：2019-03-01 修回日期：2019-08-09）

（編輯：孫冰）