沈預(yù)程，吉浩明，陳國棟，王彧，謝錦華

海安市人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 海安2266000

胃癌的發(fā)生與飲食習(xí)慣、幽門螺桿菌感染及遺傳因素等密切相關(guān)。胃癌早期無特異性臨床癥狀，僅少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐等上消化道癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，腫瘤侵入胃壁肌層、漿膜層。對(duì)于進(jìn)展期伴轉(zhuǎn)移性胃癌，臨床多采用化療方案治療，通過化療可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖，延緩疾病進(jìn)展[1]。欖香烯是一種提取自溫郁金的活性成分，相關(guān)研究顯示，欖香烯能夠抑制腫瘤細(xì)胞活性，增強(qiáng)化療效果，但在胃癌中的應(yīng)用報(bào)道較少[2]?；|(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloprotein-ase 2，MMP2）廣泛參與腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移過程，是引起胃癌轉(zhuǎn)移的重要因子。糖類抗原242（carbohydrate antigen 242，CA242）是一種糖類抗原，是臨床中常用的腫瘤標(biāo)志物[3]。本研究對(duì)欖香烯聯(lián)合替吉奧/奧沙利鉑（S-1/oxaliplatin，SOX）化療方案治療進(jìn)展期伴轉(zhuǎn)移性胃癌患者的療效及對(duì)血清MMP2、CA242的影響進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年3月至2017年3月海安市人民醫(yī)院收治的進(jìn)展期伴轉(zhuǎn)移胃癌患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合原發(fā)性胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②臨床分期為Ⅲa～Ⅲb期；③預(yù)期生存期≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肺、腎等重要臟器功能不全；②無可評(píng)價(jià)病灶；③入組前接受過SOX化療方案治療。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為觀察組和對(duì)照組，每組60例。兩組患者的性別、年齡、病理分型、臨床分期、原發(fā)灶位置比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，所有患者及家屬均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的基線特征

1.2 治療方法

對(duì)照組患者采用SOX化療方案進(jìn)行治療，具體治療方案：第1天，奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，于2 h內(nèi)完成給藥。第1～14天，口服替吉奧膠囊，體表面積＜1.25 m2時(shí)，每次40 mg；體表面積為1.25～1.50 m2時(shí)，每次50 mg；體表面積≥1.50 m2時(shí)，每次60 mg，每天2次，每3周為1個(gè)療程。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合欖香烯治療，欖香烯給藥方法：第1～10天，靜脈滴注欖香烯，每次400 mg，每日1次，每3周為1個(gè)療程。所有患者均接受≥2個(gè)周期的化療。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的近期療效、治療前后血清MMP2和CA242水平及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）[5]對(duì)兩組患者治療2個(gè)周期后的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）。治療有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。于治療前和治療2個(gè)周期后，分別采集兩組患者的空腹靜脈血10 ml，分離血清后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清MMP2、CA242水平。依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）抗腫瘤藥物常見毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[6]對(duì)所有患者治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)評(píng)價(jià)。

1.4 隨訪方法

采用電話方式對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，隨訪截止時(shí)間為2018年3月。觀察兩組患者的無進(jìn)展生存情況和總生存情況。無進(jìn)展生存時(shí)間為自開始治療當(dāng)日至病情出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

兩組患者的近期療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.476，P=0.013）。觀察組患者的治療有效率、疾病控制率分別為51.7%（31/60）、81.7%（49/60），分別高于對(duì)照組的33.3%（20/60）、65.0%（39/60），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.126、4.261，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.2 治療前后血清MMP 2、CA242水平的比較

治療前，觀察組和對(duì)照組患者的血清MMP2、CA242水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組和對(duì)照組患者的血清MMP2、CA242水平均明顯低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（表3）。觀察組治療前后血清MMP2、CA242水平的差值均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（表4）。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療期間兩組患者均出現(xiàn)白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、血小板降低及腹瀉不良反應(yīng)，兩組患者的各不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表5）

表3 兩組患者治療前后血清MMP 2、CA242水平的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后血清MMP 2、CA242水平的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.01

指標(biāo)MMP2（μg/ml）CA242（U/ml）時(shí)間治療前治療后治療前治療后觀察組（n=60）124.21±6.13 56.71±3.69*68.31±3.16 31.71±1.72*對(duì)照組（n=60）126.29±8.37 62.32±3.67*69.11±4.25 42.31±2.67*

表4 兩組患者治療前后血清MMP 2、CA242水平差值的比較（±s）

表4 兩組患者治療前后血清MMP 2、CA242水平差值的比較（±s）

組別對(duì)照組（n=60）觀察組（n=60）t值P值63.97±5.95 67.50±4.41-3.692＜0.01 26.81±2.24 36.60±2.18-24.275＜0.01 MMP2（μg/ml）CA242（U/ml）

表5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.4 生存情況的比較

觀察組患者的中位無進(jìn)展生存時(shí)間為9.1個(gè)月（95%CI：8.214～9.989），長于對(duì)照組患者的8.1個(gè)月（95%CI：7.016～9.184）；觀察組患者的中位總生存時(shí)間為10.4個(gè)月（95%CI：7.490～13.310），長于對(duì)照組患者的9.3個(gè)月（95%CI：8.035～10.565）。觀察組患者的無進(jìn)展生存情況和總生存情況均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.117、5.040，P＜0.05）。（圖1、圖2）

圖1 觀察組（n=60）和對(duì)照組（n=60）患者的無進(jìn)展生存曲線

圖2 觀察組（n=60）和對(duì)照組（n=60）患者的總生存曲線

3 討論

早期胃癌患者行手術(shù)治療后預(yù)后良好，而進(jìn)展期胃癌易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因而多行化療[7]。進(jìn)展期胃癌常見的轉(zhuǎn)移途徑主要為直接浸潤、血性轉(zhuǎn)移、腹膜種植轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等[8]。SOX化療方案是臨床治療進(jìn)展期伴轉(zhuǎn)移胃癌的一線治療方案，包括奧沙利鉑和替吉奧[9]。奧沙利鉑是一種鉑類藥物，能夠與DNA結(jié)合并形成聯(lián)結(jié)，從而阻止腫瘤細(xì)胞DNA轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。替吉奧是氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，進(jìn)入體內(nèi)后能夠活化形成5-氟尿嘧啶，干擾DNA和RNA的形成，從而殺滅腫瘤細(xì)胞。兩種藥物聯(lián)合使用具有一定的協(xié)同作用[10]。但是由于進(jìn)展期伴轉(zhuǎn)移胃癌的腫瘤組織比較大，轉(zhuǎn)移后影響臟器較多，因而部分患者采用SOX方案化療后效果欠佳[11]。

相關(guān)研究顯示，欖香烯對(duì)腫瘤細(xì)胞具有直接殺傷作用，且對(duì)正常細(xì)胞無影響[12]。還有研究發(fā)現(xiàn)，欖香烯能夠抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖[13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的疾病控制率、治療有效率均高于對(duì)照組（P＜0.05）。表明欖香烯能夠增強(qiáng)SOX方案的治療效果，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移。本研究對(duì)兩組患者進(jìn)行為期1年的隨訪結(jié)果顯示，觀察組患者的無進(jìn)展生存情況和總生存情況均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。表明采用欖香烯聯(lián)合SOX化療方案能夠改善患者的預(yù)后，延長患者生存時(shí)間。顧紅等[14]研究顯示，采用欖香烯腹腔灌注能夠增強(qiáng)紫杉醇、奧沙利鉑化療方案對(duì)進(jìn)展期胃癌患者的治療效果，與本研究結(jié)果相似。

基質(zhì)金屬蛋白酶的主要作用為降解細(xì)胞外基質(zhì)，調(diào)節(jié)細(xì)胞外環(huán)境。MMP2是一種常見的基質(zhì)金屬蛋白酶，不僅能夠變性降解細(xì)胞外基質(zhì)中膠原蛋白，而且可以降解層粘連蛋白、彈性蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)。MMP2與胃癌、大腸癌、乳腺癌等腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[15-16]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的血清MMP2水平明顯低于本組治療前，且觀察組治療前后血清MMP2水平的差值明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。表明欖香烯能夠下調(diào)MMP2表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。CA242是一種鞘糖脂類抗原，在胰腺癌、肝癌、胃癌中具有較高表達(dá)[17]。徐鑫和劉勇[18]研究結(jié)果顯示，CA242可以作為胃癌診斷和評(píng)估預(yù)后的有效指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的血清CA242水平明顯低于本組治療前，且觀察組治療前后血清CA242水平的差值明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。表明欖香烯能夠下調(diào)CA242表達(dá)，從而增強(qiáng)對(duì)胃癌的治療效果。

化療期間不良反應(yīng)的發(fā)生是影響治療效果的重要因素之一，本研究對(duì)兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，兩組患者主要出現(xiàn)白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、血小板降低及腹瀉不良反應(yīng)，但兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表明欖香烯聯(lián)合SOX方案化療具有一定的安全性。本研究結(jié)果顯示，欖香烯聯(lián)合SOX方案化療能夠提高進(jìn)展期伴轉(zhuǎn)移胃癌患者的治療效果，但由于本研究所納入病例數(shù)較少，因此可能具有一定的局限性。雖然目前對(duì)于進(jìn)展期伴轉(zhuǎn)移胃癌無法達(dá)到治愈，但仍可通過治療延長患者的生存時(shí)間。

綜上所述，欖香烯聯(lián)合SOX化療方案治療進(jìn)展期伴轉(zhuǎn)移胃癌患者能夠降低血清MMP2、CA242水平，延緩疾病進(jìn)展，延長患者的生存時(shí)間，且安全性較好，值得臨床應(yīng)用。