許子宜，馬迪，王守正，郝學(xué)志，邢鐠元，應(yīng)建明，李峻嶺

國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100021

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是發(fā)病率最高的肺癌類型，其中，ⅢA期NSCLC是局部晚期NSCLC的一種特殊類型，治療效果并不理想，5年生存率僅為15%～23%[1]。ⅢA/N2期NSCLC的病理特征及預(yù)后都有其特殊性和異質(zhì)性。對(duì)于可切除的ⅢA/N2期NSCLC，目前公認(rèn)的治療方案為手術(shù)治療聯(lián)合術(shù)后輔助化療或放療，但患者的生存預(yù)后受多方面因素影響[2-3]。除了TNM分期外，其治療方式（包括手術(shù)治療、術(shù)后單純化療或聯(lián)合放化療等輔助治療、其他輔助治療）、病理特征（包括胸膜轉(zhuǎn)移、微乳頭結(jié)構(gòu)、有無(wú)脈管瘤栓）等，均可能影響患者的生存和預(yù)后[4-7]。驅(qū)動(dòng)基因如表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因突變陽(yáng)性也可成為NSCLC患者生存預(yù)后的影響因素，為NSCLC的治療帶來(lái)新的前景和挑戰(zhàn)[8]。大型Ⅲ期臨床研究提示，手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助化療或放化療較單純手術(shù)可延長(zhǎng)患者的生存期，提示了術(shù)后輔助治療的重要性[9-10]。術(shù)前新輔助化療的生存獲益尚不明確，并未成為ⅢA期NSCLC的常規(guī)推薦治療[11]。本研究通過(guò)分析行手術(shù)治療的ⅢA/N2期NSCLC患者的臨床資料、無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS）和總生存時(shí)間（overall survival，OS）預(yù)后指標(biāo)，探討治療方案及各臨床特征與ⅢA/N2期NSCLC預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2015年1月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院收治的經(jīng)手術(shù)治療的ⅢA/N2期NSCLC患者共269例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）制定的第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[12]為ⅢA期NSCLC初治患者；②術(shù)后病理根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第7版[13]淋巴結(jié)分期為N2期；③術(shù)前評(píng)估未見(jiàn)明顯遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④行解剖性肺葉切除和系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)；⑤臨床資料和隨訪資料完整，包括患者的性別、年齡、吸煙史、家族史、美國(guó)東部腫瘤組織體力狀況評(píng)分（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）、臨床分期、術(shù)中病理結(jié)果、基因突變類型、術(shù)后輔助治療方案和隨訪記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后30天內(nèi)死亡；②既往有其他惡性腫瘤病史；③合并其他嚴(yán)重疾病或并發(fā)癥、術(shù)前發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共排除NSCLC患者48例，共221例患者納入分析，其中，男性111例，女性110例；年齡30～83歲，中位年齡為57歲；有敏感基因突變者89例（術(shù)后接受單純化療者28例，術(shù)后接受化療聯(lián)合放療者41例，術(shù)后未進(jìn)行輔助治療者20例），無(wú)敏感基因突變者132例（術(shù)后接受單純化療者70例，術(shù)后接受化療聯(lián)合放療者38例，術(shù)后未進(jìn)行輔助治療者24例）（表1）。

表1 221例ⅢA/N2期NSCLC患者的基本臨床特征

1.2 隨訪方法

采用門診、電話等方式對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容包括術(shù)后輔助治療方式、復(fù)發(fā)及死亡日期等；隨訪日期以手術(shù)結(jié)束日開(kāi)始計(jì)算，隨訪截止日期為2018年8月7日，中位隨訪時(shí)間為47.5個(gè)月（3.2～55.2個(gè)月）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；Kaplan-Meier法繪制無(wú)病生存曲線和總生存曲線，并獲得相應(yīng)的95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），生存率的比較采用Log-rank檢驗(yàn)；采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析ⅢA/N2期NSCLC患者DFS和OS的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存分析

截至隨訪結(jié)束，221例ⅢA/N2期NSCLC患者中，143例（64.7%）患者復(fù)發(fā)，84例（38.0%）患者死亡；中位DFS為31.0個(gè)月（95%CI：22.577～39.423）；1年生存率為93.2%，3年生存率為74.2%。

2.2 術(shù)后輔助治療方式對(duì)ⅢA/N 2期NSCLC患者生存情況的影響

術(shù)后行放化療患者的中位DFS為47.0個(gè)月（95%CI：36.327～57.673），長(zhǎng)于術(shù)后行單純化療患者的24.3個(gè)月（95%CI：16.098～32.545）和術(shù)后未接受任何治療患者的 12.0個(gè)月（95%CI：1.371～22.700），3組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.151，P=0.002）。術(shù)后行放化療患者的平均OS為50.6個(gè)月（95%CI：47.551～53.669），明顯長(zhǎng)于術(shù)后行單純化療患者的45.4個(gè)月（95%CI：41.896～48.930）和術(shù)后未接受任何治療患者的39.7個(gè)月（95%CI：33.818～45.615），3組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.749，P=0.005）。術(shù)后行放化療患者的中位DFS和平均OS均較術(shù)后未接受任何治療的患者明顯延長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（中位DFS：HR=0.502，95%CI：0.315～0.801，P=0.004；平均OS：HR=0.390，95%CI：0.218～0.696，P=0.001）。術(shù)后行單純化療患者的中位DFS和平均OS與術(shù)后未接受任何治療的患者比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（圖1、圖2）

圖1 術(shù)后行單純化療（n=98）、術(shù)后行放化療（n=79）及術(shù)后未接受任何治療（n=44）ⅢA/N 2期NSCLC患者的無(wú)病生存曲線

圖2 術(shù)后行單純化療（n=98）、術(shù)后行放化療（n=79）及術(shù)后未接受任何治療（n=44）ⅢA/N 2期NSCLC患者的總生存曲線

2.3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站數(shù)對(duì)ⅢA/N 2期NSCLC患者生存情況的影響

單站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者術(shù)后平均OS為50.0個(gè)月（95%CI：46.659～53.338），明顯長(zhǎng)于多站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的 43.8個(gè)月（95%CI：40.649～46.909），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.735，P=0.006）（圖3）；單站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者術(shù)后中位DFS為35.6個(gè)月（95%CI：17.892～53.323），與多站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的30.7個(gè)月（95%CI：16.341～45.099）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（圖4）。

2.4 ⅢA/N 2期NSCLC患者術(shù)后DFS、OS的影響因素分析

圖3 單站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（n=95）和多站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（n=126）ⅢA/N 2期NSCLC患者的總生存曲線

圖4 單站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（n=95）和多站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（n=126）ⅢA/N 2期NSCLC患者的無(wú)病生存曲線

Cox單因素分析結(jié)果顯示，術(shù)后接受放化療可以明顯延長(zhǎng)ⅢA/N2期NSCLC患者的DFS和OS，年齡、ECOG PS評(píng)分、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站數(shù)均與ⅢA/N2期NSCLC患者術(shù)后平均OS有關(guān)。分別以DFS、OS為因變量，預(yù)后相關(guān)的影響因素為自變量，納入ECOG PS評(píng)分、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站數(shù)、臟層胸膜轉(zhuǎn)移情況、脈管瘤栓、微乳頭結(jié)構(gòu)、敏感基因突變情況和術(shù)后輔助治療等進(jìn)行Cox多因素回歸分析，結(jié)果顯示，術(shù)后輔助治療是ⅢA/N2期NSCLC患者術(shù)后DFS的獨(dú)立影響因素；年齡、ECOG PS評(píng)分、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站數(shù)和術(shù)后輔助治療是ⅢA/N2期NSCLC患者術(shù)后OS的獨(dú)立影響因素。（表2）

2.5 有敏感基因突變的ⅢA/N2期NSCLC患者術(shù)后DFS、OS的影響因素分析

89例有敏感基因突變的ⅢA/N2期NSCLC患者的中位DFS為29.6個(gè)月（95%CI：17.577～41.709）。Cox單因素分析結(jié)果顯示，不同年齡、性別、ECOG PS評(píng)分、吸煙史、家族史、微乳頭結(jié)構(gòu)、臟層胸膜轉(zhuǎn)移情況、脈管瘤栓情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的有敏感基因突變的ⅢA/N2期NSCLC患者術(shù)后DFS和OS比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。術(shù)后行放化療、術(shù)后行單純化療、術(shù)后未接受任何治療的有敏感基因突變的ⅢA/N2期NSCLC患者的中位DFS分別為33.5個(gè)月（95%CI：17.954～48.975）、26.4個(gè)月（95%CI：23.276～29.438）、17.0個(gè)月（95%CI：3.105～30.966），3組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后行放化療、術(shù)后行單純化療、術(shù)后未接受任何治療的有敏感基因突變的ⅢA/N2期NSCLC患者的平均OS分別為47.8個(gè)月（95%CI：43.659～51.966）、50.1個(gè)月（95%CI：46.370～53.876）、48.6個(gè)月（95%CI：42.565～54.560），3組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.6 無(wú)敏感基因突變的ⅢA/N2期NSCLC患者術(shù)后DFS、OS的影響因素分析

132例無(wú)敏感基因突變的ⅢA/N2期NSCLC患者 的 中 位 DFS為36.6個(gè) 月（95%CI：24.532～48.610）。Cox單因素分析結(jié)果顯示，在無(wú)敏感基因突變的ⅢA/N2期NSCLC患者中，單站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的中位DFS較多站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者延長(zhǎng)（11.3個(gè)月vs6.9個(gè)月，OR=0.61，95%CI：0.39～0.96，P=0.03），平均OS也較多站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者延長(zhǎng)（48.7個(gè)月vs40.1個(gè)月，OR=0.46，95%CI：0.25～0.84，P=0.01）；術(shù)后行放化療患者的中位DFS較術(shù)后未接受任何治療的患者明顯延長(zhǎng)（54.4個(gè)月vs31.8個(gè)月，OR=0.37，95%CI：0.18～0.73，P＜0.01），平均OS也較術(shù)后未接受任何治療的患者明顯延長(zhǎng)（52.9個(gè)月vs31.8個(gè)月，OR=0.15，95%CI：0.06～0.38，P＜0.01）。術(shù)后行單純化療患者的平均OS較術(shù)后未接受任何治療的患者明顯延長(zhǎng)（43.0個(gè)月vs31.8個(gè)月，OR=0.49，95%CI：0.27～0.91，P=0.02）；但中位DFS與術(shù)后未接受任何治療的患者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（28.5個(gè)月vs25.1個(gè)月，OR=0.82，95%CI：0.46～1.44，P=0.48）。Cox多因素分析結(jié)果顯示，ECOG PS評(píng)分、術(shù)后輔助治療和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站數(shù)是無(wú)敏感基因突變的ⅢA/N2期NSCLC患者術(shù)后DFS、OS的獨(dú)立影響因素；年齡是無(wú)敏感基因突變的ⅢA/N2期NSCLC患者術(shù)后OS的獨(dú)立影響因素。（表4）

表2 221例ⅢA/N 2期NSCLC患者術(shù)后DFS、OS影響因素的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析

表3 89例有敏感基因突變的ⅢA/N 2期NSCLC患者DFS、OS影響因素的單因素分析

表4 132例無(wú)敏感基因突變的ⅢA/N 2期NSCLC患者DFS、OS影響因素的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的分析

3 討論

ⅢA/N2期NSCLC的治療方案及生存預(yù)后一直廣受臨床關(guān)注，可切除ⅢA/N2期NSCLC術(shù)后輔助治療的選擇對(duì)患者生存的影響同樣需要重視。ⅢA/N2期NSCLC患者接受術(shù)后化療是否對(duì)生存有益尚存在爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為，根治術(shù)后N2期NSCLC患者行術(shù)后化療可有生存獲益[13]；也有研究表明，術(shù)后化療獲益與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量無(wú)關(guān)[14]。Ⅲ期臨床試驗(yàn)ANITA研究發(fā)現(xiàn)，ⅠB～ⅢA期NSCLC患者術(shù)后使用長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑輔助化療的中位生存期為65.7個(gè)月，長(zhǎng)于安慰劑組患者的43.7個(gè)月（P=0.017），且長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑輔助化療在Ⅱ期和ⅢA期NSCLC患者中效果更明顯；對(duì)該試驗(yàn)中后續(xù)接受術(shù)后化療的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后接受放化療或僅行放療均可顯著改善患者生存情況[9-10]。有基因突變的NSCLC患者的預(yù)后較無(wú)基因突變的患者更差，EGFR、ALK等驅(qū)動(dòng)基因突變可影響治療效果[15]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后輔助放化療可以改善ⅢA/N2期NSCLC患者術(shù)后的DFS和OS，但術(shù)后輔助放化療在有敏感基因突變患者中并未延長(zhǎng)患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存或遠(yuǎn)期生存，而在無(wú)敏感基因突變組，術(shù)后輔助放化療對(duì)患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存和遠(yuǎn)期生存均帶來(lái)顯著獲益，結(jié)合既往的研究結(jié)果可以推斷敏感基因突變的ⅢA/N2期NSCLC患者接受術(shù)后輔助化療和放化療的效果有限，并不能顯著改善患者的生存情況。對(duì)于有敏感基因突變的肺癌患者需要采取更有效的輔助治療以改善患者術(shù)后生存情況。雖然靶向治療在ⅢA/N2期NSCLC患者中的應(yīng)用已有部分研究證明療效顯著，提示在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者中使用靶向藥物作為一線治療可能與化療療效相當(dāng)[16-17]，但其療效有待進(jìn)一步研究和隨訪，且本研究中未有患者接受術(shù)后靶向治療，因此需要進(jìn)一步行前瞻性研究驗(yàn)證。

ⅢA/N2期NSCLC生存預(yù)后的差異主要源于N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的異質(zhì)性。肺門及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是影響NSCLC預(yù)后的重要因素之一，包括轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的解剖位置、數(shù)量和狀態(tài)等[5-6]。美國(guó)胸內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（American College of Chest Physicians，ACCP）臨床診療指南將ⅢA/N2期病理淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分為以下4種：ⅢA1期，指最后的術(shù)后病理標(biāo)本中偶然發(fā)現(xiàn)的縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；ⅢA2期，指術(shù)中冰凍病理發(fā)現(xiàn)的單站縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；ⅢA3期，指術(shù)前分期發(fā)現(xiàn)的單站或多站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，包括使用縱隔鏡、其他淋巴結(jié)活檢或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography，PET）/電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）掃描；ⅢA4期，指巨塊或固定的多站N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[18]。但本研究納入的患者N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況均同時(shí)由術(shù)中冰凍病理發(fā)現(xiàn)及術(shù)后病理證實(shí)，故本研究?jī)H根據(jù)N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站數(shù)分層，分析單站及多站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)N2期NSCLC預(yù)后的影響。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)均有報(bào)道N2單站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移NSCLC患者較多站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后好[19-20]。本研究結(jié)果顯示，多站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是ⅢA/N2期NSCLC患者術(shù)后OS的獨(dú)立影響因素，同樣支持N2期NSCLC是一種有異質(zhì)性的疾病，單站N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和多站N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后差異顯著，有必要分層制訂不同的治療方案。本研究結(jié)果還顯示，術(shù)后放化療可明顯延長(zhǎng)患者術(shù)后DFS和OS，是ⅢA/N2期患者術(shù)后復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)期生存的獨(dú)立影響因素，術(shù)后化療可延長(zhǎng)患者術(shù)后OS，因此ⅢA/N2期NSCLC患者更應(yīng)接受術(shù)后放療乃至術(shù)后放化療。

術(shù)后病理結(jié)果中的特殊結(jié)構(gòu)可能與患者術(shù)后的預(yù)后相關(guān)。微乳頭結(jié)構(gòu)是指游離的中央缺乏纖維血管的細(xì)胞簇，Amin等[21]首次提出伴有微乳頭結(jié)構(gòu)的肺腺癌，并認(rèn)為其更容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因其具有侵襲性、更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和早期轉(zhuǎn)移，2011年IASLC/ATS/ERS組織認(rèn)為其與不良預(yù)后相關(guān)，建議將其單獨(dú)歸為一個(gè)病理類型[22]。盡管有較多研究結(jié)果認(rèn)為，對(duì)含微乳頭結(jié)構(gòu)的肺腺癌行早期根治性切除仍不能避免其高復(fù)發(fā)和較差的預(yù)后，但本研究并未在基因突變亞組或無(wú)基因突變亞組發(fā)現(xiàn)微乳頭結(jié)構(gòu)對(duì)DFS或OS有顯著影響。這可能是由于本研究樣本量小或標(biāo)本處理方式的不同造成偏差。其他特征性病理結(jié)構(gòu)如脈管瘤栓和胸膜侵犯也被認(rèn)為與早期肺腺癌的不良預(yù)后相關(guān)[23]，但在本研究中并未發(fā)現(xiàn)二者與DFS或OS有顯著聯(lián)系，究其原因可能與肺癌分期和樣本量有關(guān)。

除了手術(shù)及放化療聯(lián)合治療，靶向治療及免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療Ⅲ期NSCLC的研究也正在開(kāi)展，初步數(shù)據(jù)提示良好的生存獲益，這為今后ⅢA/N2期NSCLC患者的治療提供新的方案選擇，也為更多的臨床研究提供了思路。

綜上所述，ⅢA/N2期NSCLC患者異質(zhì)性明顯，多站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者術(shù)后遠(yuǎn)期生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)后行放化療可延長(zhǎng)遠(yuǎn)期生存時(shí)間，故推薦完全切除術(shù)后積極進(jìn)行放化療等輔助治療。由于本研究是回顧性研究，隨訪過(guò)程中可能出現(xiàn)偏差，結(jié)果的準(zhǔn)確性不如隨機(jī)對(duì)照臨床研究，且治療方式無(wú)嚴(yán)格控制分組，結(jié)果的可靠性受影響。同時(shí)，本研究中的患者并未達(dá)到中位OS，5年生存率仍待進(jìn)一步隨訪，長(zhǎng)期預(yù)后及其影響因素仍有待分析。但回顧性結(jié)果仍為臨床實(shí)際工作有積極的提示意義，同時(shí)可能為下一步開(kāi)展多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究的方案設(shè)計(jì)提供思路。