張?bào)戕薄⌒靹?/p>

[摘要]隨著糖尿病患病率的增加，糖尿病足作為糖尿病常見(jiàn)并發(fā)癥，其患者數(shù)量明顯增多，傳統(tǒng)的治療方法使用后并不能達(dá)到良好的治療效果，使糖尿病足的截肢率居高不下。脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（Adipose Derived Stem Cells，ADSCs）具有自我更新能力及多向分化潛能，由于脂肪組織來(lái)源廣、大量獲取簡(jiǎn)便，被認(rèn)為是骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells，BMSCs）良好的替代品。當(dāng)前ADSCs移植是一種安全、有效的新方法，實(shí)驗(yàn)研究表明其通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管新生，促進(jìn)肉芽組織形成及加速上皮化形成等作用而促進(jìn)糖尿病足潰瘍創(chuàng)面愈合，為糖尿病足的治療指引了新方向。本文綜述了ADSCs在糖尿病足治療中的作用機(jī)制、實(shí)驗(yàn)研究及最新臨床研究進(jìn)展，在探索糖尿病足治療新方法的道路上具有重要意義。

[關(guān)鍵詞]糖尿病足;慢性創(chuàng)面;脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞;血管化;上皮化

[中圖分類(lèi)號(hào)]R587.1? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2019）10-0165-05

Abstract： With the increasing of the prevalence of diabetes ， diabetic foot is a common complication of diabetes ， and the number of diabetic foot patients is obviously increased . The traditional treatment method cannot achieve good therapeutic effect and the amputation rate of diabetic foot is still high. ADSCs have self-renewal ability and multi-directional differentiation potential. They are considered as good substitutes for bone marrow mesenchymal stem cells due to their wide source of adipose tissue and easy access. At present， ADSCs transplantation is a safe and effective new method. Experimental studies have shown that it can promote the healing of diabetic foot ulcers by reducing inflammation， promoting angiogenesis， promoting granulation tissue formation and accelerating epithelialization. It has provides new directions for the treatment of diabetic foot. This article reviews the mechanism， experimental research and the latest clinical research progress of ADSCs in the treatment of diabetic foot， which is of great significance for us to explore new ways to treat diabetic foot.

Key words： diabetic foot;chronic wound;adipose derived stem cell;vascularization;epithelialization

當(dāng)前糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）患者全球范圍內(nèi)的數(shù)量呈逐漸增多趨勢(shì)，預(yù)計(jì)2035年DM患者將高達(dá)5.92億[1]，隨著社會(huì)人口老齡化，我國(guó)的DM患者人數(shù)已接近1億[2]。足部是糖尿病病變的主要發(fā)生部位，在糖尿病微環(huán)境下，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，細(xì)胞增殖能力減低、生長(zhǎng)因子抵抗導(dǎo)致上皮形成能力下降，導(dǎo)致創(chuàng)面難愈[3];內(nèi)皮細(xì)胞遷移及膠原蛋白合成障礙[4]，導(dǎo)致糖尿病足潰瘍長(zhǎng)期不愈;由于神經(jīng)感覺(jué)缺失，可能進(jìn)一步加重創(chuàng)傷性組織損失。當(dāng)前DF前期的傳統(tǒng)治療方法中主要采用皮瓣移植、負(fù)壓輔助封閉治療、高壓氧療法、電磁療法及生長(zhǎng)因子療法[5]，但這些方法并不能從根本上解決問(wèn)題，后期效果并不理想，最終患者仍逃不開(kāi)截肢的厄運(yùn)。研究表明，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（Adipose Derived Stem Cells，ADSCs）具有自我更新能力與多向分化潛能[6]，ADSCs的注射可以促進(jìn)血管新生及血管網(wǎng)的形成[7-8]，使下肢血供得到恢復(fù)，從而改善下肢缺血癥狀。因此，干細(xì)胞治療糖尿病足已成為全世界學(xué)者研究的新方向。本文就ADSCs移植治療糖尿病足的研究進(jìn)展綜述如下。

1? 糖尿病足

足部是糖尿病病變的主要發(fā)生部位，由于下肢遠(yuǎn)端神經(jīng)異常，血管病變引起足部感染或潰瘍，導(dǎo)致深層組織破壞，伴隨病情加重其主要癥狀也隨之改變，其中包含：輕度神經(jīng)癥狀、缺血性靜息痛、糖尿病足潰瘍、Charcot關(guān)節(jié)病及神經(jīng)病變性骨折同時(shí)伴隨感染、免疫缺陷和下肢血管病變等[9]。當(dāng)前，糖尿病患者中足部潰瘍的發(fā)生率為4%～10%，其中在所有糖尿病引發(fā)的低位遠(yuǎn)端截肢中，85%由足部潰瘍引發(fā)[10]。我國(guó)研究發(fā)現(xiàn)因糖尿病足住院的患者中截肢率為11.4%，小截肢以及重大截肢的發(fā)生率分別為5.4%和6.0%，兩次截肢的患者高達(dá)17.9%[11]。糖尿病足（Diabetic Foot， DF）為進(jìn)行性病變，但由于患者就診及日常保健意識(shí)較差，往往待疾病進(jìn)展至糖尿病潰瘍期甚至伴隨骨髓炎期才至醫(yī)院就診，常伴隨感染及下肢血管病變，使治療難度增大。

2? ADSCs治療糖尿病足的作用機(jī)制

2.1 改善糖尿病足患肢血供及局部血運(yùn)障礙：周?chē)懿∽儯╬eripheral artery disease，PAD）是糖尿病足發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一，在臨床上有著重要意義。Zografou在研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠中ADSCs能夠分化成為內(nèi)皮細(xì)胞，并且促進(jìn)機(jī)體釋放生長(zhǎng)因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和VonWillibrand 因子，一方面內(nèi)皮細(xì)胞增生，另一方面減少了內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，對(duì)于局部微循環(huán)重建起到了重要作用[12]。Madonna等[13]在糖尿病下肢缺血大鼠模型中移植ADSCs，發(fā)現(xiàn)橫紋肌肌動(dòng)蛋白、VEGF和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）明顯增多，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）血管造影結(jié)果表示血管密度明顯增加，下肢血供得到顯著改善。在高糖環(huán)境下，ADSCs可以正向調(diào)節(jié)機(jī)體釋放生長(zhǎng)因子，促進(jìn)血管生成，改善糖尿病足下肢血運(yùn)，從而使癥狀得以緩解。

2.2 促進(jìn)糖尿病足潰瘍創(chuàng)面愈合：糖尿病性傷口愈合不良通常受其并發(fā)癥的影響，如：創(chuàng)傷、外周血管疾病、創(chuàng)面感染以及神經(jīng)病變。目前的研究資料表示，ADSCs促進(jìn)糖尿病足潰瘍創(chuàng)面愈合主要通過(guò)以下五個(gè)方面：

2.2.1 ADSCs減輕創(chuàng)面炎性反應(yīng)：炎性反應(yīng)是正常的機(jī)體防御反應(yīng)，當(dāng)其受到外界刺激時(shí)，機(jī)體將創(chuàng)傷部位的壞死組織及時(shí)清除，限制組織損傷進(jìn)一步發(fā)展，并且加速了組織的修復(fù)。Wang X[14]研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源外泌體（MSCs-Exo）中含有豐富的miRNA，保護(hù)受損組織，降低炎癥毒性傷害并提升組織耐受性，在調(diào)控炎癥過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。隨后何強(qiáng)[5]的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。董瑤等[15]在小鼠創(chuàng)面四周注射ADSCs后，發(fā)現(xiàn)創(chuàng)面組織中的促炎因子表達(dá)下降，如：IL-6、白細(xì)胞介素-1（IL-1）及單核細(xì)胞趨化蛋白-1（TCP-1）等，而白細(xì)胞介素-10（IL-10）等抗炎因子表達(dá)上升，因此，推測(cè)ADSCs可以使創(chuàng)面局部的炎癥反應(yīng)降低，從而加速皮膚創(chuàng)面的愈合。糖尿病足創(chuàng)面形成一種低氧環(huán)境，ADSCs對(duì)缺氧耐受，并且能夠在缺氧的環(huán)境中釋放抗氧化物質(zhì)、自由基清除劑、熱休克蛋白等，清除損傷組織所處微環(huán)境中的毒素，從而達(dá)到促進(jìn)殘存細(xì)胞恢復(fù)的效果[16]。

2.2.2 ADSCs促進(jìn)創(chuàng)面的血管新生以及血管網(wǎng)的形成：創(chuàng)面內(nèi)新生的毛細(xì)血管網(wǎng)，為創(chuàng)面提供了生長(zhǎng)所必需的氧氣、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以及生物活性蛋白，縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間，提高創(chuàng)面治愈率，內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的相互作用對(duì)于形成成熟且有功能的血管網(wǎng)具有重要意義。ADSCs-Exo通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)多種miRNA（miRNA-31、miRNA-125a）與蛋白質(zhì)進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞參與血管生成[5]。當(dāng)前研究已證實(shí)，無(wú)論在體內(nèi)還是在體外，ADSCs均可分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞;同時(shí)分泌多種細(xì)胞因子與機(jī)體內(nèi)促進(jìn)血管新生的細(xì)胞共同作用，促進(jìn)血管生成，達(dá)到共同完成受損組織修復(fù)的目的。Nie等[7，17]研究表明ADSCs可以促進(jìn)VEGF、HGF和FGF2等血管生長(zhǎng)因子分泌，從而促進(jìn)血管新生。

2.2.3 ADSCs促進(jìn)肉芽組織生成：在創(chuàng)面修復(fù)過(guò)程中，成纖維細(xì)胞能夠遷移至創(chuàng)面，并通過(guò)有絲分裂大量且迅速增殖，加快毛細(xì)血管的生成，形成新生毛細(xì)血管網(wǎng)，創(chuàng)面血供得以恢復(fù);也可合成和分泌大量基質(zhì)成分和膠原纖維，加快肉芽組織形成，修補(bǔ)組織缺損。Kim[18]研究發(fā)現(xiàn)用ADSCs處理創(chuàng)面后，細(xì)胞外基質(zhì)明顯沉積，組織厚度顯著增加。Navone[19]研究證實(shí)ADSCs明顯提高I型膠原的分泌與重塑。Stessuk T[20]研究發(fā)現(xiàn)，ADSCs在傷口愈合過(guò)程中大量分泌生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，進(jìn)一步促進(jìn)成纖維細(xì)胞與角化細(xì)胞體外增殖，從而加速肉芽組織形成。何勇等[21]研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。Jung等[22]發(fā)現(xiàn)TGF-β1是ADSCs中一個(gè)不可或缺的旁分泌介質(zhì)，它決定了透明質(zhì)酸和膠原的合成。機(jī)體在高糖環(huán)境下基質(zhì)與膠原形成受到影響，而ADSCs能夠正向促進(jìn)基質(zhì)沉積及膠原纖維形成，從而加快肉芽組織的生成。

2.2.4 ADSCs促進(jìn)創(chuàng)面收縮：肌成纖維細(xì)胞是肉芽組織中的主要細(xì)胞成分，它由創(chuàng)面周邊成纖維細(xì)胞在各種刺激因子的作用下形成;由于它本身具有成纖維細(xì)胞的全部生理功能，并且還帶有平滑肌細(xì)胞的某些特點(diǎn)，所以它在創(chuàng)面收縮中起著重要的作用。Lee等[23]研究表明，ADSCs能夠誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞表型向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變，也可促進(jìn)成纖維細(xì)胞-膠原蛋白晶格復(fù)合物收縮。Shen[17]研究發(fā)現(xiàn)，ADSCs促進(jìn)TGF-β1生成，而TGF-β1有促進(jìn)細(xì)胞遷移、增加基質(zhì)沉積及加快創(chuàng)面收縮的作用。Nambu[24]通過(guò)研究ADSCs聯(lián)合膠原治療糖尿病小鼠創(chuàng)面時(shí)，血中細(xì)胞生長(zhǎng)因子如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF-bb）、HGF、白細(xì)胞介素-6（IL-6）以及VEGF相較于單純膠原組明顯升高，提高傷口愈合率。以上研究結(jié)果表明ADSCs通過(guò)促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞形成，增加細(xì)胞生長(zhǎng)因子分泌，從而達(dá)到促進(jìn)糖尿病足創(chuàng)面收縮的效果。

2.2.5 ADSCs促進(jìn)創(chuàng)面的再上皮化：在創(chuàng)面愈合的一系列過(guò)程中，表皮角質(zhì)細(xì)胞通過(guò)遷移、增殖、分化后形成了新的表皮層，這是創(chuàng)面愈合的必經(jīng)之路，也是創(chuàng)面恢復(fù)的重要標(biāo)志。邱堯[25]利用ADSCs的上皮分化潛能，通過(guò)局部注射ADSCs，促進(jìn)其分化為角質(zhì)細(xì)胞，從而加速傷口上皮化。趙京禹[26]發(fā)現(xiàn)ADSCs有促進(jìn)創(chuàng)面中的表皮細(xì)胞由周?chē)蛑醒脒w移的能力;其后通過(guò)對(duì)移植ADSCs后的組織免疫熒光染色檢測(cè)，結(jié)果顯示ADSCs在體內(nèi)可表達(dá)CK19，近一步證明了ADSCs在體內(nèi)可分化成表皮細(xì)胞，促進(jìn)創(chuàng)面的再上皮化。有研究表明[12]，經(jīng)過(guò)ADSCs治療后的創(chuàng)面，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β3（transforming growth factor-β3，TGF-β3）水平增高，而TGF-β3作為體內(nèi)抗瘢痕因子，增強(qiáng)膠原蛋白產(chǎn)生，并調(diào)節(jié)傷口再上皮化。

2.3 改善糖尿病周?chē)窠?jīng)病變：ADSCs現(xiàn)已廣泛治療多種疾病[27]，其機(jī)制包括免疫調(diào)節(jié)功能、作用于目標(biāo)細(xì)胞、釋放相關(guān)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（表皮生長(zhǎng)因子、bFGF、TGF-β、VEGF、HGF、IGF-1），而在糖尿病周?chē)窠?jīng)病變中缺乏以上大部分因子。一項(xiàng)臨床研究表明，自體移植ADSCs可有效作用于糖尿病下肢缺血患者的周?chē)窠?jīng)病變，使其得到改善[28]，但是也有研究結(jié)果顯示糖尿病慢性缺血性并發(fā)癥的患者，體內(nèi)自體脂肪干細(xì)胞較正常人分化能力和活力降低，并非理想的干細(xì)胞來(lái)源[29-30]，在這方面仍有爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)。

3? 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病足的實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用

3.1 ADSCs直接注射：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，南華等[31]將標(biāo)記的ADSCs通過(guò)尾靜脈移植到創(chuàng)傷小鼠體內(nèi)。結(jié)果顯示，創(chuàng)面愈合組織中所見(jiàn)的熒光分布明顯遠(yuǎn)多于正常皮膚組織，整齊且規(guī)律。于是他們又對(duì)比局部注射和尾靜脈注射的方法，結(jié)果表明局部途徑創(chuàng)面愈合較快。組織學(xué)觀察顯示通過(guò)局部途徑移植ADSCs后，創(chuàng)面中不成熟的腺樣結(jié)構(gòu)相對(duì)較多，而通過(guò)全身途徑移植ADSCs后，創(chuàng)面內(nèi)新生血管形成更多[32]。臨床研究方面，Lee及其同事觀察到[28]，糖尿病患者的自體ADSCs增殖能力較正常人低，但通過(guò)多點(diǎn)肌內(nèi)注射移植自體ADSCs，隨訪6個(gè)月后，約有65%的糖尿病下肢缺血的患者得到臨床緩解，血管造影也提示側(cè)支循環(huán)明顯增多。Qin H等[33]將人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells， HUCMSCs）注射于糖尿病足潰瘍周?chē)?，?個(gè)月的隨訪期內(nèi)發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于對(duì)照組，試驗(yàn)組患者皮溫、踝肱比、經(jīng)皮氧分壓和跛行距離均有明顯改善，這對(duì)ADSCs用于DFU的臨床治療有積極參考作用。

3.2 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞水凝膠（Adipose-Derived Stem Cells-Hydrogel，ADSCs-Hydrogel）：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，Wang等[34]用抗菌多肽FHE水凝膠（F127/OHA-EPL）聯(lián)合ADSCs，刺激脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體（Adipose derived stem cell exosomes， ADSCs-Exo）釋放從而達(dá)到提高糖尿病足潰瘍創(chuàng)面愈合能力。Chen S等[35]將BMSCs聯(lián)合水凝膠用于糖尿病足小鼠創(chuàng)面模型上發(fā)現(xiàn)傷口較對(duì)照組明顯縮小。林凱桑等[36]用Pluronic F127水凝膠負(fù)載脂肪干細(xì)胞用于糖尿病大鼠潰瘍創(chuàng)面研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)面愈合時(shí)間及愈合率明顯高于對(duì)照組及單純ADSCs組。在臨床研究方面，Moon等[37]將ADSCs-Hydrogel用于治療糖尿病足潰瘍，其效果明顯優(yōu)于聚氨酯膜治療的對(duì)照組。當(dāng)前如何將ADSCs移植至創(chuàng)面發(fā)揮作用是干細(xì)胞移植治療糖尿病足的一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)，目前關(guān)于ADSCs-Hydrogel的研究多局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，廣泛用于臨床研究還需更長(zhǎng)時(shí)間。

3.3 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞膜片（Adipose-Derived Stem Cells-Sheet，ADSCs-Sheet）：ADSCs-Sheet是當(dāng)前一種新型的治療手段，目前已經(jīng)有其相關(guān)皮膚創(chuàng)面與組織修復(fù)的實(shí)驗(yàn)研究，其主要優(yōu)勢(shì)在于可以分泌多種細(xì)胞生長(zhǎng)因子，抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管再生及上皮再生重塑[38-39]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，陳梅紅等[40]利用ADSCs作為種子細(xì)胞構(gòu)建細(xì)胞膜片，移植于裸鼠潰瘍創(chuàng)面上結(jié)果發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)面愈合速度明顯快于對(duì)照組。Kato等[41]將ADSCs-Sheet用于糖尿病大鼠皮膚潰瘍模型上，證實(shí)ADSCs-Sheet可以加快糖尿病潰瘍創(chuàng)面愈合，縮短愈合時(shí)間。以上結(jié)果顯示ADSCs-Sheet可以明顯加快創(chuàng)面愈合，但作為一種新型治療手段，暫時(shí)仍未有相關(guān)臨床研究。

3.4 ADSCs與支架復(fù)合移植：間充質(zhì)干細(xì)胞具有較強(qiáng)的組織工程潛力，使其產(chǎn)生更高的移植率一直是人們不斷探索的目標(biāo)，與此同時(shí)，出現(xiàn)了仿生基質(zhì)和支架，它能夠?yàn)殚g充質(zhì)干細(xì)胞提供一個(gè)附著、增殖及分化的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。目前常用的支架材料有：Ⅰ型膠原、纖維蛋白膠、透明質(zhì)酸、絲素殼聚糖、人脫細(xì)胞羊膜、人脫細(xì)胞真皮基質(zhì)等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，羅鳴驁[42]利用殼聚糖支架負(fù)載SHH與ADSCs移植于小鼠背部后，發(fā)現(xiàn)注射區(qū)分化出大量新生血管內(nèi)皮細(xì)胞。馬繼中[43]將ADSCs種植于人脫細(xì)胞基質(zhì)羊膜支架上，再將ADSCs聯(lián)合人脫細(xì)胞基質(zhì)羊膜縫合于創(chuàng)面之上，結(jié)果發(fā)現(xiàn)創(chuàng)面愈合時(shí)間明顯縮短。Altman，聶春磊等[44]用脫細(xì)胞真皮基質(zhì)復(fù)合ADSCs，隨后將ADSCs脫細(xì)胞真皮基質(zhì)復(fù)合物移植到小鼠的組織缺損上，結(jié)果表明移植后明顯加快肉芽組織形成及表皮再生，使創(chuàng)面愈合速度顯著提高。O'Loughlin等[45]將MSC接種于膠原支架中應(yīng)用于糖尿病兔潰瘍模型發(fā)現(xiàn)，與未處理的傷口相比，接種MSCs處理的傷口血管生成明顯增多。本文未檢索出ADSCs復(fù)合支架用于糖尿病足的相關(guān)動(dòng)物及臨床研究，其治療效果仍有待研究。

3.5 ADSCs移植的并發(fā)癥：脂肪栓塞是ADSCs移植嚴(yán)重的并發(fā)癥，可能導(dǎo)致中風(fēng)、失明、局部皮膚壞死、偏癱、意識(shí)障礙，嚴(yán)重者甚至死亡[46]。有報(bào)道稱來(lái)源于糖尿病下肢血管缺血患者自體ADSCs移植后出現(xiàn)了2例血栓栓塞事件的發(fā)生（NCT01257776），這可能與糖尿病患者的自體ADSCs纖溶活性降低有關(guān)，這嚴(yán)重警示我們，在糖尿病患者中進(jìn)行ADSCs移植治療中，需要警惕血栓形成方面的安全性問(wèn)題[47]。

4? 小結(jié)及展望

綜上所述，糖尿病足潰瘍創(chuàng)面愈合是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，它包括血管收縮，血塊凝固，炎癥反應(yīng)，細(xì)胞遷移、增殖、分化，以及血管形成，上皮生成和細(xì)胞外基質(zhì)的合成及重建等許多復(fù)雜的生理過(guò)程[48]，而脂肪干細(xì)胞在其中起到了明顯的積極作用。當(dāng)前脂肪干細(xì)胞相關(guān)研究發(fā)展迅猛，在用于治療糖尿病足中也具有良好的效果，其優(yōu)點(diǎn)有：①脂肪組織來(lái)源廣，大量獲取簡(jiǎn)便[49];②自體干細(xì)胞移植，并不會(huì)發(fā)生免疫排斥反應(yīng);③創(chuàng)傷較小，操作簡(jiǎn)易;④不用考慮倫理道德問(wèn)題[25];⑤醫(yī)治效果確切，但必須嚴(yán)格挑選合適的病例。雖然ADSCs來(lái)源廣泛，獲取方法簡(jiǎn)單，但是目前在糖尿病足的基礎(chǔ)和臨床研究領(lǐng)域仍然較少，其機(jī)制和安全性并不完全清楚，仍然需要我們更進(jìn)一步的去探索這個(gè)未知領(lǐng)域。

[30]Xia N，Xu JM，Zhao N，et al.Human mesenchymal stem cells improve the neurodegeneration of femoral nerve in a diabetic foot ulceration rats[J].Neurosci Lett，2015，597：84-89.

[31]南華，高建華，魯峰.靜脈移植的脂肪來(lái)源干細(xì)胞在創(chuàng)傷鼠體內(nèi)的分布[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2009，18（6）：802-806.

[32]南華，高建華，魯峰，等.脂肪組織來(lái)源干細(xì)胞促進(jìn)軟組織創(chuàng)面愈合的實(shí)驗(yàn)研究[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，30（12）：2633-2636.

[33]Qin HL，Zhu XH ，Zhang B，et al.Clinical Evaluation of Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Transplantation After Angioplasty for Diabetic Foot[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes，2016，124（8）：497-503.

[34]Wang C，Wang M，Xu T，et al Engineering Bioactive Self-Healing Antibacterial Exosomes Hydrogel for Promoting Chronic Diabetic Wound Healing and Complete Skin Regeneration[J].Theranostics，2019，9（1）：65-76.

[35]Chen S，Shi J，Zhang M，et al.Mesenchymal stem cell-laden anti-inflammatory hydrogel enhances diabetic wound healing[J].Sci Rep， 2015，5：18104.

[36]林凱桑.Pluronic F127水凝膠負(fù)載脂肪干細(xì)胞對(duì)糖尿病性潰瘍血管生成及愈合作用的研究[D].廣州：南方醫(yī)科大學(xué)，2017.

[37]Moon KC，Suh HS，Kim KB，et al.Potential of allogeneic adipose-derived stem cell-hydrogel complex for treating diabetic foot ulcers[J].Diabetes，2019，68（4）：837-846.

[38]Tsuji W，Rubin JP，Marra KG.Adipose-derived stem cells： implications in tissue regeneration[J].World J Stem Cells， 2014，6（3）：312-321.

[39]Perrod G，Pidial L，Camilleri S，et al.ADSC-sheet transplantation to prevent stricture after extended esophageal endoscopic submucosal dissection[J].J Vis Exp，2017，120：1.

[40]陳梅紅，黨旖旎，朱旭東，等.脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞膜片移植促進(jìn)創(chuàng)面愈合的可行性[J].中國(guó)組織工程研究，2019，23（5）：790-796.

[41]Kato Y，Iwata T，Morikawa S，et al.Allogeneic transplantation of an adipose-derived stem cell sheet combined with artificial skin accelerates wound healing in a rat wound model of type 2 diabetes and obesity[J].Diabetes，2015，64（8）：2723-2734.

[42]羅鳴驁，伍尚敏，蘇曉三，等.殼聚糖支架負(fù)載SHH和CM-Dil標(biāo)記的脂肪干細(xì)胞移植后存活分化研究[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2018，27（10）：129-132.

[43]馬繼中.羊膜負(fù)載脂肪來(lái)源干細(xì)胞修復(fù)大鼠皮膚缺損的實(shí)驗(yàn)研究[D].南昌：南昌大學(xué)，2011.

[44]Altman AM，Matthias N，Yan Y，et al.Dermal matrix as a carrier for in vivo delivery of human adipose-derived stem cells[J]. Biomaterials，2008，29（10）：1431-1442.

[45]O'Loughlin A，Kulkarni M，Creane M，et al.Topical administration of allogeneic mesenchymal stromal cells seeded in a collagen scaffold augments wound healing and increases angiogenesis in the diabetic rabbit ulcer[J].Diabetes，2013，62（7）：2588-2594.

[46]王斐，賴林英，梁黎明.脂肪組織移植抑制體表瘢痕形成的臨床研究進(jìn)展[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2018，27（10）：170-173.

[47]Acosta L，Hmadcha A，Escacena N，et al.Adipose mesenchymal stromal cells isolated from type 2 diabetic patients display reducedfibrinolytic activity[J].Diabetes，2013，62（12）：4266-4269.

[48]Maxson S，Lopez EA，Yoo D，et al.Concise review： role of mesenchymal stem cells in wound repair[J].Stem Cells Transl Med，2012，1（2）：142-149.

[49]Su X，Lyu Y，Wang W，et al.Fascia origin of adipose cells[J].Stem Cells，2016，34（5）：1407-1419.

[收稿日期]2019-03-22

本文引用格式：張?bào)戕?，徐?脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞在糖尿病足治療中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2019，28（10）：165-170.