唐炯，劉穎

（四川省第二中醫(yī)醫(yī)院， 成都 610031）

左氧氟沙星為喹諾酮類抗菌藥物，由日本第一制藥株式會社研發(fā)，于1994年率先在日本上市，并于1996年獲得FDA批準上市[1]。左氧氟沙星為氧氟沙星的左旋體，其抗菌活性約為氧氟沙星的2倍。主要作用機制是通過抑制細菌DNA旋轉(zhuǎn)酶(細菌拓撲異構(gòu)酶Ⅱ) 的活性，阻礙細菌DNA合成而起到抗菌作用。臨床用于革蘭陰性菌和革蘭陽性菌中的敏感菌株引起的呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚軟組織感染和敗血癥等[2]。左氧氟沙星因其抗菌譜廣、抗菌活性強、口服生物利用度高、體內(nèi)分布好、給藥頻次方便、使用前不需做皮試等特點而廣泛應(yīng)用于臨床，在全球抗菌藥物市場中，喹諾酮類抗菌藥僅次于β-內(nèi)酰胺類抗生素[3]。然而，左氧氟沙星在治療疾病的同時所引起的不良反應(yīng)也越來越引起臨床醫(yī)生的重視。有報道顯示使用左氧氟沙星所導(dǎo)致的不良反應(yīng)包括骨及軟骨損傷、心臟損傷、肝損傷、過敏反應(yīng)、精神異常、血糖異常等不良反應(yīng)[2,4,5]。近年來，隨著左氧氟沙星的廣泛使用，其導(dǎo)致血糖異常(包括高血糖和低血糖)的不良反應(yīng)已見報道。本研究檢索1995-2018年以來發(fā)表的相關(guān)文獻，對報道的589例左氧氟沙星引起的血糖異?；颊哔Y料進行分析，探討左氧氟沙星導(dǎo)致血糖異常的成因、臨床表現(xiàn)、診斷、影響因素及臨床處理，以期為指導(dǎo)臨床合理使用左氧氟沙星提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過中國期刊全文數(shù)據(jù)庫和Pubmed數(shù)據(jù)庫，檢索1995年—2018年公開報道的有關(guān)左氧氟沙星引起血糖異常包括高血糖和低血糖不良反應(yīng)的病例報道。剔除同一病例的重復(fù)報道及對患者年齡、性別、用藥方法、發(fā)病情況等交代不清的報道，剔除相關(guān)綜述文獻，共查閱到符合標準的文獻56篇，共計589例。

1.2 方法

對上述入選文獻所涉及病例的基本信息、是否患糖尿病、臨床表現(xiàn)、治療方案、血糖異常出現(xiàn)時間等進行整理和歸納。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2.1.1 性別與年齡

報道的589例左氧氟沙星致血糖異常不良反應(yīng)中，男性377例(64.01%)，女性185例(31.41%)，性別不詳27例(4.58%)。年齡20～91歲，其中文獻注明年齡＞60歲的患者281例。排除具體年齡數(shù)據(jù)不詳?shù)牟±龍蟮篮螅?11例報道病例的平均年齡為65.58歲。

2.1.2 用藥原因

患者多因為呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、腹部感染而使用左氧氟沙星導(dǎo)致血糖異常的發(fā)生，其中老年患者多因呼吸道感染。

2.1.3 給藥途徑與給藥劑量

所有病例中注明給藥途徑的患者105例，其中97例患者為靜脈滴注給藥。而所有病例中有165例患者列出左氧氟沙星具體給藥劑量，其中給藥0.1～0.2g患者數(shù)為25例(15.15%)、0.3～0.4g患者數(shù)為78例(47.27%)、0.5g或超過0.5g患者數(shù)為62例(37.58%)，均在藥品說明書規(guī)定用法用量范圍內(nèi)。

2.1.4 是否有糖尿病病史

所有發(fā)生血糖異常的事件的患者，有368例(62.48%)患者有糖尿病病史，199例(33.79)患者無糖尿病病史，還有22例未見描述。在明確說明有無糖尿病病史的病例中：其中有糖尿病病史的病例發(fā)生低血糖256例，高血糖101例，低血糖兼有高血糖3例；無糖尿病病史的病例發(fā)生低血糖109例，高血糖85例，低血糖兼有高血糖1例，見表1。

2.1.5 血糖異常發(fā)生的時間分布

589例左氧氟沙星用藥后引發(fā)血糖異常中，最快發(fā)生血糖異常事件為給藥10min即出現(xiàn)低血糖，最遲出現(xiàn)血糖異常的是在用藥10d左右，其中314例發(fā)生在給藥的0～10d內(nèi)，其中30例發(fā)生在首次給藥的1天以內(nèi)，連續(xù)給藥的18例發(fā)生在2～3d，8例發(fā)生在給藥的4～5d；而有275例并未給出具體數(shù)據(jù)，見表2。

2.2 臨床表現(xiàn)

左氧氟沙星引起的血糖異常包括低血糖，高血糖，以及先低血糖后高血糖表現(xiàn)。其中出現(xiàn)低血糖的患者378例，臨床表現(xiàn)為：低血糖昏迷、全身乏力、面色蒼白、頭暈、出汗、饑餓感，急查隨機血糖值1～3mmol/L；高血糖患者192例，臨床表現(xiàn)為：極度口渴、意識障礙、心跳加快、呼吸緩加深、空腹和餐后血糖都增高，急查隨機血糖值為10.66～32.6mmol/L；先低血糖后高血糖的患者7例表現(xiàn)為：給藥前3d，隨機血糖值為2.17mmol/L，停藥后增致10.66mmol/L，其余12例患者出現(xiàn)低血糖或高血糖不詳，見表3。

表1 有或無糖尿病患者發(fā)生血糖異常的分布

表2 血糖異常發(fā)生的時間分布

2.3 不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸

出現(xiàn)低血糖和/或高血糖的患者，停用左氧氟沙星，并對癥治療后(對于低血糖靜脈給予高糖；對于高血糖給予補液及胰島素)，血糖恢復(fù)正常。絕大多數(shù)病例血糖恢復(fù)正常時間為0～7d。

3 結(jié)論與討論

喹諾酮類抗菌藥物均有引起血糖異常的報道[6]，但報道引起嚴重血糖紊亂的不良事件以加替沙星較多，因此在2006年施貴寶公司宣布停止生產(chǎn)加替沙星，并于2007年將該藥從全球撤市[7]。左氧氟沙星為第三代喹諾酮類抗菌藥，其藥品說明書中對發(fā)生代謝及營養(yǎng)類疾病即低血糖或和高血糖的不良反應(yīng)的頻率描述為“較不常見”，發(fā)生率為0.1%～1%。本研究收集的文獻資料顯示發(fā)生血糖異常的病例中，男性(64.01%)患者多于女性(31.41%)，推測是可能為男性吸煙者的比例大于女性，而煙草中的尼古丁可以直接損害胰島β細胞，影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及炎性因子表達異常引起胰島素抵抗，進而引發(fā)一系列糖代謝紊亂，導(dǎo)致血糖異常[8]，同時煙草中的有些物質(zhì)能夠影響人體中的各種激素，并引起急性胰島素進行性抵抗，使其血糖持續(xù)升高或紊亂[9]。

本研究收集的數(shù)據(jù)顯示，左氧氟沙星的使用在老年(＞60歲)患者中更容易發(fā)生血糖異常，老年患者由于胃腸、肝腎等臟器功能減退，使藥物在體內(nèi)的處置過程受到不同程度的影響，使其可能對各種藥物的敏感性增強。

發(fā)生血糖異常的患者中，有60%的患者有糖尿病病史，說明糖尿病患者使用左氧氟沙星發(fā)生低血糖或和高血糖的風(fēng)險比無糖尿病患者風(fēng)險更高。其藥品說明書也明確提示：“聯(lián)合應(yīng)用喹諾酮類抗菌藥物和抗糖尿病藥物的患者可能出現(xiàn)血糖紊亂如高血糖和低血糖”。原因可能有：（1）糖尿病病人的口服降糖藥與左氧氟沙星發(fā)生藥物相互作用，如高蛋白結(jié)合率的降糖藥格列本脲的蛋白結(jié)合率大于99%，而左氧氟沙星的蛋白結(jié)合率為47%～52%，同時使用會導(dǎo)致格列本脲的血藥濃度增加，導(dǎo)致低血糖的發(fā)生[10]。（2）有報道顯示左氧氟沙星為CYP3A4的抑制劑，而磺酰脲類降糖藥主要經(jīng)CYP3A4代謝，同樣能導(dǎo)致降糖藥的血藥濃度增加，從而導(dǎo)致低血糖[11-12]。（3）有體外研究表明左氧氟沙星為藥物轉(zhuǎn)運體p-g糖蛋白的強抑制劑，而常用的口服降糖藥磺脲類和二甲雙胍為p-g糖蛋白的底物，左氧氟沙星能夠影響磺脲類和二甲雙胍類降糖藥的分布及消除，導(dǎo)致血藥濃度變化而引起血糖異常[13-14]。

表3 血糖異常的表現(xiàn)

左氧氟沙星導(dǎo)致血糖異常的機制暫不清楚，目前推測其導(dǎo)致低血糖可能的機制有：（1）可能與神經(jīng)興奮異常有關(guān)，左氧氟沙星具有興奮迷走神經(jīng)，抑制胰島細胞中ATP敏感的鉀離子通道的作用，從而抑制ATP的敏感性，使胰島素分泌增加，引起血糖降低[15-16]。（2）可能與葡萄糖轉(zhuǎn)運體有關(guān)，左氧氟沙星可抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運體mRNA和細胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運體蛋白的表達及其對葡萄糖的轉(zhuǎn)運，使胰島素分泌增多而導(dǎo)致血糖降低。推測左氧氟沙星導(dǎo)致高血糖的機制可能為通過致胰島細胞空泡化抑制胰島素的生物合成和分泌，使胰島素合成和分泌減少，最終導(dǎo)致胰島素水平降低，從而誘發(fā)高血糖[17]。有相關(guān)動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，喹諾酮類藥物可干擾某些與血糖相關(guān)的內(nèi)源性物質(zhì)如胰島素、腎上腺素、組胺等的釋放、影響葡萄糖轉(zhuǎn)運體1的表達與功能、抑制機體糖異生等，從而導(dǎo)致血糖紊亂[18-19]。

綜上所述，因本研究采用回顧性分析文獻的方法，統(tǒng)計分析的樣本量不夠大，且一些病例的相關(guān)資料不是很完整，因此所得出的結(jié)論有待進一步的深入研究與證實。 但是，這些數(shù)據(jù)與結(jié)論也提示我們在臨床工作中，尤其在口服降糖藥的老年糖尿病患者上使用左氧氟沙星時，應(yīng)密切監(jiān)測患者的生命體征與血糖值，避免低血糖昏迷等嚴重血糖異常事件的發(fā)生。