李洛華　李靜　蔣紅櫻　陳靜

【摘要】 紅細(xì)胞分布寬度（red bloodeel distribution width，RDW）是反映循環(huán)系統(tǒng)中紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的參數(shù)，是血常規(guī)檢測的指標(biāo)之一。RDW既往主要與MCV一起使用以鑒別各種不同類型的貧血。近年來，RDW提示疾病預(yù)后及死亡的作用越來越受到關(guān)注。許多研究發(fā)現(xiàn)，RDW可作為各種急慢性臨床疾病，尤其是心血管疾病預(yù)后及死亡風(fēng)險的重要預(yù)測因子。據(jù)報道，高RDW水平可預(yù)測急性冠狀動脈綜合征、缺血性腦血管病、外周動脈疾病、心房顫動和心力衰竭患者的不良結(jié)局。此外，RDW被報道與腎臟替代治療的死亡風(fēng)險顯著相關(guān)，可作為獨立預(yù)測腎臟病患者死亡率及預(yù)后的又一新指標(biāo)。本文旨在探討RDW對慢性透析患者預(yù)后的臨床意義做一綜述。

【關(guān)鍵詞】 紅細(xì)胞分布寬度; 血液透析; 腹膜透析

Clinical Significance of Red Blood Cell Distribution Width in Prognosis of Maintenance Dialysis Patients with End-stage Renal Disease/LI Luohua，LI Jing，JIANG Hongying，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（18）：-159

【Abstract】 The red blood cell distribution width is a parameter reflecting the heterogeneity of red blood cell volume in the circulatory system，and is one of the indicators of blood routine detection.RDW has been used primarily with MCV to identify various types of anemia.In recent years，RDW has been increasingly concerned about the role of disease prognosis and death.Many studies have found that RDW can be used as an important predictor of a variety of acute and chronic clinical diseases，especially cardiovascular disease prognosis and mortality risk.High RDW levels are reported to predict adverse outcomes in patients with acute coronary syndrome，ischemic cerebrovascular disease，peripheral arterial disease，atrial fibrillation，and heart failure.In addition，RDW has been reported to be significantly associated with the risk of death from renal replacement therapy and can serve as a new predictor of independent mortality and prognosis in patients with kidney disease.This article aims to investigate the clinical significance of RDW in the prognosis of patients with chronic dialysis.

【Key words】 Red blood cell distribution width; Blood dialysis; Peritoneal dialysis

First-authors address：The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.18.041

終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）是世界公共健康問題，提高終末期腎病患者生活質(zhì)量和生存時間主要依賴透析。由于危險因素的不斷變化進(jìn)展，這種疾病已經(jīng)在全世界范圍內(nèi)死亡率明顯增加，而且給患者本身及家庭帶來了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。迄今的許多研究顯示，高水平的RDW值與ESRD患者的不良預(yù)后有關(guān)[1]。一直以來，如果血常規(guī)檢驗沒有提示貧血，臨床醫(yī)生很少觀察到RDW值的變化，但隨著大量的研究報道涌現(xiàn)，RDW已逐漸成為臨床工作中具有預(yù)后價值的指標(biāo)，近些年RDW與許多疾病的關(guān)聯(lián)性也不斷被探索，可能與感染、免疫性疾病、心腦血管事件等多種疾病的預(yù)后有關(guān)，但其在ESRD中的作用價值仍較為有限。而且，RDW與ESRD患者死亡率之間關(guān)系的相關(guān)機制，尤其是正在進(jìn)行維持透析的患者，尚未得到很好的解釋，推測其可能與無效紅細(xì)胞生成、營養(yǎng)不良、炎癥反應(yīng)以及神經(jīng)體液功能失調(diào)可能有關(guān)?？傊琑DW作為一項常規(guī)的檢測項目，其對疾病和結(jié)局的預(yù)測能力和意義，已日益引起重視，對于識別ESRD的高風(fēng)險人群至關(guān)重要。本文著重探討RDW在維持性透析ESRD患者發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展。

1 RDW的概述

紅細(xì)胞分布寬度是在十幾秒內(nèi)由自動血細(xì)胞計數(shù)器測量100 000個紅細(xì)胞的體積變化的變異系數(shù)，并且可以準(zhǔn)確、及時地反映紅細(xì)胞大小的程度。根據(jù)美國第三次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查的結(jié)果，紅細(xì)胞分布寬度值>14是異常的。低于參考區(qū)間的RDW通常不具有臨床意義，但RDW升高反映了紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的增加，表明紅細(xì)胞壽命的變化或功能受損。有研究發(fā)現(xiàn)，RDW升高不僅導(dǎo)致尚未進(jìn)行透析的慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者死亡風(fēng)險更高，而且可以預(yù)測腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）和血液透析（hemodialysis，HD）的不良后果[2]。

2 RDW與腹膜透析

RDW是預(yù)測腹膜透析預(yù)后的指標(biāo)，隨著每年終末期腎臟?。╡nd stagerenal disease，ESRD）患者數(shù)量的不斷增加，CKD的治療成為全球亟待解決的公共健康問題之一。PD具有更低的價格，操作簡單，對血流動力學(xué)影響較小，降低交叉感染發(fā)生率，并比HD和腎移植更好地保護(hù)殘余腎功能的優(yōu)點[3-4]。它已成為終末期腎病患者的替代治療首選方法。盡管隨著PD方式的改進(jìn)和經(jīng)驗的提高，透析質(zhì)量有所提升，但PD患者的病死率仍居高不下[5]。在與PD相關(guān)的研究中，已經(jīng)報道了由RDW可以預(yù)測患者的死亡率和預(yù)后，但解釋RDW和死亡率之間的相關(guān)機制尚不清楚。有證據(jù)表明，RDW對CKD患者的死亡風(fēng)險具有預(yù)測作用，特別是那些接受PD治療的患者[6]。在2014年，Peng等[7]對1 293例PD患者進(jìn)行了隨訪追蹤，最終共有

249例（19.3%）患者死亡，其中132例（53.0%）死于心血管疾病，并且通過Kaplan-Meier分析結(jié)果進(jìn)一步表明，RDW≥15.5%的患者較RDW<15.5%的患者其全因和CVD死亡率明顯上升。RDW是PD患者全因死亡率和CVD死亡率的獨立預(yù)測因子。在2015年，馮云霞等[8]分析144例持續(xù)不臥床腹膜透析（CAPD）住院患者，并通過PD患者和RDW的指標(biāo)之間的Spearman相關(guān)分析，結(jié)果顯示RDW和年齡、LnCRP、LnBNP呈正相關(guān)，并與促紅細(xì)胞生成素、HB、MCH和ALB呈負(fù)相關(guān)。多因素線性回歸也證實RDW與LnBNP的正相關(guān)性（B=0.113，P<0.05）。CVD是PD的常見并發(fā)癥之一，并且是退出PD和死亡的主要原因。超負(fù)荷容量狀態(tài)是PD患者CVD的常見原因，早期識別和治療可以幫助減少PD患者的CVD發(fā)病率，而BNP是評價容量負(fù)荷超載與否的重要指標(biāo)之一。這意味著RDW可作為評估PD患者心血管事件預(yù)后的預(yù)測因子。2017年，Hsieh等[6]對313例PD患者的研究也顯示，RDW與PD患者的全因死亡和CVD死亡風(fēng)險之間存在顯著相關(guān)性，并且可作為全因相關(guān)死亡率以及CVD死亡率的獨立預(yù)測因子。其中低RDW組死亡14例（9%）和高RDW組死亡34例（21.5%）比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003），且Kaplan-Meier生存曲線也顯示，高RDW組的全因死亡率和CVD相關(guān)死亡率均高于低RDW組（P<0.001）;在完全校正的COX回歸模型中，高RDW組與低RDW組的死亡風(fēng)險比分別為2.58[95%CI（1.31，5.09），P=0.006]和3.48[95%CI（1.44，8.34），P=0.006）];此外，研究中還比較了單個變量在1、3、5年內(nèi)總體和心血管疾病相關(guān)死亡率的預(yù)測值，發(fā)現(xiàn)RDW的預(yù)測值最高，但白蛋白對3年總死亡率的預(yù)測值是最高的，而后將RDW放入已構(gòu)建好的模型中，與加入其他變量的回歸模型比較，AUC變得更高，這意味著RDW是預(yù)測1、3、5年全因死亡率與CVD死亡率的一個更好的指標(biāo)。

最近，孟婕[5]對207例CAPD的ESRD患者的研究也表明，RDW可以預(yù)測CAPD患者全因死亡風(fēng)險。根據(jù)受試者ROC曲線分析，以RDW15.1%作為最佳截斷值，獲得的靈敏度與特異度之和最大，據(jù)此將患者分為高RDW組（RDW>15.1%，

68例）和低RDW組（RDW≤15.1%，139例），發(fā)現(xiàn)高RDW組與低RDW組患者的總Ccr水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組腹膜透析超濾量、24 h殘余尿量、總Kt/V和殘余腎Kt/V比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組的全因及CVD死亡人數(shù)百分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<001）。Kaplan-Meier生存曲線顯示，低RDW組的全因死亡和CVD死亡生存曲線的生存率明顯高于高RDW組患者。高RDW組1、3、5年生存率分別為87.97%、58.02%、41.62%，與低RDW組的97.01%、81.53%、67.96%比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001）。經(jīng)過充分校正的多因素Cox回歸分析顯示，高RDW水平是CAPD患者全因死亡[HR=1.212，95%CI（1.007，1.458），P=0.042]及CVD死亡[HR=1.697，95%CI（1.030，2.795），P=0.038]的獨立危險因素。另外，Soohoo等[9]對14 323例PD患者的研究隨訪中，也發(fā)現(xiàn)PD患者的粗死亡率為每1 000例每年死亡97例，基線RDW與PD的全因死亡率呈線性相關(guān)，在校正人口數(shù)量和合并癥后，其中RDW≥16.5%與RDW<16.5%比較，后者死亡風(fēng)險約是前者的3倍[HR=2.75，95%CI（2.43，3.12）]。

以上的研究結(jié)果均顯示RDW與PD患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)，但研究結(jié)果的不同可能是因為研究中納入人群的特征與死因不同造成的。因此，需要更多的研究來解釋其中的病理生理聯(lián)系。

3 RDW與血液透析

在HD患者中，也有很多相關(guān)研究顯示RDW是預(yù)測HD患者預(yù)后的重要因子。Si?aja等[10]在2013年的研究中單因素COX回歸顯示，RDW明顯增加HD患者的1年全因死亡率（HR=1.54，P<0.05）。經(jīng)過校正混雜因素后，最后他們指出，RDW可作為HD患者1年全因死亡率的獨立預(yù)測因子。

2016年，Vashistha等[11]對美國109 675例HD患者的回顧性分析也表明，使用15.5%～16.5%的RDW作為參考，在未調(diào)整的病例模型和調(diào)整后的模型中，基線RDW與死亡率之間存在線性相關(guān)。在病例組合加MICS2調(diào)整的模型中，與參考組相比，基線RDW≥17.5%與死亡風(fēng)險最密切相關(guān)[HR=1.28，95%CI（1.24，1.33）]。2016年，Chen等[12]對

356例HD患者的前瞻性研究中也指出，與低RDW組患者相比，高RDW組患者的生存率顯著降低（log-rank=10.00，P=0.016）。全因死亡率的預(yù)后預(yù)測因子包括：RDW（P<0.001）、年齡（P=0.005）、血紅蛋白（P<0.001）、血清鐵（P=0.003）、肌酐（P=0.011）、白蛋白（P<0.001）和NT-pro-BNP（P=0.012）在單變量分析中是顯著的，并且被選擇用于多變量分析，多變量分析顯示RDW[HR=1.34，95%CI（1.04，1.71），P=0.021]，血紅蛋白[HR=0.98，95%CI（0.96，1.00），P=0.023]和白蛋白[HR=0.90，95%CI（0.82，0.99），P=0.026]是預(yù)測全因死亡率的獨立因素。2017年，王清俊等[13]把接受MHD治療的166例ESRD患者列入研究，根據(jù)6個月內(nèi)MACE（主要心臟不良事件）是否發(fā)生，分為MACE組與無MACE組，經(jīng)非條件Logistic回歸分析表明：RDW為最近MACE[OR=2.420，95%CI（1.517，3.483），P<0.05]的獨立危險因素。這表明高RDW水平是HD患者發(fā)生MACE的獨立危險因素。因此，RDW水平的臨床變化應(yīng)密切關(guān)注，以便早期評估患者的預(yù)后。

4 RDW與腎臟替代治療預(yù)后不良的相關(guān)機制

迄今為止，RDW引起疾病預(yù)后不良的確切病理生理機制說法不一。國內(nèi)研究顯示PD及HD患者RDW水平均有不同程度的升高，馮云霞等[8]報道的144例PD患者中RDW超過正常值上限占15.28%，沈波等[14]報道的356例HD患者中67.7%患者RDW超過正常值上限。Yoon等[15]研究發(fā)現(xiàn)，ESRD患者RDW水平與全因死亡率及心血管事件發(fā)生率呈正相關(guān)。Docci等[16]首次報道HD患者的RDW水平也較健康人群升高。

4.1 RDW與貧血是ESRD患者的常見并發(fā)癥 當(dāng)前研究普遍認(rèn)為，貧血是導(dǎo)致紅細(xì)胞體積變化的關(guān)鍵因素之一，甚至可能會在血紅蛋白下降到貧血范圍上限之前的階段就會影響RDW。具體機制可能是鐵缺乏首先可以引起RDW升高，其次才是貧血發(fā)生之前的其他血細(xì)胞計數(shù)異常。因此，升高的RDW可能是在發(fā)生貧血之前復(fù)雜相互作用所導(dǎo)致。目前已證實貧血和血紅蛋白水平獨立地預(yù)測不同患病群體的死亡率。腎性貧血的一個主要原因是功能不全的腎臟分泌的紅細(xì)胞生成素減少，其次還有炎癥增加、骨代謝異常、紅細(xì)胞壽命縮短以及鐵的相對或絕對缺乏。ESRD患者隨著患病時間的延長，長期處于貧血的狀態(tài)，紅細(xì)胞結(jié)構(gòu)的異形性增加或存在無效造血;PD患者體內(nèi)鐵的缺乏、慢性炎癥狀態(tài)對EPO治療反應(yīng)低下，由此所致的骨髓造血功能紊亂是RDW升高的CAPD患者病死率升高的原因之一[5]。

4.2 RDW與炎癥、營養(yǎng)不良 目前認(rèn)為營養(yǎng)不良與炎癥是RDW水平變化的主要機制之一。炎性細(xì)胞因子影響紅細(xì)胞生成主要是通過兩種途徑：第一，通過抑制在腎臟和肝臟水平EPO基因的轉(zhuǎn)錄;第二，抑制紅血細(xì)胞成熟骨髓，增加紅血細(xì)胞的異質(zhì)性，并增加RDW值。腫瘤壞死因子-α、白介素-6和白介素-1b影響紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生，減少EPO生成，并增加幼稚紅細(xì)胞的生成[17]，從而導(dǎo)致RDW值升高[18]。Solak等[19]發(fā)現(xiàn)在CKD患者中，RDW與血清CRP和白蛋白顯著相關(guān)，并且這種相關(guān)性獨立于其他因素。炎癥本身與CAPD的死亡關(guān)系密切。Peng等[7]也發(fā)現(xiàn)RDW與PD患者的炎癥和營養(yǎng)不良呈正相關(guān)。先前對PD患者的研究表明，氧化應(yīng)激與腹膜炎有關(guān)，導(dǎo)致其他發(fā)病率和死亡率增加。某些炎癥標(biāo)記物也已顯示對PD患者中得到很好的相關(guān)性。此外，炎癥還可以在ESRD患者通過EPO增加低反應(yīng)性RDW作用，因為促紅細(xì)胞生成素刺激劑（ESA）的使用可能影響RDW水平[19]。RDW的增加還與許多炎性因子密切關(guān)聯(lián)。Lippi等[20]發(fā)現(xiàn)RDW與腎功能負(fù)相關(guān)，與血沉及C反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)。ESR和C-反應(yīng)蛋白水平被發(fā)現(xiàn)在RDW≥14.8%人群是RDW<13.1%人群的3倍。HD患者的普遍的微炎癥狀態(tài)，透析膜的生物不相容性，炎癥因子的透析不充分，以及感染和營養(yǎng)不良均可增加各種炎癥因子。血清白蛋白是評估營養(yǎng)不良的主要標(biāo)準(zhǔn)，前白蛋白是由肝臟分泌的急性期蛋白質(zhì)，它在感染或炎癥期間在體內(nèi)減少，同時，由于半衰期短，它可以反映早期的營養(yǎng)不良。研究發(fā)現(xiàn)，透析前血清肌酐水平反映患者肌肉含量，與營養(yǎng)不良程度密切相關(guān)，而RDW與C反應(yīng)蛋白呈正遞增關(guān)系，與血清前白蛋白及透析前肌酐呈負(fù)相關(guān)，說明RDW與營養(yǎng)不良及微炎癥狀態(tài)密切相關(guān)[21]。文獻(xiàn)[8，14，22]均發(fā)現(xiàn)RDW與營養(yǎng)不良指標(biāo)血白蛋白及前白蛋白呈負(fù)相關(guān)。此外，孟婕[5]研究表明，RDW與CAPD患者的C反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)。HD患者的營養(yǎng)缺乏缺，鐵能抑制細(xì)胞內(nèi)鐵依賴性相關(guān)酶的活性，引起紅細(xì)胞的成熟障礙，增加RDW值，從而降低紅細(xì)胞的運輸氧功能，進(jìn)一步加劇心肌細(xì)胞的缺血缺氧[22]。上述證據(jù)均表明，RDW水平的異常與HD患者及PD患者的炎癥和營養(yǎng)不良有關(guān)。

4.3 RDW與氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激在ESRD患者中普遍存在，這是一個重要的致病機制。HD患者氧化應(yīng)激產(chǎn)生的大量氧自由基的能引起紅血細(xì)胞損傷甚至凋亡[23]，新一代的紅血細(xì)胞大量代償性增加，從而引起RDW增加以及心血管事件發(fā)生。另外，HD患者具有由于各種因素使體內(nèi)呈高水平的氧化應(yīng)激狀態(tài)。氧化應(yīng)激已被證明通過破壞紅細(xì)胞生成、改變血細(xì)胞膜變形性和紅細(xì)胞循環(huán)半衰期來使不同細(xì)胞增多，最終導(dǎo)致RDW增加[24]。氧化應(yīng)激和缺血作為激活細(xì)胞系統(tǒng)的驅(qū)動力，它不僅可以減少組織的氧需求，還可以提高氧的組織輸送的生理過程，如組織對氧化應(yīng)激的反應(yīng)欠佳，就會釋放不成熟的紅細(xì)胞到外周血中，使攜氧能力明顯下降，致使RDW升高[10]。

4.4 RDW與容量負(fù)荷 容量超負(fù)荷是慢性透析患者常見的并發(fā)癥，是透析患者心血管事件發(fā)生和死亡的獨立危險因素，并且長期容易被忽視，N端腦鈉肽前體（NT-pro-brainnatriureticpeptide，NT-pro-BNP）是容量超負(fù)荷的一種標(biāo)志物，并且已被證明是HD和PD患者心血管事件的敏感和特異性預(yù)測因子[2]。Chen等[12]研究表明，RDW和NT-proBNP存在遞增關(guān)系。Tekce等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在具有足夠鐵儲存以及無貧血和高血容量的HD患者中，透析間期體重增加可使RDW值升高，這種相關(guān)性與貧血無關(guān)，也許是導(dǎo)致更差的臨床結(jié)局的原因。然而，存在影響RDW和容量負(fù)荷之間的關(guān)系的因素有很多，而且大都不具有特異性，因此，兩者的相關(guān)性和臨床價值仍需進(jìn)一步研究。Papakrivopoulou等[25]同樣也證實其與腹透患者容量負(fù)荷呈正相關(guān)。另外，相當(dāng)有說服力的證據(jù)表明RDW與心力衰竭之間存在密切關(guān)系，文獻(xiàn)[6]研究顯示，RDW對充血性心力衰竭患者的預(yù)后作用，基線RDW每增加1%，總體死亡風(fēng)險增加10%。

4.5 RDW和腎功能 腎病相關(guān)的研究表明，慢性腎衰竭患者的內(nèi)皮功能也與RDW相關(guān)聯(lián)，并且RDW與eGFR負(fù)相關(guān)[26]。國內(nèi)楊文等[27]研究表示，RDW顯示隨著血清肌酐水平增加呈上升趨勢。Oh等[28]對470例急性腎功能衰竭接受腎臟替代治療后進(jìn)行分析，報告了RDW是調(diào)整了性別、年齡、血紅蛋白和白蛋白后多因素COX分析中28 d全因死亡率[HR=1.06，95%CI（1.01，1.17），P<0.05]的獨立預(yù)測因子。Ujszaszi等[29]評估了723例腎移植受者的RDW和EGFR，發(fā)現(xiàn)這些變量之間存在明顯的負(fù)相關(guān)（r=-0.38，P=0.001），多因素調(diào)整后仍保持高度顯著性。Solak等[19]研究顯示，111例慢性腎臟病患者從1～5期測量RDW，并報告RDW值從1期到5期顯著增加，EGFR值之間也呈現(xiàn)顯著和負(fù)相關(guān)（r=0.58，P=0.001）。具體的病理生理機制可能是[18]，成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF23）是一個新近發(fā)現(xiàn)的鈣、磷代謝紊亂的調(diào)節(jié)因子，其水平一般先于血磷的升高。而且，血清FGF23升高還是血管內(nèi)皮損傷的獨立危險因素，同時也是透析患者腎功能進(jìn)行性惡化的重要預(yù)測因子。所有上述研究均意味著，RDW與慢性透析患者的腎功能下降密切相關(guān)。

RDW作為目前最常規(guī)的血液檢測項目之一，最初用于貧血的診斷及治療觀察。自Gmallen等[30]

2007年首次報道RDW對慢性心力衰竭預(yù)后不良具有較高的預(yù)測能力后，RDW逐漸已成為研究的熱點。既往國內(nèi)外大量研究表明，RDW與高血壓、CVD等疾病的發(fā)病率和預(yù)后有一定的相關(guān)性。同時，最近的研究表明，它對呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、肝膽疾病和腎臟系統(tǒng)疾病的診斷和治療具有一定的意義。但上述大多數(shù)研究都是回顧性研究，難以避免影響預(yù)后的因素很多，其中的許多因素分析也不夠全面，只有進(jìn)一步明確該機制可以更好地指導(dǎo)臨床工作的開發(fā)和應(yīng)用，同時，RDW臨界值的確定也是一個需要關(guān)注的問題。因此，RDW可以廣泛用于臨床來準(zhǔn)確預(yù)測各種疾病的不良結(jié)局，仍需要大量的臨床研究[31]。然而，作為血常規(guī)的一個常見參數(shù)，RDW可以在由血細(xì)胞分析儀獲得，相比其他復(fù)雜昂貴的檢驗方法，有著廉價方便的優(yōu)點。此外，最近的一些報告顯示，RDW等指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用具有更好的診斷價值[32-33]，這使得RDW在對慢性透析患者不良后果的預(yù)測中具有良好的應(yīng)用前景。

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