孫美佳 王妍 麥蘇姆罕·馬木提 朱浩 侯毅鞠

摘 要：N-myc下游調(diào)控基因（NDRG）家族由具一定程度的氨基酸同源性的4個(gè)成員組成。NDRG家族成員的分布不同，作用也有所差異。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，NDRG家族成員在各種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)異常，這對(duì)診斷腫瘤、評(píng)價(jià)預(yù)后有重要作用，甚至未來(lái)能夠成為治療腫瘤的靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：NDRG;腫瘤細(xì)胞;抑癌基因

中圖分類號(hào)：R730.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1671-2064（2019）14-0193-02

NDRG家族是近年發(fā)現(xiàn)的基因家族。其中NDRG1是由Parada等在癌基因敲除小鼠的胚胎組織中發(fā)現(xiàn)的。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)癌基因表達(dá)下降時(shí)，細(xì)胞開(kāi)始分化，并且NDRG1開(kāi)始表達(dá)，表明NDRG1的表達(dá)受癌基因抑制，與細(xì)胞分化相關(guān)，故又稱分化相關(guān)基因。NDRG2基因是在一個(gè)正常成人的大腦中發(fā)現(xiàn)并克隆得到，隨后NDRG3、NDRG4也順次被發(fā)現(xiàn)，就此構(gòu)成了NDRG家族[1]。最新研究表明，該家族基因針對(duì)不同腫瘤發(fā)揮的作用有差別。本文對(duì)NDRG家族4個(gè)基因的分子結(jié)構(gòu)與組織分布以及對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用和相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)行總結(jié)，為輔助診斷腫瘤、評(píng)價(jià)預(yù)后等研究提供參考。

1 NDRG家族的分子結(jié)構(gòu)

NDRG1基因位于人染色體8q24.3區(qū)，有氨基酸394個(gè)，大約60 kb長(zhǎng)，有16個(gè)外顯子和15個(gè)內(nèi)含子，C端末端是由10個(gè)氨基酸重復(fù)三次形成的特殊序列，是其他三個(gè)基因不具備的[2]。NDRG2基因位于染色體14q11.2區(qū)，有357個(gè)氨基酸殘基，有16個(gè)外顯子和15個(gè)內(nèi)含子，其結(jié)構(gòu)中包含一個(gè)功能未知的隨機(jī)序列SRSRT，二級(jí)結(jié)構(gòu)含螺旋結(jié)構(gòu)26%，折疊結(jié)構(gòu)15%，隨機(jī)卷曲序列55%[3]。NDRG3基因位于染色體2q11區(qū)，編碼357個(gè)氨基酸，cDNA上有一個(gè)開(kāi)放閱讀架，編碼合成蛋白[4]。NDRG4基因位于染色體16q21區(qū)，有三種cDNA亞型。

2 NDRG家族的組織分布

目前NDRG家族是普遍表達(dá)于人體各組織中，與細(xì)胞分化和腫瘤生成有一定關(guān)聯(lián)的基因。NDRG1在人體各組織中普遍存在，如心、肝、腎、腦、胃、胰腺、卵巢、結(jié)腸、小腸等，因此可以在不同組織細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育中起重要作用[2]。NDRG2在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的大腦皮質(zhì)、唾液的上皮組織及肌肉的組織等正常組織中表達(dá)，研究報(bào)道，NGDR2是N-myc的下游轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，在胃癌、肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等腫瘤組織中無(wú)表達(dá)或低表達(dá)[6]。NDRG3基因主要在卵巢、前列腺、原始胸腺等中表達(dá)，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物表達(dá)最高是在大腦，其次是心臟和腎，大多數(shù)可被檢測(cè)存在于大腦和小腦的細(xì)胞核中[7]。NDRG4常分布在線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。它特異表現(xiàn)在參與神經(jīng)末梢形成和細(xì)胞組織分化的心腦組織中。NDRG4-B僅表達(dá)于腦組織，而NDRG4-H于腦組織和心臟組織都有表達(dá)，NDRG4-Bvar表達(dá)量沒(méi)有前兩種多[5]。

3 NDRG家族在腫瘤中的作用與機(jī)制

3.1 NDRG1

目前研究表明在不同腫瘤細(xì)胞中NDRG1起著不一樣的作用。NDRG1主要作用于腫瘤，調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、周期和凋亡。NDRG1可通過(guò)多種途徑調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖。在肝癌中，NDRG1通過(guò)誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期和調(diào)控衰老的各種信息途徑（p53等）控制肝癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[8];在腎癌中，可作為一種抑癌基因，它不僅與其分化有關(guān)，還在腎細(xì)胞癌MVD水平調(diào)節(jié)中發(fā)揮著一定作用，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[9]。Cheng J等證實(shí)NDRG1的表達(dá)能夠誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的早期凋亡，阻滯細(xì)胞周期于G1期，從而控制腫瘤的增長(zhǎng)[8]。然而，Akila等發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)NDRG1使肝癌的細(xì)胞周期被阻滯，這種不同可能是在不同環(huán)境下其調(diào)控信號(hào)通路的不同所致。另外，過(guò)表達(dá)NDRG1也可促進(jìn)胃癌細(xì)胞的早期調(diào)亡和周期阻滯[10]。

3.2 NDRG2

目前研究表明NDRG2主要是通過(guò)調(diào)控c-Myc、CD24、MMPs等基因參與P53誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡而抑制癌細(xì)胞SACC -LM涎腺腺樣囊性癌細(xì)胞增殖的功能。在唾液腺腺樣囊性癌中，NDRG2基因的表達(dá)明顯比癌旁組織低，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，發(fā)現(xiàn)下調(diào)的SACC-LM中NDRG2表達(dá)水平后，細(xì)胞增殖、遷移、侵襲能力均增強(qiáng)[11];在肺癌中，F(xiàn)araji等證明上調(diào)NGDR2可以抑制肺癌細(xì)胞的侵襲能力，抑制了MMP-2和MMP-9的表達(dá)[6];在胃癌中，Choi等證實(shí)NDRG2在胃癌細(xì)胞及組織中均表達(dá)下調(diào)，與胃癌患者的預(yù)后呈現(xiàn)正相關(guān)，預(yù)后較差的一般為NDRG2表達(dá)陰性。Ling等的研究也得到相似的結(jié)果，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)NDRG2啟動(dòng)子區(qū)DNA高甲基化導(dǎo)致其在胃癌中的表達(dá)下調(diào)[6];在結(jié)腸癌中，NGDR2被認(rèn)為是可以通過(guò)干擾細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的過(guò)程進(jìn)而影響結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移和轉(zhuǎn)移并參與了調(diào)節(jié)Wnt細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[12]。

3.3 NDRG3

目前以為NDRG3與NDRG1可能有較高的同源性，但NDRG3與NDRG1不同的是其具有促癌作用，在許多腫瘤細(xì)胞中可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存與發(fā)展。在前列腺癌中，NDRG3的mRNA和蛋白都在上皮性前列腺癌細(xì)胞和前列腺基質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。過(guò)表達(dá)NDRG3能夠促進(jìn)前列腺細(xì)胞增殖，并提高其遷移能力，也可增強(qiáng)前列腺癌PC3細(xì)胞的克隆形成，在RNA干擾實(shí)驗(yàn)中，低表達(dá)NDRG3在CL-1肝細(xì)胞中作用相反，證明NDRG3可增強(qiáng)前列腺癌細(xì)胞的致癌作用[13-14];NDRG3在細(xì)胞中可過(guò)度表達(dá)可上調(diào)的血管生長(zhǎng)因子，如CXL1，CXL3，CXCL5，可通過(guò)促進(jìn)血管生長(zhǎng)去促進(jìn)腫瘤增長(zhǎng)，表明NDRG3是促癌基因[8];在肝細(xì)胞癌中，NDRG3上調(diào)于乙肝病毒轉(zhuǎn)基因小鼠中。FCG等認(rèn)為NDRG3活性在HBV相關(guān)肝癌中的重要性，可能成為肝細(xì)胞癌的候選分子生物標(biāo)志物和潛在的治療靶點(diǎn)[8]。

3.4 NDRG4

研究表明NDRG4對(duì)各個(gè)腫瘤細(xì)胞作用有一定差異，且作用途徑不同，作用不同，既可促癌也可抑癌。有些研究表明，在結(jié)腸癌中，NDRG4發(fā)揮作用是被看作抑癌基因，過(guò)表達(dá)的NDRG4將導(dǎo)致結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力受到抑制，且PI3K/AKT信號(hào)通路活性也可被抑制，所以癌細(xì)胞的生存與轉(zhuǎn)移受到抑制。從文獻(xiàn)中了解NDRG4也可作為判斷結(jié)腸癌患者生存與預(yù)后的獨(dú)立分子指標(biāo)[15];在卵巢癌中，以RT-PCR的形式，在RNA水平上得出NDRG4于人正常卵巢組織中表達(dá)呈陽(yáng)性，在上皮性卵巢癌組織中表達(dá)也呈陽(yáng)性[16]。在同時(shí)也有相關(guān)研究表明，在惡性腦膜瘤中，腦膜瘤細(xì)胞能夠通過(guò)控制NDRG4的表達(dá)讓細(xì)胞的生存率減低和細(xì)胞周期停滯，從而使細(xì)胞的增殖能力減低，最終可能促進(jìn)腫瘤的生成與發(fā)展[17]。

4 展望

目前此家族基因在腫瘤的研究領(lǐng)域中已經(jīng)獲得了廣泛的關(guān)注和研究。研究結(jié)果認(rèn)為，NDRG家族基因與腫瘤細(xì)胞的增殖分化密切相關(guān)：NDRG1基因可以調(diào)節(jié)腫瘤的細(xì)胞增殖周期和凋亡;NDRG2基因可以調(diào)控c-Myc、CD24等基因參與P53誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過(guò)程，進(jìn)而起著抑制癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移的作用;NDRG3基因?qū)σ倚透窝子兄匾饔?，未?lái)可能成為肝癌的分子生物標(biāo)志物和潛在的治療靶點(diǎn);NDRG4基因可以抑制PI3K/AKT的信號(hào)通路活性，NDRG4過(guò)表達(dá)能夠控制結(jié)腸癌細(xì)胞的生存和侵襲。在以后的研究中可能作為抑癌基因發(fā)揮作用?？傊琋DRG家族基因的功能特別是在抑癌范圍的研究已經(jīng)得到普遍開(kāi)展，并取得一些成績(jī)，但未來(lái)能否作為腫瘤診斷的指標(biāo)及其與各類腫瘤之間的具體作用機(jī)制等問(wèn)題仍需我們進(jìn)一步深入探究。

參考文獻(xiàn)

[1] 牛鋒.人ndrg2兩亞型基因原核表達(dá)載體的構(gòu)建及蛋白的表達(dá)、純化與抗腫瘤作用的研究[D].第四軍醫(yī)大學(xué)，2009.

[2] 王芳.N-myc下游調(diào)節(jié)基因1-NDRG1[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，35（07）：1-4.

[3] 張文紅，劉新平，王琰，等.Ndrg2基因及NDRG2蛋白的生物信息學(xué)分析[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2003（17）：1537-1539.

[4] 張順今，劉巍，李委佳，等.癌相關(guān)基因NDRG家族的研究進(jìn)展[J].中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志，2014，22（07）：1-4.

[5] 商遠(yuǎn)方，朱耀明，朱晨宇.NDRG4基因的表達(dá)調(diào)控及生物學(xué)效應(yīng)研究進(jìn)展[J].生命科學(xué)，2012，24（07）：691-695.

[6] 常曉靜，周歡娣，薛曉英，等.胃癌細(xì)胞中NDRG2的表達(dá)及誘導(dǎo)分化研究[J].腫瘤預(yù)防與治療，2018，31（06）：381-385.

[7] 風(fēng)琴，劉彩霞，李云霞.N-myc下游調(diào)控基因家族與腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥，2015，55（13）：101-103.

[8] 劉翔，凌志強(qiáng).NDRG1/3在腫瘤中的作用研究進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤，2015，24（12）：1018-1021.

[9] 張冠軍.NDRG1蛋白在腎細(xì)胞癌中表達(dá)及意義[A].中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì).中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)2009年學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C].中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)：中華醫(yī)學(xué)會(huì)，2009：1.

[10] 劉術(shù)臻.轉(zhuǎn)錄組測(cè)序鑒定EB病毒相關(guān)胃癌差異表達(dá)基因及基因多態(tài)性的研究[D].青島大學(xué)，2015.

[11] 任華健，李家蘇，高紅梅，等.NDRG2對(duì)唾液腺腺樣囊性癌增殖、侵襲的影響[J].中國(guó)口腔頜面外科雜志，2019，17（02）：112-116.

[12] 劉巍，馮書(shū)君，潘文婧，等.NDRG2對(duì)卵巢癌遷移和侵襲能力的影響[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2018，34（09）：669-673.

[13] 王偉群，李揚(yáng)，李玉華，等.NDRG3對(duì)前列腺癌細(xì)胞致癌潛能的影響[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2008，34（06）：960-963.

[14] 王偉群，李玉華，洪愛(ài)真，等.NDRG3表達(dá)對(duì)前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)及抗藥性的促進(jìn)作用[J].生殖與避孕，2008（07）：391-395.

[15] 趙慧霞，李秋文，董偉偉，等.NDRG4基因甲基化檢測(cè)在結(jié)直腸癌早期診斷中的應(yīng)用研究[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，9（13）：29-31.

[16] 曹雪嬌，董麗娜，譚文華，等.NDRG4在卵巢癌中的表達(dá)[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，51（05）：434-437.

[17] 高凌風(fēng).NDRG2在大鼠腦出血模型中的表達(dá)及意義的實(shí)驗(yàn)研究[D].蘇州大學(xué)，2018.