自從ESI、MALDI、DESI等離子源的開發(fā)，化合物在液相質譜的測定取得了巨大的發(fā)展。液相質譜能夠測定物質的首要條件是該物質能夠在離子源電離，但能夠電離的物質只占物質總數的極少量，眾多的化合物依然無法在離子源電離，導致其無法測定。難電離物質的測定，一直是質譜學最具挑戰(zhàn)性的課題之一。

現今解決難電離物質化合物測定的方法，一種是開發(fā)新的離子源，文獻報道已經超過100多種離子源得到開發(fā)，極大地豐富了檢測方法的開發(fā)。另一種方法是化學方法，最具有典型的例子，是衍生方法和原位化學反應測定。

衍生

衍生反應是通過分子結構的活性基團，通過化學反應，在分子結構上修飾一些能夠在液相質譜響應的基團。測定硝基呋喃時,因為硝基呋喃分子量小,在液相質譜響應低,可以通過2-硝基苯甲醛衍生或者丹磺酰氯衍生測定。測定甲醛時，可以通過硝基苯肼等衍生，液相質譜測定。眾多的衍生方式已經應用到不同化合物的測定。包括烯烴、炔烴。新的化學反應的開發(fā)，進一步豐富了衍生方式。

圖1 噁唑菌酮的測定

原位化學反應測定

離子加合。離子加合主要是通過氫鍵、范德華力、電荷作用力等形成。典型如氮、氧、氟、氯等形成的氫鍵作用。測定噁唑菌酮時，采用氨離子加合，示意圖見圖1。噁唑菌酮結構上含有多個氮、氧原子，有利于氫鍵的形成。本實驗室測定脫羧肌肽鹽酸鹽時，通過氯離子與吡唑上的氮負離子形成氫鍵，從而實現氯離子加合而測定，示意圖見圖2。測定高聚物時，采用的銀離子加合也是常用的方式。

離子源熱裂解測定。離子源具有加熱作用。通過加熱，能夠使待測化合物裂解。本實驗室測定三氯殺螨醇時，通過離子源的加熱裂解，脫掉一份子三氯化碳負離子，從而實現測定。示意圖見圖3。

圖2 脫羧肌肽鹽酸鹽的測定

圖3 三氯殺螨醇的測定

離子源電化學作用測定。典型例子是殺暝丹測定。在離子源處，具有高電壓，能夠進行氧化還原反應和自由基反應,該方法得到廣泛的應用。