自 1906 年被人類發(fā)現(xiàn)并命名以來，在接下來漫長的 114 年中，阿爾茨海默癥仿佛是人類取得巨大發(fā)展的醫(yī)學領(lǐng)域中的一個“絕對死角”——目前為止，我們幾乎沒有取得任何進展，還沒有人確切知道阿爾茨海默癥的病因。

由于阿爾茨海默癥病因不清，自 2000 年以來，僅美國聯(lián)邦政府對其投入的總經(jīng)費已達 111 億美金，涉及 989 個機構(gòu)的 34649 個項目。更有全球藥企巨頭數(shù)十億美元投入，10多年努力的多個藥物，均在 III 期臨床慘遭失敗。

最近倒在阿爾茨海默癥坑里的是百?。˙iogen）和衛(wèi)材。3月21日，百健宣布終止阿爾茨海默癥藥物aducanumab兩項代號分別為ENGAGE和EMERGE的全球III期研究，獨立委員會評估其很可能難以達到預(yù)期療效。

百健股價應(yīng)聲大跌27%，市值縮水150億美元。

折戟臨床試驗

截至目前，美國FDA批準治療阿爾茨海默癥的藥物共有5個，包括多奈哌齊、加蘭他敏、美金剛和卡巴拉汀等。但自2003年美金剛獲批上市，過去15年，真正意義上的新藥至今沒有再出現(xiàn)，研發(fā)失敗率高達幾乎百分百。

阿爾茨海默癥除了是大小藥企們臨床試驗的大型“墳場”，對于患者來說，更是面臨著“無藥可治”的境地。

由于阿爾茨海默癥的發(fā)病原因和機制至今尚未明確，現(xiàn)有的藥物和認知行為治療僅有助于減緩癥狀，而沒有治愈的方法，也沒有有效的可以減緩疾病進程的藥物。

“目前為止沒有一款藥物是針對阿爾茨海默癥的病因或者發(fā)病機制?！倍Y來中國中樞神經(jīng)治療領(lǐng)域醫(yī)學總監(jiān)吳勝虎指出，“表面看病人的癥狀會有所改善和控制，但其實病理過程一直在進展，一定程度后會出現(xiàn)不可逆的情況。”

阿爾茨海默癥的發(fā)病原因不明，但在過去30年人們對它的認知有很大的發(fā)展。已有研究表明，這一神經(jīng)退行性疾病與在大腦中異常累積的兩種蛋白有關(guān)：Tau蛋白和β-淀粉樣蛋白。最主流的推斷是：β-淀粉樣蛋白最先累積，引發(fā)神經(jīng)元突觸功能障礙、Tau蛋白過度磷酸化和繼發(fā)炎性反應(yīng)，導致神經(jīng)元變性死亡，從而吞噬記憶、認知等功能。

目前全球各大公司的研發(fā)管線幾乎都圍繞“β-淀粉樣蛋白假說”和“Tau蛋白假說”這兩個理論基礎(chǔ)進行通路開發(fā)。雖然這些療法雖然能夠成功降低Aβ水平或者消除大腦中β-淀粉樣蛋白的沉積，但是對患者的認知能力的衰退依然沒有幫助。

由于失敗案例實在太多，從學術(shù)到臨床到藥物都對β-淀粉樣蛋白假說不斷提出質(zhì)疑。如 BACE和Aβ這兩個靶點都是各家失敗的重災(zāi)區(qū)，目前也沒有成功的產(chǎn)品出現(xiàn)。

理論基礎(chǔ)長期沒有更大的突破和新的學說，也是臨床成功率太低的原因之一。

β-淀粉樣蛋白假說是否無效？在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域還有哪些進展？“近幾年的進展還包括神經(jīng)影像學的應(yīng)用、越多生物標志物的使用，比如認識到腦部的老年斑蓄積、纏結(jié)?！倍Y來中國中樞神經(jīng)治療領(lǐng)域副總監(jiān)成燕表示，現(xiàn)在對AD的診斷也會越來越早期和細分，“現(xiàn)在需要更早地去探測沒有癥狀或癥狀很輕微的病人，因為業(yè)界都意識到目前的臨床試驗都干預(yù)得太晚了?！?/p>

2018年2月，F(xiàn)DA新發(fā)的一份針對AD新藥研發(fā)的指南中，也建議將AD治療藥物所針對的疾病進程調(diào)整為早期階段。

診斷的復雜性也是臨床試驗失敗率高的一大因素。

醫(yī)生可以通過血液檢查、腦部影像、評估量表等對患者進行診斷。首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科專家賈建平在《阿爾茨海默病診療指南》中明確癡呆要根據(jù)患者的認知水平和功能、排除譫妄和其他精神疾病，以及基于病史和客觀的認知檢查等方面來進行診斷。

“老年患者入組臨床試驗本身就是比較困難的，除了阿爾茨海默癥，他可能還有其他各種身體問題，或者不同的病理但是臨床表現(xiàn)可能相似，如何分組、比較也有一定的難度，加上慢性病的臨床試驗期很長，投入巨大，耗時費力。”北坡生物科技有限公司創(chuàng)始人李文凱表示，“另一方面原因是很多病人在接受臨床試驗時已經(jīng)有多年病史，病入膏肓，再想逆轉(zhuǎn)它的進程可能性非常低，也就很難達到效果?！?/p>

臨床試驗“百慕大”

阿爾茨海默癥的臨床試驗失敗簡直已經(jīng)是各大藥企的家常便飯。

就在百健宣布前不到兩個月，1月30日，羅氏宣布終止crenezumab 治療早期阿爾茨海默癥患者（前驅(qū)或輕度AD患者）的兩項III期CREAD I和CREAD 2臨床研究。羅氏做出此決定同樣是因為獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會對于其療效的擔憂。

“雖然crenezumab的結(jié)果令人失望，但它們對我們進一步認識阿爾茨海默癥有意義，”羅氏首席醫(yī)療官兼全球產(chǎn)品開發(fā)主管Sandra Horning說，“我們?nèi)匀恢铝τ诎柎暮ＤY，并將繼續(xù)第三階段GRADUATE試驗，使用gantenerumab和第二階段TAURIEL試驗，使用抗Tau分子RG6100，以及成像和液體檢測的新診斷解決方案。”在百健發(fā)布停止上述III期試驗時，Biogen首席執(zhí)行官Michel Vounatsos也說，“這個令人失望的消息證實了治療阿爾茨海默癥的復雜性以及進一步推進神經(jīng)科學知識的必要性。我們非常感謝所有阿爾茨海默癥患者，他們的家人和參與試驗的研究人員，并為這項研究做出了巨大貢獻，我們將繼續(xù)推進阿爾茨海默癥潛在療法?！?/p>

2018年6月，阿爾茨海默癥研發(fā)領(lǐng)域的老大哥禮來和阿斯利康宣布終止了治療阿爾茨海默癥的全球III期臨床試驗項目lanabecestat（BACE抑制劑），這是繼默沙東宣布終止其III期項目verubecestat、強生宣布終止BACE抑制劑atabecestat 的II/III期項目后，又一個倒在阿爾茨海默癥研發(fā)戰(zhàn)場上的巨頭。

同時，lanabecestat也是禮來在 2016年底solanezumab（Aβ抑制劑）III期失敗之后，又一次折戟在III期臨床的阿爾茨海默癥項目。

備受期待的重磅炸彈

面對近乎為零的成功率，國際制藥巨頭仍然前赴后繼涌入AD新藥研發(fā)，執(zhí)著的背后是每年百億美元的巨額市場蛋糕。一旦研發(fā)出阿爾茲海默癥新藥，就是可以橫掃市場的“重磅炸彈”，年銷售額至少10億美金起步，有能力的藥企當然不會放過這塊大蛋糕。

《世界阿爾茨海默病報告2015》估計，目前全球共有約4680萬癡呆患者，這一數(shù)量將以每20年遞增一倍的速度逐漸增加，預(yù)計到2030年將達到7470萬，到2050年將增加至1.315億人。其中，中國市場潛力格外巨大。數(shù)據(jù)顯示，我國65歲以上老人的發(fā)病率為3%～7%，以此推算，目前的阿爾茲海默癥患者有600萬～800萬人，每年還有近100萬的新增確診病例，并呈逐年增長的趨勢。

即使研發(fā)困難重重，由于市場的巨大空白和社會老齡化的壓力，制藥公司們依舊以數(shù)十億美元的巨額投入“前赴后繼”。根據(jù)clinicaltrials.gov的注冊數(shù)據(jù)，羅氏、百健、楊森、禮來、武田等巨頭的身影依舊還在。

禮來終止lanabecestat是根據(jù)第三方獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會（IDMC）的評估結(jié)果，由于達不到主要療效終點，建議公司停止試驗以避免更多的無效投入。禮來研究實驗室主任Daniel Skovronsky在失敗后表示：“阿爾茨海默癥本身的復雜性使之成為當今最難攻克的疾病之一。我們?yōu)閿?shù)百萬遭受這種疾病折磨的患者感到難過，也感激lanabecestat臨床研究中的所有參與者。禮來過去30年在阿爾茨海默癥藥物開發(fā)上投入了大量精力，不會放棄為這些患者尋找有效的治療方案?！?/p>

作為阿爾茨海默癥研發(fā)“帶頭大哥”的禮來，自1988年之后，“到目前投入已經(jīng)接近40億美金，但最終真正能夠上市突破性的產(chǎn)品，我們估計還要花至少10億-20億美金?！眳莿倩⒈硎荆捎谂R床失敗率太高，“且III期投入大概要占到全部投入的50%，我們在去年也做出了一個轉(zhuǎn)變的調(diào)整，之后希望在有更強硬的臨床試驗基礎(chǔ)上，再跨入III期研究，同時也會有更多的合作和聯(lián)盟?！?/p>

2018年1月，武田宣布與Denali達成合作聯(lián)合開發(fā)包括兩個阿爾茨海默癥項目在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病項目，金額接近12億美元。

這無疑是巨額市場的誘惑和利益驅(qū)動，據(jù)世衛(wèi)組織估計，目前全球社會癡呆癥的總成本每年超過6060億美元，超過全球GDP的1%。

根據(jù)靈北公司（Lundbeck）2017年財報顯示，2016年全球阿爾茨海默癥的市場大約為44億美元；而在上市近16年后，靈北認為Ebixa？（美金剛）還有7億丹麥克朗的市場，2017年美金剛在除歐洲和北美以外的全球市場賣了0.71億美元。

2016年，在禮來宣布Solanezumab III期臨床失敗之前，華爾街的分析師們對這個寄予厚望的藥物給出了一年至少10億甚至上百億美金銷售額的預(yù)期，“如果這樣的產(chǎn)品成功上市，毫無疑問是重磅型藥物，即一年銷售額至少10億美金。由于大家的通路相同，無論哪家成功都是好事，意味著后續(xù)成功的可能性也很大?！?/p>