王文秀，卞曉林，孫哲紅

(天津市南開醫(yī)院,天津 300100)

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是常見的可以預(yù)防和治療的以持續(xù)性氣流受限為特點的慢性氣道炎性疾病，氣流受限可呈持續(xù)性發(fā)展的[1]，屬于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“喘證”、“咳嗽”、“肺脹”等范圍[2]。疾病病因分為環(huán)境因素和個體因素兩類交互作用發(fā)生，治療原則為益氣養(yǎng)陰兼活血祛痰。補肺活血膠囊由黃芪、補骨脂、赤芍組方，遵循補肺益氣、扶正固本的原則，輔助治療穩(wěn)定期COPD，改善患者臨床癥狀，減少急性加重次數(shù)?，F(xiàn)檢索公開發(fā)表的補肺活血治療穩(wěn)定期COPD對照研究，采用Meta分析法評價補肺活血膠囊治療穩(wěn)定期COPD有效性，為臨床研究提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 臨床隨機對照試驗(RCT)，描述“隨機”分組均納入。是否使用“盲法”不限。

1.1.2研究對象 原始研究對象符合慢性阻塞性肺病診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，處于COPD穩(wěn)定期，急性加重排除。不限病程及COPD嚴(yán)重程度分級。不限年齡、性別、種族等人口學(xué)特征。

1.1.2干預(yù)措施 干預(yù)組以補肺活血膠囊聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療，并以補肺活血膠囊作為核心中醫(yī)干預(yù)措施。對照組為常規(guī)西醫(yī)治療，包括激素、支氣管擴張劑等。療程不限。

1.1.3結(jié)局指標(biāo) 以控制率、愈顯率、1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、1秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)、急性加重次數(shù)、咳嗽積分、喘促積分為結(jié)局指標(biāo)，同時關(guān)注安全性指標(biāo)，包括不良反應(yīng)、副作用等。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 排除研究對象并發(fā)呼吸、循環(huán)、血液、神經(jīng)系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)、繼發(fā)性疾病，影響試驗結(jié)果的研究；排除研究包含其他中醫(yī)特色療法并不能確定以補肺活血膠囊為主要干預(yù)措施的研究；排除重復(fù)發(fā)表的文章；排除數(shù)據(jù)不完整與通訊作者聯(lián)系后仍無法獲得完整數(shù)據(jù)或研究指標(biāo)與本次Meta分析結(jié)局指標(biāo)無關(guān)的文章。

1.3文獻檢索 以“補肺活血膠囊”、“補肺活血”、“慢性阻塞性肺病”、“慢阻肺”、“阻塞性肺病”、“阻塞性肺疾病”、“隨機”為中文檢索詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，建庫至2019年5月1日以前發(fā)表的文獻，語言為中文。以“bufeihuoxuejiaonang”、“bufeihuoxue”、“chronic obstructive pulmonary disease”、“obstructive pulmonary disease”、“obstructive pulmonary disease”、“ random”為英文檢索詞檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science，建庫至2019年5月1日以前發(fā)表的文獻，語言為英文。同時檢索參考文獻列表，閱讀并進行篩選。

1.4文獻篩選 將檢索到的題錄導(dǎo)入至文獻管理軟件NOTEEXPRESS，建立數(shù)據(jù)庫。對初檢文獻進行分類、整理，利用查重功能去除重復(fù)文獻。未能導(dǎo)入的文獻手工去重。由2名研究人員獨立行文獻篩選。通過簡讀每篇文獻的題目、摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻。詳讀全文，結(jié)合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)確定是否納入。所有排除的文獻均記錄排除原因。共得到文獻12篇，均為中文文獻。

1.5資料提取 使用Microsoft Excel表格建立資料提取表格。提取研究編號、第一作者、發(fā)表時間、樣本量、研究對象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、質(zhì)量評價等信息。2名研究人員獨立進行，資料不完整聯(lián)系作者，重復(fù)發(fā)表剔除，同一研究合并，存在分歧討論，無法達成一致咨詢第三方，最終確定資料信息。

1.6文獻質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險評估”工具分別從選擇性偏倚(隨機序列產(chǎn)生)、選擇性偏倚(分配隱藏)、實施偏倚(對受試者和試驗人員實施盲法)、測量偏倚(對結(jié)局評估員實施盲法)、隨訪偏倚(結(jié)果數(shù)據(jù)不完整)、報告偏倚(選擇性報告結(jié)果)、其他偏倚這7個方面對納入研究的證據(jù)質(zhì)量進行評價。根據(jù)Cochrane handbook中的判斷標(biāo)準(zhǔn)，采用“high risk”、“l(fā)ow risk”、“unclear”來表示評價結(jié)果。評價證據(jù)質(zhì)量時，2名研究者各自獨立進行，互相復(fù)核評價結(jié)果。如有意見分歧時，與第三方協(xié)商解決。使用Revman 5.3軟件實現(xiàn)風(fēng)險偏倚圖的繪制。

1.7統(tǒng)計學(xué)分析 采用Review Manager 5.3軟件對資料進行Meta分析。首先通過卡方檢驗確認(rèn)各臨床試驗是否存在異質(zhì)性。如果P>0.1，I2<50%，可認(rèn)為多個同類研究具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；如果P<0.1，I2≥50%，說明各研究間異質(zhì)性較大，則選擇隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，并使用敏感性分析、亞組分析探討異質(zhì)性來源或放棄合并效應(yīng)量僅進行描述性分析。計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(MD)作為效應(yīng)量，計數(shù)資料采用相對危險度(RR), 各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(CI)。

2 結(jié)果

2.1檢索結(jié)果 共檢索到補肺活血膠囊治療慢性阻塞性肺病穩(wěn)定期的臨床研究95篇，經(jīng)篩選后合格文獻12篇，共納入患者1 055例。文獻篩選流程圖見圖1。納入研究基本情況見表1。

2.2文獻質(zhì)量評價 隨機方法：12個研究均提及“隨機”，6項研究描述具體隨機方法，評為low risk,余為unclear risk；分配隱藏：12個研究均未提分配隱藏，都評為unclear risk；受試者盲法：12個研究均未提及受試者盲法，都評為unclear risk；結(jié)果評價者盲法：12個研究均未提及結(jié)果評價者盲法，評為unclear risk；結(jié)果數(shù)據(jù)完整性：1 個研究結(jié)果數(shù)據(jù)不完整，未說明脫落原因，評為high risk，其余研究結(jié)果數(shù)據(jù)完整，評為lowrisk；選擇性報告偏倚：12個研究均未選擇性報告結(jié)果，評為low risk；其他偏倚：12個研究無法判斷其他偏倚來源，均評為unclear risk。見圖2。

圖1 文獻篩選流程圖

納入研究例數(shù)(T/C)干預(yù)措施治療組(T)對照組(C)療程(月)結(jié)局指標(biāo)靳莉2016[3]41/41補肺活血膠囊+對照組沙丁胺醇?xì)忪F劑、茶堿緩釋片、鹽酸氨溴片、氧療3③④⑤⑦⑧鄧少珍2015[4]60/60補肺活血膠囊+對照組常規(guī)治療(祛痰、吸氧、抗感染、平喘)、生脈注射液3①②③④⑤王倩2016[5]40/40補肺活血膠囊+對照組沙美特羅/氟替卡松、祛痰吸氧等常規(guī)治療2①②③④⑤朱東全2013[6]30/30補肺活血膠囊+對照組氨茶堿片、沙丁胺醇?xì)忪F劑3③④⑥陸貞2017[7]60/60補肺活血膠囊+對照組噻托溴銨粉吸入劑3③⑤ 梅偉英2017[8]70/70補肺活血膠囊+對照組噻托溴銨粉吸入劑3③④⑤葉彬2015[9]45/45補肺活血膠囊+對照組沙美特羅/氟替卡松2①②③④⑤楊俊姝2018[10]36/36補肺活血膠囊+對照組噻托溴銨粉吸入劑3③⑤郭潔2015[11]60/60補肺活血膠囊+對照組常規(guī)治療 (氧療、茶堿緩釋膠囊、沙丁胺醇?xì)忪F劑)2①②⑦⑧陶建峰2014[12]43/42補肺活血膠囊+對照組沙美特羅/氟替卡松2③④⑤李學(xué)明2016[13]50/40補肺活血膠囊+對照組沙美特羅/氟替卡松1①②杜春苑2015[14]34/34補肺活血膠囊+對照組布地奈德/福莫特羅6③④⑤

注：①控制率 ②愈顯率 ③FEV1 ④FVC ⑤FEV1/FVC ⑥急性加重次數(shù) ⑦咳嗽積分 ⑧喘促積分

圖2 文獻質(zhì)量評價

2.3統(tǒng)計分析結(jié)果

2.3.1控制率 5項研究評價了控制率，共納入病例

500例。各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性小(P=0.74，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型計算其合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示:干預(yù)組與對照組控制率間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義總效應(yīng)Z=3.95(P<0.000 1)，RR值及其95%可信區(qū)間為2.14[1.47,3.12]。提示在提高控制率方面，干預(yù)組優(yōu)于對照組。見圖3。

2.3.2愈顯率 5項研究評價了治療后愈顯率，共納入病例500例。各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性小(P=0.71，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型計算其合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示:干預(yù)組與對照組控制率間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。總效應(yīng)Z=3.40(P=0.000 7)，RR值及其95%可信區(qū)間為1.50[1.19,1.89]。提示在提高愈顯率方面，干預(yù)組優(yōu)于對照組。見圖4。

2.3.3FEV1 9項研究評價了治療后FEV1，共納入病例783例。各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性大(P<0.000 01，I2=97%)，采用隨機效應(yīng)模型計算其合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示:干預(yù)組與對照組治療后FEV1差異無統(tǒng)計學(xué)意義。MD值及95%可信區(qū)間為-0.08[-0.31,0.16]，P=0.52。提示在提高FEV1方面，干預(yù)組與對照組療效相當(dāng)。見圖5。

2.3.4FVC 8項研究評價了治療后FVC，共納入病例673例。各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性大(P<0.000 01，I2=98%)，采用隨機效應(yīng)模型計算其合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示：干預(yù)組與對照組治療后FVC差異無統(tǒng)計學(xué)意義。MD值及95%可信區(qū)間為0.21[-0.17,0.58]，P=0.28，提示在提高FVC方面，干預(yù)組與對照組療效相當(dāng)。見圖6。

圖3 兩組控制率比較

圖4 兩組愈顯率比較

圖5 兩組FEV1比較

圖6 兩組FVC比較

2.3.5FEV1/FVC 8項研究評價了治療后FEV1/FVC，共納入病例663例。各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性大(P<0.000 01，I2=93%)，采用隨機效應(yīng)模型計算其合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示：干預(yù)組與對照組治療后FEV1/FVC差異無統(tǒng)計學(xué)意義，MD值及95%可信區(qū)間為3.22 [-1.00,7.43]，P=0.14。提示在提高FEV1/FVC方面，干預(yù)組與對照組療效相當(dāng)。見圖7。

圖7 兩組FEV1/FVC比較

2.3.6急性加重次數(shù) 2項研究評價急性加重次數(shù)，共納入病例210例。各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性大(P=0.50，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型計算其合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示:干預(yù)組與對照組急性加重次數(shù)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，MD值及95%可信區(qū)間為-1.49[-1.72,-1.25]，P<0.000 1。提示在減少急性加重次數(shù)方面，干預(yù)組優(yōu)于對照組。見圖8。

圖8 兩組急性加重次數(shù)比較

2.3.7咳嗽積分 2項研究評價咳嗽積分，共納入病例210例。各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性大(P=0.33，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型計算其合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示:干預(yù)組與對照組咳嗽積分差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,MD值及95%可信區(qū)間為-0.62[-0.75，-0.49]，P<0.000 01。提示在減少咳嗽積分方面，干預(yù)組優(yōu)于對照組。見圖9。

圖9 兩組咳嗽積分比較

2.3.8喘促積分 2項研究評價喘促積分，共納入病例210例。各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性大(P=0.19，I2=41%)，采用固定效應(yīng)模型計算其合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示:干預(yù)組與對照組喘促積分差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,MD值及95%可信區(qū)間為-0.73[-0.88,-0.58]，P<0.000 1。提示在減少喘促積分方面，干預(yù)組優(yōu)于對照組。見圖10。

圖10 兩組喘促積分比較

2.3.9安全性評價 納入研究均未探討不良反應(yīng)。

2.3.10敏感性分析 對異質(zhì)性大的結(jié)局指標(biāo)通過逐一刪除研究，轉(zhuǎn)換效應(yīng)模型等方法進行敏感性分析，I2差別不明顯，考慮與研究納入人群的疾病嚴(yán)重程度、方法學(xué)等方面相關(guān)。

2.3.11發(fā)表偏倚評估 以愈顯率進行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖基本對稱，提示無明顯發(fā)表偏倚。見圖11。

圖11 發(fā)表偏倚評估

3 討論

COPD是全球公共衛(wèi)生的挑戰(zhàn)，根據(jù)疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查研究顯示COPD占全球當(dāng)前死亡病因第 4 位，預(yù)計未來10年將持續(xù)升高[15]。國內(nèi)流行病學(xué)資料[16]顯示，吸煙、環(huán)境污染、兒童低體重、慢性咳嗽和父母呼吸系統(tǒng)疾病史和教育程度低是COPD主要危險因素，低診斷治療率是普遍現(xiàn)狀。COPD穩(wěn)定期與急性發(fā)作期交替出現(xiàn)，穩(wěn)定期的有效干預(yù)能減少急性發(fā)作，是改善COPD患者預(yù)后的關(guān)鍵。補肺活血膠囊由黃芪、補骨脂、赤芍組方，其中黃芪補氣，補骨脂益腎，赤芍活血，共奏補肺固腎，益氣活血之功效。為臨床治療穩(wěn)定期COPD常用中成藥。

Meta分析結(jié)果顯示，其中有效性分析結(jié)果表明在提高治療后控制率、愈顯率、急性加重次數(shù)、咳嗽積分、喘促積分方面補肺活血膠囊組優(yōu)于對照組，在提高治療后FEV1、FVC、FEV1/FVC方面補肺活血膠囊組與對照組療效相當(dāng)；安全性分析結(jié)果表明補肺活血膠囊組與對照組安全性相當(dāng)。故補肺活血膠囊治療慢性穩(wěn)定期COPD安全有效。

此次Meta分析納入的研究存在一些不足，建議:①有效性結(jié)果與療程密切相關(guān)，對于扶正為主要治法的方劑的臨床試驗研究應(yīng)注重療程設(shè)計，避免假陰性結(jié)果的產(chǎn)生，并提倡進行隨訪研究評價遠(yuǎn)期療效。②免疫調(diào)節(jié)在COPD穩(wěn)定期治療中起重要作用，但補肺活血膠囊在調(diào)節(jié)免疫方面尚未有足夠證據(jù)支持，建議今后可在此方面設(shè)計臨床研究以獲得更多證據(jù)。③安全有效是中醫(yī)藥臨床研究的兩個重要組成部分，不良反應(yīng)設(shè)計欠佳是中醫(yī)藥研究的普遍問題，建議今后在藥物不良反應(yīng)方面加強研究，推動中醫(yī)藥全球化發(fā)展。

綜上，對既往發(fā)表的補肺活血膠囊治療慢性阻塞性肺病穩(wěn)定期文獻進行系統(tǒng)評價后，證實補肺活血膠囊治療慢性阻塞性肺病穩(wěn)定期安全有效。但本次Meta分析所納入文獻的試驗質(zhì)量均較低，隨機、分配隱藏、盲法敘述不嚴(yán)謹(jǐn)。仍需設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖?、多中心、隨機、對照的臨床試驗進一步提供證據(jù)。建議開展設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖玖康呐R床研究進一步證實，使研究結(jié)果更利于臨床推廣。