馬珂 劉芳 周勝強 周春吉 邱四君 夏文輝 彭巍 李佑生 劉祖貽

[摘要]目的 應用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，分析國醫(yī)大師劉祖貽治療肺癌的用藥規(guī)律。方法 收集、整理國醫(yī)大師劉祖貽自2015年8月至2018年10月期間肺癌患者的病案共計107例，將患者初診病案錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5），采用該軟件中關聯(lián)規(guī)則、聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘方法，研究國醫(yī)大師劉祖貽治療肺癌用藥規(guī)律。結果對篩選出的107首處方進行分析，使用頻次>80的高頻使用藥物有薏苡仁、白術、山楂、八月札、黃芪;常用組合主要有白術、薏苡仁、八月札，薏苡仁、山楂、八月札，雞內金、薏苡仁、麥芽等;并挖掘出5首新處方。結論國醫(yī)大師劉祖貽治療肺癌喜用益氣健脾、消食和胃、化痰消瘀藥物，治法以益氣健脾、消食和胃為主，通過藥物分析印證出肺癌的病機特點為“虛、毒、痰、瘀”，以“正虛”為本，體現(xiàn)出劉教授“調理脾胃，以求扶正”的學術思想。

[關鍵詞]肺癌;益氣健脾;消食和胃;化痰消瘀;劉祖貽

[中圖分類號]R273[文獻標志碼]A [文章編號]doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.11.002

肺癌全稱為原發(fā)性支氣管癌，是起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，也是最常見的肺部惡性腫瘤，更是全球發(fā)病率和死亡率最高的癌癥病種。世界衛(wèi)生組織發(fā)布的World Cancer Report 2014指出中國每年肺癌新發(fā)病例為67.6萬，死亡病例為56.5萬，居世界各國肺癌發(fā)病率和死亡率的第一位。目前在臨床上，單純的中醫(yī)藥治療還是聯(lián)合其他化療藥物治療肺癌都有很好的療效。積極探索中醫(yī)藥對本病的防治意義重大。名老中醫(yī)是中醫(yī)藥學術發(fā)展的杰出代表，總結其臨床經驗顯得尤為必要。劉祖貽教授系湖南省安化縣劉氏醫(yī)學第九代傳人，全國著名中醫(yī)學家李聰甫的開山弟子，湖南省首位國醫(yī)大師，首批全國老中醫(yī)藥專家學術經驗繼承工作指導老師，湖南省中醫(yī)藥研究院首任院長，湖南省首批名中醫(yī)，享受國務院特殊津貼專家。從醫(yī)60余年，學術造詣深厚，臨床經驗豐富，臨床廣涉內外婦兒腫瘤諸癥，尤其治療肺癌療效甚佳。本研究對國醫(yī)大師劉祖貽治療肺癌的醫(yī)案進行整理，并運用數(shù)據(jù)挖掘技術來分析劉教授治療肺癌的用藥規(guī)律，探討劉教授治療肺癌的用藥特點和用藥思想。

1資料與方法

1.1資料來源

以國醫(yī)大師劉祖貽2015年8月至2018年10月在湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院門診名醫(yī)堂診治肺癌患者病案為資料來源。

1.2診斷標準

參照《臨床腫瘤內科手冊》相關標準，經病理學或細胞學診斷，或影像學結合特異性腫瘤標記物診斷為肺癌的患者。

1.3納入標準

（1）符合原發(fā)性支氣管肺癌診斷標準;（2）病例信息完整，如姓名、性別、年齡、初診主訴、現(xiàn)病史、處方用藥等。

1.4排除標準

（1）合并其他系統(tǒng)嚴重疾病者，如嚴重心腦血管疾病或精神障礙等疾病;（2）患者在劉教授門診治療期間，合用其他醫(yī)生的中藥湯劑。

1.5資料篩選與整理

（1）所有病例資料均由2名國醫(yī)大師劉祖貽的學術繼承人、副高以上職稱者對病例資料進行審核，共篩選出107份病例，有效處方107個;（2）將篩選出的處方中藥進行規(guī)范化整理，以《中藥大辭典》和新世紀第二版教材《中藥學》為參照，如西黨參改為黨參，廣陳皮改為陳皮。

1.6數(shù)據(jù)錄入和審核

將肺癌患者的基本信息和整理后藥物處方信息錄人中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5），由兩名中醫(yī)相關專業(yè)人員分別對數(shù)據(jù)進行錄入、審核，以保證數(shù)據(jù)的完整性及準確性。

1.7數(shù)據(jù)分析

本研究采用由中國中醫(yī)科學院中藥研究所開發(fā)的中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）對已錄入的患者的基本信息和處方進行分析。該軟件系統(tǒng)采用頻數(shù)統(tǒng)計分析法、藥物關聯(lián)規(guī)則方法、以改進的互信息法、復雜系統(tǒng)熵聚類法和無監(jiān)督熵層次聚類等聚類分析法等多種分析法，分析患者基本信息、處方中的藥物頻次、四氣五味、藥物歸經、藥物組合以及新處方等。

1.7.1頻次統(tǒng)計分析 采用頻數(shù)統(tǒng)計分析法，對錄入患者基本信息、處方中的藥物頻次、四氣、五味、藥物歸經進行統(tǒng)計分析。

1.7.2組方規(guī)律分析 主要基于關聯(lián)規(guī)則方法對肺癌進行藥物組合分析。通過對支持度和置信度的反復調試，最終設定系統(tǒng)中支持度個數(shù)為32和置信度為0.95.得到中藥藥對、核心組合、藥物間關聯(lián)度，并將中藥組合出現(xiàn)頻次由高到低進行排序，再通過網(wǎng)絡視圖展示其核心藥物組合。

1.7.3新方分析 首先，通過聚類分析方法對藥物間關聯(lián)情況進行分析，對相關度和懲罰度進行多次調試，最終設置相關度為5和懲罰度為2.得到方劑中兩兩藥物間的關聯(lián)度：其次，采用復雜系統(tǒng)熵聚類法來分析藥物核心組合，提取新方藥物的核心組合;最后，對新方藥物的核心組合進行無監(jiān)督熵層次聚類算法分析得出新的處方，并將新處方直觀網(wǎng)絡展示。

2結果

2.1患者基本信息統(tǒng)計分析

對錄入該系統(tǒng)的107例患者，可以得出患者平均年齡為65歲，并對患者性別、年齡、吸煙情況、病理分型、肺癌分期和治療情況進行頻數(shù)統(tǒng)計分析。結果見表1-3。

2.2用藥頻次

在錄入處方中，共統(tǒng)計出158味中藥，將這些中藥使用頻次由大到小依次排序，使用頻次最多的前10位（頻次p≥63）藥物依次為薏苡仁、白術、山楂、八月札、黃芪、麥芽、砂仁、雞內金、白花蛇舌草、黨參，其中薏苡仁的使用頻次最高，高達91次。提取使用頻次p≥35的藥物，共有15味，見表4。

2.3四氣藥性頻次統(tǒng)計

107首處方中使用溫性藥物頻次最多，為581次，其次為平性藥（438次），寒性藥（229次），涼性藥（111次），熱性藥（1次）。

2.4五味藥性頻次統(tǒng)計

107首處方藥物中以甘味藥頻次最多，為955次，其次為苦味（507次），辛味（364次），酸味（120次），澀味（29次），咸味（12次）。

2.5高頻藥物歸經統(tǒng)計

107首處方中藥物歸脾經頻次最多，為992次，其次是胃經（808次）、肺經（574次）、肝經（408次）、腎經（217次）、心經（162次）、小腸經（157次）、大腸經（121次）、膀胱經（100次）、膽經（27次）。

2.6基于關聯(lián)規(guī)則分析的肺癌處方組方規(guī)律分析

按照關聯(lián)規(guī)則算法，得到531個治療肺癌的藥物組合。其中，2種中藥的藥對有59個，使用頻次最高的藥對是薏苡仁、八月札，并將頻次p≥65的藥對進行列表，見表5：3種、4種、5種、6種中藥核心組合分別有139組、190組、113組、30組，出現(xiàn)頻次最高的藥物組合是白術、薏苡仁、八月札，并將頻次≥55的藥物組合列表，見表6：常用藥物的關聯(lián)規(guī)則分析，置信度≥0.98的藥物組合列表，如序號1.當處方中出現(xiàn)白術、麥芽、八月札時，那么該處方出現(xiàn)薏苡仁的概率為100%，見表7：核心藥物關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡展示，網(wǎng)絡圖中薏苡仁、白術、山楂、八月札、黃芪、麥芽、砂仁、雞內金、白花蛇舌草、黨參、陳皮、山藥、太子參、臭牡丹為劉教授治療肺癌的常用中藥，見圖1。

2.7基于熵聚類的藥物關聯(lián)度分析

2.7.1基于改進的互信息法的藥物關聯(lián)度分析

設置相關度和懲罰度，進行聚類分析，可得肺癌處方中兩兩藥物間的關聯(lián)度，并列出關聯(lián)系數(shù)大于0.035藥物組合。見表8。

2.7.2基于復雜系統(tǒng)熵聚類的新藥物組合分析 以改進的互信息法的藥物間關聯(lián)度分析結果為基礎，按照相關度和懲罰度進行約束，基于復雜系統(tǒng)熵聚類的層次聚類分析，演化出5對治療肺癌的新藥物組合，結果見表9。

2.7.3基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析 在潛在新藥物組合的基礎上，運用無監(jiān)督層次聚類算法，提取出5首新處方，見表10.通過網(wǎng)絡圖將其全部展示出來，見圖2.圖中五邊形或四邊形為一組新方。

3討論

本次研究應用“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”，通過對患者基本信息情況進行頻數(shù)統(tǒng)計，肺癌患者的平均年齡為65歲，超過65歲的占總數(shù)的61.7%，說明年齡愈大，腎氣愈衰弱，腎藏精的功能愈減退，逐漸出現(xiàn)衰老的過程，導致機體臟腑功能失調，免疫功能減退，從而易受致癌因素的影響。其中，男性多于女性，吸煙的患者多于否認吸煙患者，鱗癌占總數(shù)的31.8%，腺癌占總數(shù)的53.3%，小細胞肺癌占總數(shù)的14.0%。結合相關流行病學資料，考慮吸煙、空氣污染為肺癌主要危險因素之一，也基本符合“吸煙是最肯定的危險因素”的相關研究，其中，吸煙易致鱗癌和小細胞肺癌，空氣污染包括室內空氣污染和室外大氣污染，室內用煤、接觸用煤或其不完全燃燒物對女性腺癌的影響較大。通過關聯(lián)規(guī)則和聚類算法分析等數(shù)據(jù)挖掘技術，對劉祖貽教授治療肺癌的107首處方進行算法分析，共使用158種中藥，劉教授常用的中藥有薏苡仁、白術、山楂、八月札、黃芪、麥芽、砂仁、雞內金、白花蛇舌草、黨參、陳皮、山藥、太子參、臭牡丹等。這些藥物多具有益氣健脾、健胃消食、散瘀解毒、化痰散結等作用，顯現(xiàn)出劉教授治療肺癌治法以益氣健脾、消食和胃為主，也印證出肺癌的病機特點為“虛、毒、痰、瘀”，而“正虛”是肺癌發(fā)病的基礎，這符合《素問遺篇·刺法論》所云：“正氣存內，邪不可干”以及《素問·評熱病論》所載“邪之所湊，其氣必虛”的觀點，也符合劉教授認為肺癌因正氣虛損，陰陽失衡，邪毒乘虛人肺，肺臟功能失調，留滯客邪（致病因子），致使氣滯血瘀，痰凝毒聚，相互膠結而成腫塊。因此，劉教授提出“扶正三法（扶正御邪、扶正祛邪、扶正安邪）”來治療腫瘤的學術思想，通過調理脾胃的方法，以求扶正的目的，而扶正目的是為了增強機體的免疫力，以充分發(fā)揮機體內在抗病能力，從而抵御和控制腫瘤的發(fā)展，甚至祛除腫瘤。

從患者肺癌病例分型、分期情況以及治療情況來看，中藥可以配合西醫(yī)各種治療方案，中西結合療效甚佳。（1）對于早期肺癌患者常采取手術切除病灶治療，多見于I期或Ⅱ期非小細胞肺癌，因手術多耗傷氣血陰液，因此，在術前，在辨證的基礎上，可以配合以益氣健脾、消食和胃為主要治法，兼以養(yǎng)陰補血，以增強機體免疫力，加強機體抵御外邪的能力，才能夠提高其耐受手術的能力，從而減輕手術風險，體現(xiàn)了劉教授“扶正御邪”的學術思想。在術后，因手術易損傷經絡，且正氣受損，氣機運行不暢，津液輸布不暢為痰，血液運行不暢為瘀，進而導致痰瘀互結，治療當顧護正氣，配合化痰活血、化瘀通絡之法：況且在肺癌術后患者常出現(xiàn)脘腹脹滿、納呆、便溏、完谷不化、噯氣、矢氣等脾胃氣虛、食阻痰滯之表現(xiàn)，當以益氣健脾，理氣化痰為法;這樣，不僅可以減少術后病情復發(fā)，而且能夠改善術后并發(fā)癥，更能防止其轉移，同時，也體現(xiàn)了劉教授“扶正祛邪”的學術思想：（2）對于不能耐受手術的肺癌患者常采取放療等措施，多見于Ⅲ期非小細胞肺癌等，放療后出現(xiàn)口干咽燥、口苦、欲飲涼水、神疲乏力、納差、放射部位局部皮膚干硬、白細胞減少等，劉教授認為是毒損氣陰所致，治以益氣健脾、養(yǎng)陰和胃、清熱解毒為法：（3）對于早期肺癌患者采取術后輔助化療，晚期肺癌患者采取以全身化療或綜合治療為主的治療措施都會產生毒副作用，多見于Ⅱ期非小細胞肺癌、I期或Ⅳ期的小細胞肺癌等，其毒副作用會引起胃腸道反應、骨髓抑制以及對心臟、肝和腎功能的損傷。劉教授認為化療藥屬于“藥毒”，多為濁毒中阻、氣血虧虛所致，治以益氣健脾、化濁和胃、養(yǎng)血解毒為法;（4）對于使用靶向治療的肺癌患者，多見于晚期非小細胞肺癌，靶向治療控制癥狀好，是抑瘤而不是殺瘤，配合中藥治療協(xié)同抗癌，劉教授仍以扶正為主，以益氣健脾、消食和胃為主要治法，常配以清熱解毒、軟堅散結的藥物以消癌：（5）對于已喪失手術及放化療機會的晚期肺癌患者常采取姑息治療，劉教授認為這種情況既不能防邪去病，又未能祛邪愈病，只能通過扶正來安邪，此治療大法，劉教授稱之為“扶正安邪”，以緩解癥狀，延長壽命為目的，尤重調理脾胃，慎用攻伐之品以傷正氣，常選以益氣健脾，消食和胃為法，來保護胃氣和恢復胃氣，時時注意顧護胃氣，從而留得一分生氣。

使用中藥在四氣中所占比重中，溫性藥所占比重為42.72%，平性藥所占比重為33.21%，寒性藥和涼性藥共占25%，反映出劉教授在治療肺癌選以藥性溫和之藥，顯現(xiàn)出其藥取“中正平和”的學術思想，看似平淡無奇，實為平淡之極化為神奇，這也與老莊的無為之道同為一理，大道無為故而無所不為：五味藥性頻次統(tǒng)計中，甘味藥頻次最多，“能補、能和、能緩”，有補益調中健脾之意：苦味次之，“能泄、能燥、能堅”，有泄火解毒存陰、燥濕化痰消癌之舉：辛味緊隨其后，“能散、能行”，有引經、行氣散瘤之用，可以印證了肺癌以虛為主，夾有“毒、痰、瘀”的病機特點：最后，結合藥物歸經來看，其中脾經及胃經頻次最多，肺經次之，反映出劉教授針對肺癌這種慢性消耗性疾病以調理脾胃為核心來指導用藥，注重脾胃的生理特性，體現(xiàn)了其“調理脾胃，以求扶正"的學術思想，誠如劉教授所言“留得一分胃氣，便留得一分生氣”，這也體現(xiàn)出劉教授“既要治病，更要留人”的學術觀點，而非“見病不見人”。

基于關聯(lián)規(guī)則分析，常用的藥對有：薏苡仁、八月札，白術、薏苡仁，薏苡仁、山楂，白術、山楂，黃芪、白術：基于關聯(lián)規(guī)則分析藥物核心組合中頻次≥55次有22組，前5組分別是白術、薏苡仁、八月札，薏苡仁、山楂、八月札，雞內金、薏苡仁、麥芽，黃芪、薏苡仁、八月札，雞內金、山楂、麥芽：處方中藥藥物組合關聯(lián)規(guī)則置信度>0.98共有15組，前5組分別為：白術、麥芽、八月札、薏苡仁，雞內金、黨參、麥芽、白術，黨參、砂仁、麥芽、白術，雞內金、白術、八月札、薏苡仁，黨參、麥芽、八月札、薏苡仁：通過對以上藥物間的關聯(lián)分析以及核心藥物關聯(lián)網(wǎng)絡展示圖（如圖1）中核心藥物提取可以歸納出劉教授喜用黃芪、白術、黨參、山藥、太子參等益氣健脾之藥，其作用有三，一則可保臟腑有氣血生化之源，二則可助其他臟腑發(fā)揮正常功能，三則可攜其他藥物升降遷徙，直達病所：善用山楂、麥芽、雞內金等消食和胃之品，其作用有三，一是要防藥物對胃之不良刺激，二是助其治療藥物發(fā)揮最大效能，三是保胃氣之存旺。這也印證了劉教授治療肺癌用藥順應脾胃的生理特性，注重脾胃的升降和納化，從而起到治而不治，不治而治的目的。

綜合藥物頻次、藥物組合和藥物關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡展示圖來看，劉教授在治療肺癌以黃芪、黨參、山藥、白術等益氣健脾一類和山楂、麥芽、雞內金等消食和胃一類為主藥物，共同組成劉教授自擬效驗方參芪白術散（黨參、黃芪、白術、茯苓、山藥、砂仁、薏苡仁、山楂、麥芽、雞內金），在此方的基礎上，若手術前，可加當歸、枸杞、百合、生地黃等：手術后，可配醋延胡索、三七、法半夏、佛手、陳皮等：放療者，可加沙參麥冬湯加味;化療者，可加芪仙益血減毒湯加減;靶向治療者，可加半枝蓮，生牡蠣、八月札、蛇舌草等。也能隨證加減，氣陰兩虛者，加太子參、麥冬、石斛等;肺陰虧損及腎者，加五味子、覆盆子、山茱萸等;瘀阻肺絡者，選以郁金、醋延胡索、三七、全蝎等：痰濕蘊肺者，加陳皮、茯苓、法半夏等：陰虛毒熱者，加太子參、桑葉、麥冬、半邊蓮、八月札等。在辨證的基礎上，也需隨癥加減，胸痛劇烈者，加以全蝎、醋延胡索、乳香、沒藥等：咳嗽、咳痰者，加矮地茶、重樓等：反復咯血，血色暗紅者，加三七、仙鶴草等;瘀血甚，伴疼痛難忍者，加乳香、沒藥、血竭等：伴水腫者，加茯苓、八月札等：納谷不馨者，加浮小麥、山楂等：納差、大便稀溏者，白術改為炒白術、山楂改為山楂炭：失眠者，加茯神、牡蠣等：氣短乏力者，在黃芪、黨參、白術的基礎上，加刺五加等。通過熵層次聚類分析得到5首新處方中也能夠大致看出劉教授治療肺癌的組方思路及其用藥規(guī)律。

綜上所述，本次研究采用數(shù)據(jù)挖掘方法對國醫(yī)大師劉祖貽治療肺癌的用藥規(guī)律進行探討，初步總結和印證了劉祖貽教授治療肺癌的用藥經驗和用藥規(guī)律，同時也挖掘出新的藥物組合及新處方。劉教授認為挖掘出來的新藥物組合和新處方，需要結合中醫(yī)藥理論，需要符合名老中醫(yī)學術思想，更加需要在臨床實踐中檢驗。數(shù)據(jù)挖掘方法在名老中醫(yī)經驗的總結和傳承上不失為一種好的方法，應該加以應用。