于琦 賈晨晨 賈鵬麗 賀培鳳

中圖分類號(hào) R979.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）21-2998-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.21.23

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)鹽酸考來維侖聯(lián)合其他降糖藥物治療2型糖尿病的療效和安全性，為臨床治療2型糖尿病提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Medline、Cochrane圖書館、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2019年7月，收集鹽酸考來維侖聯(lián)合其他降糖藥物（試驗(yàn)組）對(duì)比安慰劑或其他降糖藥物（對(duì)照組）治療2型糖尿病療效和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究進(jìn)行資料提取后，采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)糖化血紅蛋白水平、空腹血糖水平、低密度脂蛋白膽固醇水平、總體不良反應(yīng)發(fā)生率、低血糖發(fā)生率和胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率等指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入11項(xiàng)RCT，合計(jì)2 625例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者糖化血紅蛋白水平[MD=-0.37，95%CI（-0.51，-0.22），P<0.001]、空腹血糖水平[MD=-0.47，95%CI ? （-0.88，-0.07），P=0.02]和低密度脂蛋白膽固醇水平[MD=-0.38，95%CI（-0.49，-0.28），P<0.001]均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在安全性方面，試驗(yàn)組患者總體不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=1.24，95%CI（1.06，1.45），P=0.007]和胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=1.78，95%CI（1.05，3.02），P=0.03]均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組患者低血糖發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.03，95%CI（0.62，1.72），P=0.90]。結(jié)論：鹽酸考來維侖聯(lián)合其他降糖藥物使用可有效降低2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白水平、空腹血糖水平和低密度脂蛋白膽固醇水平，但使用時(shí)應(yīng)注意胃腸道等不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 鹽酸考來維侖;2型糖尿病;療效;安全性;Meta分析

Efficacy and Safety of Colesevelam Hydrochloride Combined with Other Hypoglycemic Drugs in the Treatment of T2DM： A Meta-analysis

YU Qi，JIA Chenchen，JIA Pengli，HE Peifeng（School of Management， Shanxi Medical University， Taiyuan 030000， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To systematically review the efficacy and safety of colesevelam hydrochloride combined with other hypoglycemic drugs in the treatment of T2DM， and to provide evidence-based reference for clinical treatment of T2DM. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Medline， Cochrane Library， CJFD， VIP and Wanfang database during database establishement-Jul. 2019， randomized controlled trials （RCT） about the efficacy and safety of colesevelam hydrochloride combined with other hypoglycemic drugs （trial group） vs. placebo or other hypoglycemic drugs （control group） in the treatment of T2DM were collected. After extracting data from clinical studies that met the inclusion criteria， the quality of the studies was evaluated by Cochrane System Evaluator Manual 5.1.0. Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.3 statistical software in respects of the levels HbA1c， FPG， LDL-C， the incidence of total ADR， incidence of hypoglycemia and incidence of gastrointestinal ADR. RESULTS： A total of 11 RCTs were included， involving 2 625 patients. Results of Meta-analysis showed that HbA1c levels [MD=-0.37， 95%CI（-0.51， -0.22），P<0.001]， FPG level [MD=-0.47， 95%CI（-0.88， -0.07）， P=0.02] and LDL-C level [MD=-0.38， 95%CI（-0.49， -0.28）， P<0.001] in trial group were significantly lower than control group， with statistical significance. In terms of safety， the incidence of total ADR [OR=1.24， 95%CI（1.06， 1.45）， P=0.007] and gastrointestinal ADR [OR=1.78，95%CI（1.05， 3.02），P=0.03] in trial group were significantly higher than control group， with statistical significance. There was no significant difference in the incidence of hypoglycemia [OR=1.03， 95%CI（0.62，1.72），P=0.90]. CONCLUSIONS： Colesevelam hydrochloride combined with other hypoglycemic drugs can effectively reduce the levels of HbA1c， FPG and LDL-C in T2DM patients， but attention should be paid to the occurrence of gastrointestinal ADR.

KEYWORDS ? Colesevelam hydrochloride; Type 2 diabetes mellitus; Efficacy; Safety; Meta-analysis

鹽酸考來維侖（英文名：Colesevelam，別名：Welchol）是一種膽汁酸螯合劑，其可同時(shí)控制血脂和血糖水平，調(diào)節(jié)2型糖尿病（T2DM）患者的心血管危險(xiǎn)因素，降低T2DM患者的心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，并進(jìn)一步控制高血糖癥和高膽固醇血癥。鹽酸考來維侖的降糖機(jī)制不同于傳統(tǒng)降糖藥，其主要作用于肝和腸內(nèi)的法尼脂X受體（膽汁酸受體）和TGR-5（一種G蛋白偶聯(lián)受體），減少內(nèi)生糖的產(chǎn)生[1]，同時(shí)具有降糖、降脂雙向作用。鹽酸考來維侖在2000年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為治療血脂異常藥物，隨后在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估中發(fā)現(xiàn)了其降糖作用，并在2008年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為治療T2DM藥物。鹽酸考來維侖藥物目前在我國(guó)尚未上市，但相關(guān)衛(wèi)生部門已將其列進(jìn)我國(guó)首批鼓勵(lì)仿制藥品目錄建議清單，而國(guó)內(nèi)關(guān)于其治療T2DM的研究較少，對(duì)其了解有限。因此，本研究采用Meta分析方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了國(guó)內(nèi)外關(guān)于鹽酸考來維侖聯(lián)合其他降糖藥物治療T2DM患者的相關(guān)研究，以為臨床治療T2DM提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無論是否采用盲法均納入研究，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 年齡≥18歲，符合人民衛(wèi)生出版社第8版《內(nèi)科學(xué)》[2]中糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即糖尿病癥狀加隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h血糖（OGTT 2 h PG）≥11.1 mmol/L，不限性別、種族和地區(qū)。

1.1.3 干預(yù)措施 兩組患者的合并用藥、給藥劑量、療程和飲食等基礎(chǔ)治療均不限，試驗(yàn)組采用鹽酸考來維侖藥物進(jìn)行治療，對(duì)照組采用安慰劑或其他降糖藥物。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①糖化血紅蛋白（HbA1c）水平;②空腹血糖（FPG）水平;③低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平;④總體不良反應(yīng)發(fā)生率;⑤低血糖發(fā)生率;⑥胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非T2DM患者，之前接受過膽汁酸類藥物治療的患者;②療程<12周;③重復(fù)發(fā)表或聯(lián)系作者后仍無法獲取全文的研究。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Medline、Cochrane圖書館、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2019年7月。中文檢索詞包括“2型糖尿病”“鹽酸考來維侖”，英文檢索詞包括“Type 2 diabetes”“Colesevelam”“Welchol”等，采用主題詞和自由詞結(jié)合進(jìn)行檢索。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)并進(jìn)行交叉核對(duì)，如有分歧，則與第三名研究員進(jìn)行協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選首先閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，剔除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)后進(jìn)行全文閱讀，以確定最終是否被納入。如有需要，將通過郵件聯(lián)系原始作者以獲得本研究所需信息。提取的資料包括納入文獻(xiàn)的第一作者信息、發(fā)表年份、研究對(duì)象、干預(yù)措施、療程和結(jié)局指標(biāo)等。通過采用Cochrane手冊(cè)推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具5.1.0進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括是否隨機(jī)、是否隱蔽分組、是否采用盲法、是否發(fā)生失訪，是否發(fā)生選擇報(bào)告偏倚以及其他偏倚等，判斷標(biāo)準(zhǔn)為低風(fēng)險(xiǎn)、未知和高風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)局指標(biāo)均轉(zhuǎn)換為統(tǒng)一單位。連續(xù)性變量結(jié)果采用均數(shù)差（Mean difference，MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，二分類變量結(jié)果采用比值比（Odds ratio，OR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間（CI），納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I 2<50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析進(jìn)行處理。采用倒漏斗圖對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

初檢獲得相關(guān)研究449篇，經(jīng)過篩選，最終納入11項(xiàng)RCT，包括2 625例患者，其中試驗(yàn)組1 286例，對(duì)照組1 339例[3-13]。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。納入研究的基本信息見表1（表中文獻(xiàn)11、12第一作者相同，以a、b加以區(qū)分）。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見圖2和圖3。在選擇偏倚中，11項(xiàng)研究[3-13]中有1項(xiàng)研究[8]明確說明了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方式，1項(xiàng)研究[10]明確說明了隱蔽分組的方式。在盲法中，1項(xiàng)研究[13]未施盲，1項(xiàng)研究[8]明確說明對(duì)參與人員和患者施盲，其他9項(xiàng)研究[3-7，9-12]未明確說明施盲的對(duì)象，11項(xiàng)研究[3-13]的結(jié)果指標(biāo)均由實(shí)驗(yàn)室測(cè)量，不易受盲法影響。在數(shù)據(jù)缺失偏倚中，1項(xiàng)研究[3]的失訪人數(shù)過多，容易對(duì)結(jié)局造成干擾，6項(xiàng)研究[6-10，13]的失訪人數(shù)相對(duì)較少，有4項(xiàng)研究[4-5，11-12]對(duì)缺失數(shù)據(jù)采取了意向性分析，但對(duì)結(jié)局判斷容易產(chǎn)生偏差。在選擇報(bào)告偏倚中，有4項(xiàng)研究[3，7，9，13]無充分證據(jù)判斷偏倚大小，其他7項(xiàng)研究[4-6，8，10-12]均按計(jì)劃報(bào)告了結(jié)果指標(biāo)。其他偏倚中，有8項(xiàng)研究[3-5，7，9，11-13]均為企業(yè)贊助，偏倚風(fēng)險(xiǎn)未明確。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 HbA1c水平 9項(xiàng)研究（1 576例患者）報(bào)道了HbA1c水平[3-10，13]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001， ?I 2=83%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果，試驗(yàn)組患者HbA1c水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.37，95%CI（-0.51，-0.22），P<0.001]。根據(jù)干預(yù)措施進(jìn)行亞組分析，8項(xiàng)研究[3-10]的對(duì)照組干預(yù)措施為安慰劑，1項(xiàng)研究[13]的對(duì)照組干預(yù)措施為西他列汀，1項(xiàng)研究[13]的對(duì)照組干預(yù)措施為羅格列酮，Meta分析結(jié)果顯示，鹽酸考來維侖組患者HbA1c水平顯著低于安慰劑[MD=-0.48，95%CI（-0.58，-0.37），P<0.001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與羅格列酮[MD=0.34，95%CI（-0.01，0.69），P=0.05]相比已經(jīng)接近有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的值，繼續(xù)擴(kuò)大樣本量可能會(huì)出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與西他列汀[MD=0.25，95%CI（-0.16，0.66），P=0.23]相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見圖4。

2.3.2 FPG水平 6項(xiàng)研究（1 261例患者）報(bào)道了FPG水平[3-6，10，13]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.04，I 2=55%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果，試驗(yàn)組患者FPG水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.47，95%CI（-0.88，-0.07），P=0.02]。根據(jù)干預(yù)措施進(jìn)行亞組分析，5項(xiàng)研究[3-6，10]的對(duì)照組干預(yù)措施為安慰劑，1項(xiàng)研究[13]的對(duì)照組干預(yù)措施為西他列汀，1項(xiàng)研究[13]的對(duì)照組干預(yù)措施為羅格列酮，Meta分析結(jié)果顯示，鹽酸考來維侖組患者FPG水平顯著低于安慰劑[MD=-0.59，95%CI（-0.78，-0.39），P<0.001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與羅格列酮[MD=1.01，95%CI ? （-0.17，2.19），P=0.09]和西他列汀[MD=0.40，95%CI（-0.73，1.53），P=0.49]相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見圖5。

2.3.3 LDL-C水平 6項(xiàng)研究（1 342例患者）報(bào)道了LDL-C水平[3-4，6-7，12-13]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.009，I 2=65%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果，試驗(yàn)組患者LDL-C水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.38，95%CI（-0.49，-0.28），P<0.001]。根據(jù)干預(yù)措施進(jìn)行亞組分析，5項(xiàng)研究[3-4，6-7，12] ? 的對(duì)照組干預(yù)措施為安慰劑，1項(xiàng)研究[13]的對(duì)照組干預(yù)措施為西他列汀，1項(xiàng)研究[13]的對(duì)照組干預(yù)措施為羅格列酮，Meta分析結(jié)果顯示，鹽酸考來維侖組患者LDL-C水平均顯著低于安慰劑[MD=-0.28，95%CI（-0.29， ?-0.27），P<0.001]、羅格列酮[MD=-0.65，95%CI ? （-0.93，-0.37），P<0.001]與西他列汀[MD=-0.66，95%CI（-0.91，-0.41），P<0.001]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見圖6。

2.3.4 總體不良反應(yīng)發(fā)生率 11項(xiàng)研究（2 602例患者）報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率[3-13]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.81，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果，試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.24，95%CI（1.06，1.45），P=0.007]，詳見圖7。

2.3.5 低血糖發(fā)生率 6項(xiàng)研究（1 763例患者）報(bào)道了低血糖發(fā)生率[3，5-6，8，11-12]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.14，I 2=40%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果，試驗(yàn)組患者低血糖發(fā)生率與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.03，95%CI（0.62，1.72），P=0.90]，詳見圖8。

2.3.6 胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率 9項(xiàng)研究（2 146例患者）報(bào)道了胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率[3-5，7-12]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.005，I 2=64%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果，試驗(yàn)組患者胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.78，95%CI（1.05，3.02），P=0.03]。根據(jù)不同療程進(jìn)行亞組分析，4項(xiàng)研究[3，8-10]的療程為12周，1項(xiàng)研究[7]的療程為16周，2項(xiàng)研究[11-12]的療程為24周，2項(xiàng)研究[4-5]的療程為26周，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率在療程為26周[OR=3.86，95%CI（2.31，6.46），P<0.001]時(shí)顯著高于對(duì)照組，在療程為12周[OR=1.23，95%CI（0.33，4.54），P=0.76]、16周[OR=1.18，95%CI（0.74，1.88），P=0.48]以及24周[OR=1.65，95%CI（0.96，2.84），P=0.07]時(shí)與對(duì)照組相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見圖9。

2.4 敏感性分析

對(duì)存在較大異質(zhì)性的HbA1c、FPG、LDL-C水平和胃腸道不良反應(yīng)率指標(biāo)分別進(jìn)行敏感性分析。通過剔除研究指標(biāo)中權(quán)重最大和最小的研究，或改變合并模型進(jìn)行數(shù)據(jù)再分析。在HbA1c水平、LDL-C水平和胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率指標(biāo)中，分別剔除權(quán)重最大和最小的研究以及改變合并模型進(jìn)行分析后，結(jié)果均與原結(jié)果相差不大，沒有發(fā)生逆轉(zhuǎn)，說明本研究結(jié)果較為穩(wěn)定。在FPG水平指標(biāo)中，去除權(quán)重最大的研究[10]后，結(jié)果為[MD= -0.42.23，95%CI（-1.01，0.18），P=0.17]，試驗(yàn)組與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與原研究結(jié)果不一致，這可能是由于該研究的樣本量較少，因而影響了最后的分析結(jié)果。去除權(quán)重最小的研究[13]后，結(jié)果為[MD= ?-0.60，95%CI（-0.89，-0.30），P<0.001]，改變合并模型后，結(jié)果為[MD=-0.52，95%CI（-0.71，-0.32），P<0.001]，均與原分析結(jié)果一致。

2.5 發(fā)表偏倚分析

由于報(bào)告其他研究指標(biāo)的研究數(shù)量較小，因此針對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率這一結(jié)局指標(biāo)繪制倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估，結(jié)果顯示各研究分布較為對(duì)稱，發(fā)表偏倚較小，詳見圖10。

3 討論

糖尿病是一組由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，是由于胰島素分泌和作用缺陷引起的[2]，其現(xiàn)已成為一項(xiàng)重要的公共衛(wèi)生問題。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）在2017年的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，全球約4.25億人患有糖尿病，其中T2DM占90%～95%[14]，其治療方式多為藥物治療。傳統(tǒng)的降糖藥物包括磺脲類、格列奈類、雙胍類、噻唑烷二酮類等，其作用機(jī)制均集中于提高內(nèi)源性胰島素分泌或提高機(jī)體周圍組織的胰島素敏感性，使用后隨著病程的延長(zhǎng)，胰島細(xì)胞可能會(huì)發(fā)生進(jìn)行性衰竭、胰島素抵抗增強(qiáng)，降糖效果也隨之下降，且不良反應(yīng)多，患者依從性較差，導(dǎo)致血糖控制不佳，需與其他降糖藥物聯(lián)合治療[15]，與傳統(tǒng)降糖藥物作用機(jī)制不同，鹽酸考來維侖主要作用于肝和腸內(nèi)的法尼脂X受體和TGR-5受體，其既可以降低患者的LDL-C水平，也可以改善血糖，具有更好的耐受性[16]，而血糖控制不良和LDL-C水平升高是T2DM患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的主要危險(xiǎn)因素[17]，鹽酸考來維侖可降低T2DM患者的心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

本研究共納入11項(xiàng)研究，合計(jì)2 625例患者。Meta分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組在HbA1c水平、FPG水平以及LDL-C水平方面均低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在降低HbA1c水平方面，鹽酸考來維侖優(yōu)于安慰劑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與西他列汀相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而與羅格列酮相比已接近統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的值，需更多的樣本量來加以驗(yàn)證;在降低FPG水平方面，鹽酸考來維侖優(yōu)于安慰劑，而與西他列汀和羅格列酮相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在降低LDL-C水平方面，鹽酸考來維侖均優(yōu)于安慰劑、西他列汀和羅格列酮。在安全性方面，試驗(yàn)組的總體不良反應(yīng)發(fā)生率和胃腸道不良反應(yīng)均高于對(duì)照組，而試驗(yàn)組的低血糖發(fā)生率與對(duì)照組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。羅格列酮雖然比鹽酸考來維侖可顯著降低FPG水平，但是由于其安全性存在爭(zhēng)議，目前已被我國(guó)限制使用[18]，西他列汀有良好的血糖控制作用，且安全性較好[19]，但在降低LDL-C水平方面劣于鹽酸考來維侖。在一項(xiàng)包含6項(xiàng)研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[20]中發(fā)現(xiàn)鹽酸考來維侖與安慰劑相比可有助于降低HbA1c水平、FPG水平以及LDL-C水平，這與本研究結(jié)果一致，但其發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)事件的發(fā)生在鹽酸考來維侖與安慰劑兩組間的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[率差（RD）=0.04，95%CI（-0.01，0.09），P=0.13]，這與本研究在納入11項(xiàng)研究后分析出的結(jié)果不一致。

本研究的局限性包括：（1）納入研究數(shù)量有限，其中部分研究提供本次分析的結(jié)果指標(biāo)數(shù)據(jù)不全，可能對(duì)分析結(jié)果產(chǎn)生影響，而且其中大多數(shù)研究對(duì)缺失數(shù)據(jù)采用意向性分析，有可能會(huì)夸大分析結(jié)果。（2）本研究納入的鹽酸考來維侖與其他降糖藥療效和安全性相比只有1項(xiàng)研究，其結(jié)果精確性尚待考量。（3）本研究納入的研究中僅有1項(xiàng)研究的受試者包括了亞洲人群，因此，對(duì)用于我國(guó)T2DM患者的有效性和安全性尚需進(jìn)行更多試驗(yàn)。

綜上所述，鹽酸考來維侖對(duì)同時(shí)需要降糖和降脂的T2DM患者來說不失為一個(gè)良好的選擇，其也可用于對(duì)他汀類藥物耐受或經(jīng)他汀類藥物治療后不能達(dá)到治療目標(biāo)的T2DM患者。由于受納入研究方法學(xué)質(zhì)量和樣本量限制，該結(jié)論有待更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格、長(zhǎng)期隨訪的大樣本RCT加以驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 漢德斯曼.膽汁酸螯合劑在2型糖尿病治療中該扮演什么角色[J].吳昊，編譯.糖尿病天地（臨床），2012，6（9）：420-426.

[ 2 ] 葛均波，徐永健.內(nèi)科學(xué)[M]. 8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：733-741.

[ 3 ] ZIEVE FJ，KALIN MF，SCHWARTZ SL. Results of the glucose-lowering effect of welchol study （glows）：a randomized，double-blind，placebo-controlled pilot study evaluating the effect of colesevelam hydrochloride on glycemic control in subjects with type 2 diabetes[J]. Clin Ther，2007，29（1）：74-83.

[ 4 ] BAYS HE，GOLDBERG RB，TRUITT KE，et al. Colesevelam hydrochloride therapy in patients with type 2 diabetes mellitus treated with metformin：glucose and lipid effects[J]. Arch Intern Med，2008，168（18）：1975-1983.

[ 5 ] FONSECA VA，ROSENSTOCK J，WANG AC，et al. Colesevelam HCl improves glycemic control and reduces LDL cholesterol in patients with inadequately controlled type 2 diabetes on sulfonylurea-based therapy[J]. Diabetes Care，2008，31（8）：1479-1484.

[ 6 ] GOLDBERG RB，F(xiàn)ONSECA VA，TRUITT KE，et al. Efficacy and safety of colesevelam in patients with type 2 diabetes mellitus and inadequate glycemic control receiving insulin-based therapy[J]. Arch Intern Med，2008，168（14）：1531-1540.

[ 7 ] ROSENSTOCK J，F(xiàn)ONSECA VA，GARVEY WT，et al. Initial combination therapy with metformin and colesevelam for achievement of glycemic and lipid goals in early type 2 diabetes[J]. Endocr Pract，2010，16（4）：629- 640.

[ 8 ] BEYSEN C，MURPHY EJ，DEINES K，et al. Effect of bile acid sequestrants on glucose metabolism，hepatic de novo lipogenesis，and cholesterol and bile acid kinetics in type 2 diabetes：a randomised controlled study[J]. Diabetologia，2012，55（2）：432-442.

[ 9 ] HENRY RR，ARODA VR，MUDALIAR S，et al. Effects of colesevelam on glucose absorption and hepatic/peripheral insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetes Obes Metab，2012，14（1）：40-46.

[10] SMUSHKIN G，SATHANANTHAN M，PICCININI F，et al. The effect of a bile acid sequestrant on glucose metabolism in subjects with type 2 diabetes[J]. Diabetes，2013，62（4）：1094-1101.

[11] ROSENSTOCK J，TRUITT KE，BAZHECHT M，et al. Efficacy and safety of colesevelam in combination with pioglitazone in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Horm Metab Res，2014，46（13）：943-949.

[12] ROSENSTOCK J，RIGBY SP，F(xiàn)ORD DM，et al. The glucose and lipid effects of colesevelam as monotherapy in drug-na?ve type 2 diabetes[J]. Horm Metab Res，2014，46（5）：348-353.

[13] RIGBY SP，HANDELSMAN Y，LAI YL，et al. Effects of colesevelam，rosiglitazone，or sitagliptin on glycemic control and lipid profile in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled by metformin monotherapy[J]. Endocr Pract，2010，16（1）：53-63.

[14] INTERNATIONAL DIABETES FEDERATION. IDF diabetes atlas[R]. 8th edition. Amsterdam：International Diabetes Federation，2017.

[15] 孫永，田琳，吳讓兵，等. 2型糖尿病治療新藥恩格列凈的研究現(xiàn)狀[J].中國(guó)糖尿病雜志，2018，26（6）：523-528.

[16] BRUNETTI L，DESANTIS EH.Patient tolerance and acceptance of colesevelam hydrochloride：focus on type-2 diabetes mellitus[J]. P T，2015，40（1）：62-67.

[17] TZIOMALOS K，ATHYROS VG，MIKHAILIDIS DP.Colesevelam improves glycemic control and lipid management in inadequately controlled type 2 diabetes mellitus[J]. Nat Clin Pract Endocrinol Metab，2009，5（1）：16-17.

[18] 王鵬，楊蕊，崔學(xué)艷，等.羅格列酮對(duì)比二甲雙胍治療2型糖尿病有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥房，2015，26（27）：3797-3799.

[19] 蔣媛，史桂玲，張惠娟.西格列汀聯(lián)合其他降糖藥物治療2型糖尿病的療效與安全性的Meta分析[J].中國(guó)藥房，2013，24（32）：3028-3033.

[20] OOI CP，LOKE SC. Colesevelam for type 2 diabetes mellitus：an abridged cochrane review[J]. Diabet Med，2014，31（1）：2-14.

（收稿日期：2019-06-20 修回日期：2019-07-31）

（編輯：劉明偉）