□ 武光磊

張晨虹

自然界中，人類肉眼不可見的東西有很多，但若要論和人體關(guān)系最為密切的，有著“被遺忘功能器官”之稱的共生微生物算一種。

“人體是一個非常復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)。在人的身體內(nèi)外生活的微生物細(xì)胞數(shù)量有百萬億之多。特別是超過90%的共生微生物生活在人的消化道里，這些‘腸道微生物’對人體健康起著不可或缺的作用，其結(jié)構(gòu)的失調(diào)與多種慢性疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切?！北绕鹉c道菌群研究剛冒頭的那會兒，現(xiàn)代微生物研究重要價值的明確，讓像張晨虹一樣的青年學(xué)者有了更多的機遇，同樣也面臨更嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

不以“熱”喜不以“冷”悲

菌群微生物研究經(jīng)過百年蹉跎，近年來，伴隨著菌群與疾病關(guān)系的高頻、深入研究，它在生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域一躍成為一大熱門。

1908年，諾貝爾獎獲得者梅契尼科夫曾提出假說，腸道菌群產(chǎn)生的毒素是令人體衰老、患病的重要原因，可以通過調(diào)控優(yōu)化腸道菌群達(dá)到防治疾病、延緩衰老的目的。這是第一次有科學(xué)家認(rèn)為，人體內(nèi)的細(xì)菌不是單純的“搭車者”，它們有的對健康有益，有的對健康有害。此后浮沉多年，有關(guān)人體共生微生物的研究并沒有過多吸引到主流醫(yī)學(xué)的注意力。直到21世紀(jì)初期，隨著戈登實驗室一篇里程碑式的論文——《腸道菌群是調(diào)節(jié)脂肪存儲的環(huán)境因子》問世，歐盟啟動著名的MetaHIT計劃，美國國立衛(wèi)生院宣布開啟“人類微生物組計劃”……菌群微生物的研究才從篳路藍(lán)縷階段漸入新格局。

然而，不管是從各項檢索文獻(xiàn)數(shù)據(jù)還是研究模型來看，張晨虹所在團隊認(rèn)為，菌群研究皆存在過度“虛熱”的現(xiàn)象。通過檢索關(guān)鍵詞的方式，他們發(fā)現(xiàn)在上千篇研究論文中，以人群為對象的僅占15%，且大部分文獻(xiàn)為綜述類，并沒有使菌群與疾病關(guān)系的“終極科學(xué)問題”也就是兩者的因果關(guān)系問題，獲得顯著進(jìn)展。

“菌群實際上與人類共同進(jìn)化了數(shù)百萬年。它始終沒有被人體舍棄，肯定是給予了人類健康所必要的支持。”在張晨虹看來，搞清楚菌群與人體疾病間的因果關(guān)系是最重要的科學(xué)問題，也是她選擇科學(xué)研究道路的初心?！皬囊粋€研究人員的角度來講，既然選擇做這件事情，絕大多數(shù)不是為了功利和名譽，而是出于對未知的好奇心，希望更多的問題能夠得到解決?！?/p>

所以因著對未解之謎的獵奇心理，張晨虹在恩師趙立平教授的影響下，對腸道微生物組與肥胖及相關(guān)代謝疾病的研究始終如一。她說，趙老師作為國內(nèi)甚至國際上最早投入到腸道微生物組腸道菌群領(lǐng)域的科研專家，在研究方向偏于冷門的時候能夠耐得住寂寞，在研究發(fā)展日趨火熱之際也能夠保持冷靜，這給她研究工作的開展上了極為深刻的一堂課?！罢J(rèn)準(zhǔn)一個有意義的方向研究，不是說追求一時的熱門，哪里容易發(fā)好文章就往哪邊去。科學(xué)家，還是應(yīng)該持續(xù)地做更為深入的工作?！?/p>

人體功能的“外包制”

與生命科學(xué)結(jié)緣，張晨虹的研究方向在那一刻篤定。從本科到博士畢業(yè)，她近10年的時間都在與腸道菌群打交道，執(zhí)著地尋找著它們與人體健康千絲萬縷的關(guān)聯(lián)。

在她眼中，生命是復(fù)雜、神秘的，而研究生命本身就是一件有意思的事情。研究腸道微生物多年，張晨虹表示，與人體共生的微生物細(xì)胞數(shù)量其實比人自身的細(xì)胞數(shù)量還要多，它們提供了人體自身基因組沒有的編碼基因?！氨热缯f腸道內(nèi)必需的維生素，人自身是不能夠合成的，由腸道菌群來提供合成?！边@就相當(dāng)于說，人體把一部分自身所需的重要功能外包給共生微生物。

除此之外，腸道菌群作為多樣性最高、數(shù)量最多的共生微生物群落之一，與代謝疾病之間有著重要的關(guān)系。張晨虹解釋道，早期人們雖已知腸道內(nèi)存在菌群，但由于研究方法的限制對其在健康疾病中發(fā)揮的作用不甚了解。而后隨著技術(shù)水平的提升，特別是高通量測序技術(shù)發(fā)展，通過宏基因組、宏轉(zhuǎn)錄組等多組學(xué)手段，研究人員有能力去嘗試了解在疾病和健康的狀態(tài)下，腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能差別是什么，哪些菌群存在或者含量變化能夠?qū)е录膊?，哪些又對于疾病的改善或者說維持健康是重要的。

“從菌群與人體健康的角度出發(fā)，我們通過研究可以尋找對疾病早期診斷、預(yù)警的分子靶標(biāo)，為臨床治療找到相應(yīng)的治療靶點。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)所有的檢測、診斷均是針對人，我們可以試著將菌群作為一個新靶點，這有可能對疾病的預(yù)防、治療發(fā)揮重要作用?！睆埑亢缯f。

通過對腸道菌群的深入研究，她還指出，菌群可以被視作一個人體健康狀態(tài)的指征。早期已有多項實驗證明，健康與患病個體的腸道菌群存在明顯差別，并且這種菌群變化可能在患病初期就出現(xiàn)了，因此張晨虹表示，完全有理由將腸道菌群作為早期疾病診斷的分子標(biāo)識物，利用人體糞便細(xì)菌DNA提取等非介入手段分析疾病的發(fā)生、發(fā)展。“菌群的結(jié)構(gòu)變化依賴于培養(yǎng)基，這讓調(diào)控人體腸道菌群相對容易一些。我們可以用吃進(jìn)去的食物供給有益菌營養(yǎng)，盡可能幫助它們的豐度比例提高，同時也就使有害菌群和代謝產(chǎn)物減少?！?/p>

延年益壽有望成為可能

2011年，張晨虹博士畢業(yè)。因為參與原“863”計劃、國家自然科學(xué)基金重點等項目積累到的豐富經(jīng)驗，她的學(xué)位論文獲評2012年上海市研究生優(yōu)秀成果。同年6月，她做出了一項重要的決定——出國深造，前往法國國家農(nóng)業(yè)科學(xué)院腸道生態(tài)系統(tǒng)功能研究實驗室繼續(xù)攻堅。那里是國際上最早開展微生物組研究的地方，正好符合張晨虹所向往的“不斷去好的地方學(xué)習(xí)”的想法。

將理論基礎(chǔ)夯實后學(xué)成歸來，她正式入職上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院微生物代謝國家重點實驗室?；趯δc道菌群與衰老過程的前期認(rèn)識，在上海市科委青年科技英才揚帆計劃、國家自然科學(xué)基金青年項目的資金支持下，她迅速投入到節(jié)食調(diào)節(jié)腸道菌群及抗衰老機制等研究當(dāng)中。

“慢性代謝疾病有一個非常重要的病理條件就是慢性炎癥，而在衰老過程中，很大一部分觀點認(rèn)為它和慢性炎癥有關(guān)?！睆膹埑亢绲闹v述中不難發(fā)現(xiàn)，一直以來，經(jīng)過單細(xì)胞生物、大鼠動物模型等實驗研究，絕大多數(shù)觀點證明了衰老與慢性炎癥之間存在重要的關(guān)系。

節(jié)食是科學(xué)界唯一公認(rèn)的能夠延長壽命的實驗手段。而早在博士階段，張晨虹通過小鼠全生命周期的節(jié)食實驗就發(fā)現(xiàn)了節(jié)食能夠顯著改變小鼠腸道菌群，在后續(xù)研究中，她和同事將與壽命正相關(guān)且在節(jié)食小鼠腸道中豐度占絕對優(yōu)勢的Lactobacillus（乳桿菌）菌株分離出來，證實了其延長壽命、減輕系統(tǒng)性炎癥的作用。這系列研究成果在Nature Communications、microbiome等雜志上發(fā)表。此后，她也開展一系列關(guān)于節(jié)食、腸道菌群及衰老的多項課題工作，本著深入早期認(rèn)識的原則，解答“為什么菌株會有抗炎的功能”“這些具備特殊功能的菌株基因表達(dá)如何”“在人體腸道內(nèi)，能否找到類似功能的菌”等問題，旨在為抗炎、抗衰老新藥研發(fā)、臨床醫(yī)療的發(fā)展進(jìn)一步創(chuàng)造空間。

疾病預(yù)警、干預(yù)的潛在助力

得益于多項研究成果的創(chuàng)新價值，2019年，張晨虹順利入選青年拔尖人才支持計劃。在這項人才計劃的申報書中，她寫到一項具有普遍社會意義的工作成績：發(fā)現(xiàn)腸道微生物組是推動人的遺傳性肥胖發(fā)生發(fā)展的重要因素。

因遺傳、生活環(huán)境、飲食等造成的肥胖作為人類代謝性疾病，隨著全球肥胖率的上升，逐漸引起關(guān)注?！皣鴥?nèi)外很多研究都說明，腸道菌群對于肥胖的發(fā)生是有重要作用的?！睆埑亢缃忉?，肥胖患者腸道菌群結(jié)構(gòu)功能發(fā)生改變。腸道菌群不僅可以直接調(diào)控宿主脂代謝相關(guān)基因的表達(dá)，它產(chǎn)生的諸如內(nèi)毒素一類抗原還能夠引起慢性炎癥，從而導(dǎo)致肥胖的發(fā)生?！霸趧游锬Ｐ屠?，將因特定基因缺陷造成遺傳性肥胖動物的菌群，移植到無基因缺陷的小鼠中，受體小鼠的脂肪積累增加。”

于是在尚無關(guān)于人體遺傳因素造成的肥胖與腸道菌群研究的相關(guān)報道情況下，張晨虹團隊招募了一批遺傳因素造成的肥胖——Prader—Willi綜合征（別名小胖威利綜合征）的兒童，進(jìn)行以腸道菌群為靶點的飲食干預(yù)?！靶∨滞C合征患兒，出生后因為肌張力不足，喂養(yǎng)困難會出現(xiàn)營養(yǎng)不良。但一旦斷奶吃固體食物后，他們就會有持續(xù)的、難以控制的饑餓感。如果沒有吃的，他們甚至?xí)霈F(xiàn)去翻垃圾桶、搶食等異常行為，因此在年紀(jì)很小的時候就會發(fā)展為重度肥胖。最關(guān)鍵的是變胖之后，糖尿病和心血管病等極容易出現(xiàn)，這也導(dǎo)致了這一類患者的壽命非常短?！?/p>

為此，張晨虹研究組整合分析腸道菌群元基因組及宿主和菌群代謝譜在干預(yù)前后的變化，構(gòu)建了腸道細(xì)菌群落中菌株水平的互作關(guān)系網(wǎng)絡(luò)。找出了與宿主健康狀況改善顯著相關(guān)的細(xì)菌—宿主共代謝物，明確了失調(diào)的腸道菌群在遺傳性及不當(dāng)膳食導(dǎo)致的肥胖中具有普遍的病因?qū)W作用。由于在目前臨床技術(shù)手段下，通過改變?nèi)说幕騺碇委熯z傳缺陷導(dǎo)致的代謝性疾病還存在很大的困難，因而通過膳食改善腸道菌群可以成為管理和控制這些疾病有價值和前途的手段。

高膳食纖維的神奇之處

在權(quán)威期刊《科學(xué)》上，一篇關(guān)于膳食纖維改善2型糖尿病的文章為長期被疾病困擾的患者帶去了好消息：富含膳食纖維的飲食可以調(diào)節(jié)2型糖尿病患者的腸道菌群，增加特定的腸道有益菌菌株，分泌更多的短鏈脂肪酸。在3個月的飲食干預(yù)下，有89%的患者的糖化血紅蛋白（糖尿病患者血糖控制情況的重要指標(biāo)）達(dá)標(biāo)。這篇論文，正是出自趙立平、張晨虹團隊。

得益于團隊內(nèi)腸道微生物與代謝性疾病、生物信息及食品營養(yǎng)等方向研究的全面鋪展，從研究腸道菌群與肥胖關(guān)聯(lián)開始，張晨虹團隊就同時關(guān)注到肥胖的衍生代謝疾病，即2型糖尿病。“2型糖尿病在國內(nèi)和國際上都處于爆發(fā)性增長階段。目前我國有50%的人口處于糖尿病前期，11.6%的人口患有2型糖尿病。”張晨虹指出，2型糖尿病的可怕并不僅在于它本身，還包括后期發(fā)展產(chǎn)生的譬如冠心病、腎病等一系列并發(fā)癥，“2型糖尿病是一個很復(fù)雜的疾病，發(fā)病機制、治療等仍需要深入研究”。

那么，腸道菌群在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中到底扮演了怎樣的角色？作為腸道菌群與宿主互利共生最好的例子——短鏈脂肪酸自然是不得不提的?！笆澄镏械纳攀忱w維，人自身是不能夠消化利用的。它會被腸道菌群發(fā)酵，產(chǎn)生短鏈脂肪酸。這種發(fā)酵產(chǎn)物是腸上皮細(xì)胞的能源物質(zhì)，可以抗炎，也可以增加飽腹感。”同時她還表示，前人開展的不同研究，皆發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病病人的腸道內(nèi)，產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細(xì)菌減少。“雖然臨床研究表明，給2型糖尿病患者增加膳食纖維的攝入能夠改善病情，但達(dá)到改善的具體機制是什么，特別是腸道菌群在其中起到了怎樣的作用，又是哪些特定‘成員’最為關(guān)鍵，我們都還不清楚?！?/p>

張晨虹在同上海市第一人民醫(yī)院開展臨床合作的過程中，遵循隨機對照的方法運用高纖維膳食對糖尿病患者進(jìn)行干預(yù)，成功發(fā)現(xiàn)了一組起到關(guān)鍵作用的細(xì)菌?！斑@組特定細(xì)菌在高膳食纖維的作用下，多樣性和豐度明顯增加，改善了患者的糖代謝水平。同時，也因為它們整個腸道的短鏈脂肪酸增加，腸道環(huán)境酸化，產(chǎn)生有害代謝物的細(xì)菌豐度也就下降了。”為了進(jìn)一步驗證已有認(rèn)識，張晨虹還圍繞特定菌群開展了動物移植實驗，證明了菌群的重要能力。這為日后醫(yī)學(xué)研究以該菌群為靶點進(jìn)行人體個性化營養(yǎng)干預(yù)，以及糖尿病的預(yù)防、管理提供了一個有效的依據(jù)。

為華夏健康找尋一個“支點”

健康是人類生存亙古不變的追求，可關(guān)于健康的闡釋，在絕大多數(shù)人看來那就是不生病?！拔覀兛梢酝ㄟ^各種醫(yī)學(xué)檢查知道一個人沒病，可沒病就代表著健康嗎？”張晨虹對此持懷疑態(tài)度，表示“不符合一些疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)不等同于健康的狀態(tài)”。

既然健康和疾病之間有眾多差異，兩者的界限又在哪里？“國際華族健康微生物組研究計劃”的啟動便是想要給出這個問題的答案。

作為這項計劃的倡議人之一，張晨虹解釋，他們想要通過菌群反映個體身體狀態(tài)，給人體健康“下定義”?！熬浩鋵嵤芎芏嘁蛩氐挠绊?，包括宿主的遺傳特性、生活習(xí)慣、地域等，那么到底一個中國人的健康菌群是什么樣子的？我們希望通過這次計劃，在不同民族、地區(qū)包括移民海外的中國人間找到答案，把各種因素對菌群的影響以及國人健康的菌群怎樣來界定說清楚?！?/p>

張晨虹說，研究最重要的在于過程。她希望可以在菌群采樣、分析、測序等步驟中不斷摸索，和并肩作戰(zhàn)的同事們建立起一套相對完善的標(biāo)準(zhǔn)化檢驗流程，更想要找出國人常見疾病的菌群特征，為日后通過菌群篩查進(jìn)行疾病預(yù)警、干預(yù)的實施邁出重要一步。

針對局部的精準(zhǔn)化研究也好，面向大局的全方位把握也好，對張晨虹而言，它們是為了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，更是為了人類健康的長足發(fā)展。